Атопический дерматит у взрослых лечение мази: контактный дерматит мази для лечения отзывы

Краткосрочные плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали более выраженную клиническую эффективность обеих версий такролимуссодержащей мази и пимекролимуссодержащего крема в сравнении с плацебо.

В 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием детей в возрасте 7–16 лет с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени 2 раза в сутки применяли аппликации с 0,03%, 0,1% и 0,3% такролимуссодержащей мазью или плацебо. Показатели Глобальной врачебной оценки клинического ответа (Physician’s Global Evaluation — PGE) демонстрируют очень высокую терапевтическую эффективность при лечении атопического дерматита (≥75%) у 69% пациентов в группе применения 0,03% мази такролимуса, у 67% — в группе применения 0,1% мази такролимуса и у 70% — в группе применения 0,3% такролимуссодержащей мази в сравнении с 38% в группе плацебо (р=0,005; 0,007 и 0,004 соответственно для 3 групп с применением такролимуса в сравнении с плацебо) (Boguniewicz M. et al., 1998).

В 120-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности применения 0,03% и 0,1% такролимуссодержащей мази у детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита значительно большее количество пациентов достигли клинического улучшения (≥90%) на фоне применения мазей обеих концентраций в сравнении с плацебо. У 35,9% пациентов, получавших лечение 0,03% такролимуссодержащей мазью, и у 40,7% пациентов, получавших лечение 0,1% такролимуссодержащей мазью, достигли существенного улучшения в сравнении с группой плацебо. Показатели клинической эффективности у такролимуссодержащих мазей обеих версий существенно не различались. Частота прекращения лечения вследствие отсутствия эффективности была значительно выше в группе плацебо (Paller A. et al., 2001).

Долгосрочные исследования и профилактика рецидивов

Проведено долгосрочное открытое несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности применения 0,1% такролимуссодержащей мази 2 раза в сутки в течение 12 мес у детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Kang S. et al., 2001). Улучшение клинической картины наблюдали к концу 1-й недели лечения. В дальнейшем прогрессирующее улучшение состояния отмечали в течение 3 мес терапии с сохранением достигнутого результата в течение 12 мес исследования.

Профилактическое применение

Для течения атопического дерматита характерны частые обострения. Результаты проведенных в последние годы 3 клинических исследований продемонстрировали эффективность превентивного применения ингибиторов кальциневрина в снижении частоты рецидивов болезни. Такие подходы стали сменой парадигмы терапевтической тактики при атопическом дерматите.

В 2-фазное исследование включили детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью заболевания. В І фазе (острый период) пациентам рандомизированно назначали 4-дневный курс терапии с применением аппликаций 2 раза в сутки либо 0,05% алклометазонсодержащей мази, либо 0,03% такролимус­содержащей мази. Пациенты, получавшие топическое лечение алклометазоном, демонстировали более выраженное улучшение симптоматики и самочувствия. В І фазе (краткосрочный период) в течение 16 нед открыто применяли 2-кратные аппликации 0,03% мази такролимуса. В группе алклометазон/такролимус существенно большее число пациентов продемонстрировали отсутствие или почти полное отсутствие признаков поражения кожи к концу исследования (16-я неделя) в сравнении с группой, получавших лечение лишь такролимусом (р=0,01). Во ІІ фазе больные, у которых удалось достичь стабилизации состояния, были повторно рандомизированы для участия в двойном слепом сравнительном исследовании с применением 0,03% такролимуссодержащей мази и мази-плацебо по схеме: 1 раз в сутки 3 дня в неделю до нормализации состояния кожных покровов с периодом наблюдения до 40 нед. Во ІІ фазе у пациентов, получавших топическое лечение такролимусом, отмечали значительно большую продолжительность периода без обострений в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (174 дня против 107 дей; р=0,0008), а также более продолжительный период до развития первого рецидива после стабилизации состояния (116 дней против 31 дня; р=0,04) и меньшую продолжительность периода обострения (47 дней против 76 дней; р=0,04) (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Еще одно 12-месячное рандомизированное исследование проведено с целью оценки эффективности 2-недельного курса терапии с применением 0,035% такролимуссодержащей мази. В инициальный открытый период у 367 детей с атопическим дерматитом применяли 0,03% мазь с такролимусом 2 раза в сутки на все пораженные участки кожи в течение 6 нед. При достижении у пациентов показателя Глобальной исследовательской оценки (Investigator Global Assesment — IGA) ≤2 включали в период контроля заболевания и рандомизировали на проведение профилактической терапии с применением мази такролимуса и мази-плацебо по схеме 2 раза в неделю в течение 12 мес. Профилактическое применение такролимуссодержащей мази способствовало значительному уменьшению количества обострений болезни в сравнении с применением плацебо (50,4% против 29,6%; медиана 1,0; р<0,0001), увеличению продолжительности периода до развития первого обострения (295 дней против 56 дней; р<0,0001), а также снижению удельного веса количества дней с признаками обострения заболевания (13,9% против 25,2%; среднее значение 6,2; р<0,0001) (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

В рандомизированном двойном слепом исследовании наблюдали взрослых и детей со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Breneman D. et al., 2008). Пациенты с достигнутой стабилизацией состояния кожных покровов после 16-недельного курса терапии с такролимуссодержащей мазью (0,03% — у детей и 0,1% — у взрослых) были рандомизированы для проведения лечения с применением 0,03% или 0,1% мази такролимуса по схеме 3 раза в неделю или мази-плацебо в течение 40 нед. Поддерживающая терапия с применением мази такролимуса ассоциировалась с существенным увеличением количества дней вне обострения в сравнении с плацебо (177 дней против 134 дней; р=0,003), а также со значительным увеличением продолжительности периода до первого эпизода обострения (169 дней против 43 дней; р=0,037).

Эффективность такролимуссодержащей мази в сравнении с топическими глюкокортикоидами

Результаты сравнительных клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов кальциневрина и топических глюкокортикоидов помогают клиницистам в принятии решений об обос­нованном и рациональном применении препаратов данной группы в зависимости от локализации и тяжести поражения кожных покровов при атопическом дерматите. В двух краткосрочных клинических исследованиях продолжительностью 3 нед наблюдали детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Reitamo S. et al., 2002; 2004). Дизайн одного из этих исследований предусматривал применение 2 раза в сутки аппликаций либо мази гидрокортизона ацетата, либо 0,03% или 0,1% такролимуссодержащей мази (Reitamo S. et al., 2002). К концу исследования отмечена более выраженная терапевтическая эффективность обеих версий (0,03% и 0,1%) такролимуссодержащей мази в сравнении с гидрокортизона ацетатом. В другом исследовании сравнивали эффективность применения аппликаций 1% мази гидрокортизона ацетата 2 раза в сутки с применением 0,03% мази такролимуса1–2 раза в сутки (Reitamo S. et al., 2004). Как одно-, так и двукратное применение мази такролимуса продемонстрировало более выраженную клиническую эффективность в сравнении с двукратным применением 1% мази гидрокортизона ацетата, кроме того, отмечена более высокая эффективность двукратного применения такролимуссодержащей мази в сравнении с однократным.

Отметим, что до настоящего времени клинических исследований по сравнению терапевтической эффективности пимекролимуса и топических глюкокортикоидов у детей не проводили. В исследованиях среди взрослых участников пимекролимус продемонстрировал менее выраженную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами среднего и сильного воздействия (0,1% триамцинолона ацетонид и 0,1% бетаметазона валерат соответственно) (Ashcroft D.M. et al., 2007).

Сочетанное применение топических глюкокортикоидов и такролимуса

В открытом пилотном исследовании оценивали 3-фазный режим терапии с последовательным применением топических глюкокортикоидов и такролимуса местного действия в педиатрической практике у детей с атопическим дерматитом. Во ввод­ной фазе пациенты получали лечение в течение 2 нед с применением 0,03% такролимуссодержащей мази в утреннее время и аппликаций топических глюкокортикоидов слабого или сильного действия в вечернее время. В средней фазе исследования в течение дополнительных 2 нед дети получали лечение с применением 0,03% мази такролимуса 2 раза в сутки в будние дни и комбинированную терапию с применением мази такролимуса и стероидсодержащей мази в выходные дни. В поддерживающую фазу применение стероидсодержащих мазей прерывали с сохранением применения 0,03% такролимуссодержащей мази 2 раза в сутки в течение дополнительных 2 нед. Впоследствии ежедневное применение мази такролимуса прерывали и заменяли нанесением смягчающих кремов с применением такролимуса лишь при необходимости в течение дополнительных 6 нед. У 90% пациентов отмечено значительное клиническое улучшение через 6 нед и у 96% — через 12 нед по оценочным шкалам EASI, IGA, шкалам оценки зуда и расстройства сна и качества жизни (Kubota Y. et al., 2009).

Сравнительный анализ клинической эффективности топических форм такролимуса и пимекролимуса

В 6-недельном рандомизированном с параллельными группами клиническом исследовании сравнивали эффективность применения 1% пимекролимус-крема и 0,03% такролимуссодержащей мази. В исследование включили 141 ребенка в возрасте 2–17 лет с атопическим дерматитом средней степени тяжести (Kempers S. et al., 2004). Эффективность такролимуса количественно превосходила таковую пимекролимуса по показателям IGA, степени поражения площади кожных покровов в целом, степени поражения площади кожных покровов верхних и нижних конечностей и оценки степени зуда самим пациентом. Участники исследования отмечали хорошую переносимость обоих препаратов, отсутствие случаев развития непрогнозированных побочных реакций.

В трех 6-недельных рандомизированных простых слепых многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и безопасность применения такролимуссодержащей мази (0,03% — у детей с легкой формой атопического дерматита и 0,1% — у детей со средней и тяжелой степенью дерматоза и у взрослых) и 1% пимекролимус-крема у 1065 участников (взрослых и детей) с различными степенями тяжести заболевания — от легкой до очень тяжелой (Paller A.S. et al., 2005).

По показателям EASI, IGA такролимус продемонстрировал более высокую эффективность в сравнении с пимекролимусом к концу периода исследования у детей со средней/тяжелой степенью атопического дерматита (67,2% против 56,4%; р=0,04). У детей с легким течением дерматоза применение такролимуса ассоциировалось со значительно более выраженной эффективностью в сравнении с пимекролимусом через 1 нед терапии (39,2% против 31,2%; р=0,04) с подтверждением клинического преимущества к концу периода наблюдения (52,1% против 42,7%; р=0,07). Не выявлено каких-либо значимых различий в частоте развития побочных реакций при применении обоих препаратов, в том числе местных реакций, в двух клинических исследованиях с участием 650 детей.

Эффективность такролимуса и тяжесть клинических проявлений

Исследования по оценке клинической эффективности такролимуса включают наблюдение пациентов почти исключительно со средней/тяжелой степенью атопического дерматита, однако препарат демонстрирует терапевтическую эффективность и при легком течении заболевания. В ретроспективный анализ двух долгосрочных некомпаративных открытых клинических исследований включили 404 пациента (43% которых составляли дети в возрасте 2–15 лет) со средним показателем площади поражения поверхности тела на исходном уровне 6%. Случаи прекращения лечения вследствие развития побочных реакций или отсутствия эффективности были редки (5% в каждом исследовании). Средний процентный показатель площади поражения поверхности тела уменьшился на 46% в сравнении с исходными показателями через 1 мес терапии и на 67% — после 12 мес лечения (р<0,0001 в обоих исследованиях).

Клиническая безопасность и переносимость такролимуса

Клиническая безопасность и переносимость ингибиторов кальциневрина достаточно хорошо изучены. Данные клинических исследований III и IV фазы по изучению ингибиторов кальциневрина, и в частности такролимуса, подтвердили безопасность его клинического применения, кроме того, данное свойство рассматривают в качестве класс-эффекта, присущего указанной группе препаратов.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, ассоциирующимися с применением ингибиторов кальциневрина, являются местные реакции — ощущение жжения/покалывания/раздражения, усиление эритемы и зуд. Данные реакции, как правило, носят преходящий характер, характеризуются легкой/умеренной степенью выраженности и развиваются преимущественно в начале терапии. Ощущение жжения на участках применения аппликаций, возникающие в начальный период лечения, обусловлены, вероятно, высвобождением нейропептидной субстанции Р, которую рассматривают в настоящее время в качестве основного медиатора нейрогенного воспаления. Частота прекращения терапии вследствие развития местных побочных реакций в клинических исследований невысока — 3–4%. Не выявлено подавляющего воздействия топических ингибиторов кальциневрина на напряженность пост­вакцинального иммунитета у детей раннего и школьного возраста (Bochelen D. et al., 1999; de Prost Y., 2005).

Риск развития инфекционных осложнений

Стафилококковая колонизация

Топическое применение такролимуссодержащей мази у пациентов с атопическим дерматитом ассоциируется с понижением уровня колонизации Staphylococcus aureus (S. aureus) на пораженных участках кожи. В ходе 3-недельного пилотного исследования с участием 11 пациентов отмечали значительное снижение уровня колонизации S. aureus через 7 дней терапии (р<0,003).

В другом исследовании с участием 19 пациентов, достигнутое к 7-му дню терапии снижение уровня колонизации S. aureus сохранялось ниже исходного уровня на протяжении всего периода 12-месячного наблюдения. Такролимус не обладает прямой антистафилококковой активностью, наиболее вероятное объяснение снижения уровня колонизации возбудителя на фоне терапии с применением такролимуссодержащей мази может базироваться на предположении, что воспаление и нарушение барьерных функций кожи, ассоциирующиеся с атопическим дерматитом, являются предрасполагающими факторами колонизации S. aureus. Снижение уровня колонизации — следствие подавления воспаления и улучшения барьерных функций кожи, поскольку подобные эффекты отмечены также и на фоне применения топических глюкокортикоидов (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Кожные инфекции

Проведен анализ обобщенных данных трех 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением такролимуссодержащей мази у 983 пациентов (взрослых и детей) относительно частоты развития всех видов кожных инфекций на фоне проводимой терапии. Не выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения бактериальных, вирусных и грибковых инфекционных осложнений у детей, получавших лечение такролимусом и мазью-плацебо. Частота развития инфекционных осложнений составила 20,9; 19,6 и 23,6% для плацебо, 0,03% и 0,1% такролимуссодержащей мази соответственно (Fleischer Jr.A.B. et al., 2002). В 12-месячном открытом исследовании не выявлено повышения заболеваемости какими-либо инфекционными заболеваниями в течение всего периода наблюдения (Kang S. et al., 2001). Вместе с тем рекомендуется соблюдать осторожность при применении препаратов данной группы у пациентов с герпетиформной экземой Капоши, кроме того, следует избегать любых контактов с пациентами с клиникой герпетической инфекции (de Prost Y., 2005).

Локальная иммунореактивность

Не выявлено изменений серологического ответа на введение пневмококковой вакцины или перекрестного взаимодействия с фоновым Т- и В-клеточным иммунитетом на фоне топического применения 0,03% мази такролимуса у 23 детей со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Stiehm E.R. et al., 2005).

Атрофия кожных покровов

Атрофия кожных покровов — существенная проблема, сопровождающая длительное применение сильнодействующих топических глюкокортикоидов. Кальциневрин не воздействует на коллагеновый синтез, таким образом, применение ингибиторов кальциневрина не способствует развитию атрофических процессов в эпидермисе. В ходе применения 0,1% и 0,03% такролимуссодержащей мази в виде окклюзионных повязок не выявлено воздействия на синтез коллагена или истончение кожных покровов, в отличие от применения 0,1% мази бетаметазона валерата. В долгосрочном исследовании, в ходе которого сравнивали эффекты такролимуссодержащей мази и топических глюкокортикоидов, применение такролимуса ассоциировалось с увеличением толщины кожных покровов (Harper J. et al., 2001).

Системная абсорбция

Ингибиторы кальциневрина продемонстрировали очень низкую или вовсе несущественную степень системной абсорбции при топическом применении. По данным фармакокинетических исследований, у большинства пациентов, получавших местное лечение такролимусом, концентрации действующего вещества в плазме крови были ниже нижней границы количественного определения (1 нг/мл). Низкие плазменные концентрации отмечены даже при применении 0,3% мази такролимуса — с концентрацией, в 10 раз превышающей одобренную в настоящее время для применения в педиатрической практике. Концентрации в плазме крови снижаются по мере уменьшения локальных воспалительных процессов и улучшения состояния кожи (Alaiti S. et al., 1998). Не выявлено признаков системной кумуляции при многократном применении ингибиторов кальциневрина на протяжении 12 мес наблюдения (Ruzicka T. et al., 1997; Harper J. et al., 2001).

В здоровой коже эпидермальная проницаемость для молекул ограничена молекулярной массой 500 Да. Патологически измененный кожный барьер у больных с атопическим дерматитом способствует проникновению через кожные покровы более крупных молекул, в частности, молекул ингибиторов кальциневрина с размером ≈800 Да. Пациенты с синдромом Нетертона, часто ассоци­ирующимся с атопической манифестацией, особенно уязвимы для повышенной кожной абсорбции ингибиторов кальциневрина вследствие дефекта эпидермального барьера. Данные исследований по такролимусу свидетельствуют о нормализации барьерных функций кожи и ограничении повышенной эпидермальной проницаемости по мере уменьшения выраженности кожной симптоматики. Кроме того, липофильность ингибиторов кальциневрина способствует повышению афинности к кожным покровам и снижению вероятности системной абсорбции (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Риск развития онкопатологии

Ингибиторы кальциневрина не обладают прямыми мутагенными или хромосомно-повреждающими эффектами. Любой сопряженный канцерогенный эффект может быть результатом косвенных — подавления иммунной системы организма и/или потенцирования повреждающих эффектов ультрафиолетового излучения (Callen J. et al., 2007). Предполагают, что индуцированная воздействием ультрафиолетового излучения продукция пиримидиновых димеров является маркером начальной стадии кожной малигнизации.

Лимфома

В экспериментальном исследовании продолжительностью 104 нед по изучению эпидермального канцерогенеза у мышей на фоне применения 0,03%–0,1% такролимуссодержащей мази выявлена минимальная частота развития кожных новообразований.

Особые предостережения FDA

В феврале 2005 г. педиатрический экспертный комитет FDА рекомендовал внести дополнительную информацию в инструкцию по применению препарата с особыми предостережениями относительно топического применения такролимуса и пимекролимуса.

Особые предостережения FDA по применению топических ингибиторов кальциневрина (Kalavala M., Dohil M.A., 2011):

• Данные в отношении долгосрочной клинической безопасности применения ингибиторов кальциневрина отсутствуют.
• Несмотря на отсутствие установленной причинно-следственной связи, у пациентов, получавших лечение топическими ингибиторами кальциневрина, зарегистрированы редкие случаи развития онкологических заболеваний (немеланомного рака кожи и лимфомы).

Опыт клинического применения ингибиторов кальциневрина не превышает 10 лет. Данные, полученные до настоящего времени, свидетельствуют о достаточно низком уровне потенциального онкологического риска.

Важно максимально придерживаться рекомендаций FDA при оценке соотношения польза/­риск применения ингибиторов кальциневрина в каждом индивидуальном случае. Кроме того, пациенты, длительно применяющие препараты данного класса, подлежат тщательному врачебному наблюдению относительно своевременного выявления любых побочных реакций. Больных следует информировать о необходимости применения солнцезащитных средств на открытых участках кожи в период проведения лечения ингибиторами кальциневрина (Lebwohl M., Gower T., 2006).

Показания к применению ингибиторов кальциневрина у детей, одобренные FDA, представлены в таблице.

Таблица Показания к применению ингибиторов кальциневрина у детей, одобренные FDA (Kalavala M., Dohil M.A., 2011)

Перспективы применения мази такролимуса у детей раннего возраста

Хотя мазь такролимуса 0,03% в настоящее время показана лишь для лечения детей в возрасте >2 лет, в последние годы проводятся исследования по изучению клинической эффективности и переносимости ее применения у детей более раннего возраста. В частности, проведено двухнедельное исследование фармакокинетического профиля 0,03% мази такролимуса у 53 детей в возрасте от 3 до 24 мес с применением 1–2 раза в сутки. Результаты исследования продемонстрировали минимальное системное воздействие такролимуса и после первого, и после последнего нанесения. За краткий период наблюдения у большинства пациентов отмечено значительное улучшение состояния кожных покровов, при этом серьезных побочных реакций или клинически значимых отклонений лабораторных показателей не наблюдали (Reitamo S. et al., 2009).

Наиболее убедительные данные об эффективности и безопасности клинического применения мази такролимуса у детей раннего возраста получены в ходе недавнего многоцентрового некомпаративного исследования II фазы продолжительностью 24 мес, в рамках продолжения международного исследования фармакокинетики такролимуса при его наружном применении, проводившегося в Канаде, Финляндии, Ирландии, Латвии и Великобритании (Mandelin J.M. et al., 2012). Пациентам с острым кожным процессом, ассоциированным с атопическим дерматитом, 0,03% мазь такролимуса наносили на все очаги поражения до полного их очищения. Мазь применяли 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в течение не более 3 нед, после чего терапию продолжали по схеме 1 раз в сутки до достижения полного очищения кожи. В случае обострения или ухудшения клинического течения дерматоза возобновляли аппликации в режиме 2 раза в сутки, при этом наблюдали улучшение всех без исключения показателей врачебной оценки индивидуальных симп­томов — по индексу PGE у 63,3% пациентов терапевтический эффект расценен как «полное очищение кожи»/«очень выраженный эффект»; 85,7% родителей/опекунов расценили динамику клинических симптомов как «намного лучше». Применение 0,03% мази такролимуса в течение 2 лет ассоциировалось со значительным клиническим улучшением у детей в возрасте <2 лет. Переносимость терапии была сопоставимой с таковой у детей старшего возраста (Mandelin J.M. et al., 2012).

Таким образом, долгосрочное применение 0,03% мази такролимуса у младенцев (детей в возрасте <2 лет) 2 раза в сутки при обострении симптомов атопического дерматита способствовало значительному клиническому улучшению с хорошей переносимостью, безопасным профилем нежелательных явлений и минимальным системным воздействием.

Выводы

Атопический дерматит — наиболее распространенное заболевание детского возраста, существенно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Цель терапии при атопическом дерматите — долгосрочный контроль над заболеванием с минимизацией частоты и тяжести рецидивов.

Включение в схемы лечения атопического дерматита ингибиторов кальциневрина, в частности такролимуссодержащей мази, стало инновационным шагом в борьбе с данной патологией.

Результаты многочисленных исследований и накопленный практический опыт подтверждают высокую клиническую эффективность такролимуса в купировании острых симптомов атопического дерматита и профилактике рецидивов заболевания.

Существующая доказательная база не подтверждает причинно-следственную связь развития онкологических заболеваний на фоне применения ингибиторов кальциневрина.

Применение такролимуссодержащей мази — альтернативная возможность эффективного лечения у пациентов с отсутствием адекватного клинического ответа на применение топических глюкокортикоидов или развитием тяжелых побочных реакций на фоне их применения.

Наиболее убедительный опыт клинического применения, наибольший массив доказательной научной базы накоплены по препарату Протопик («Астеллас Фарма Юроп Б.В.»), первому представителю ингибиторов кальциневрина на мировом фармацевтическом рынке, прочно вошедшему в клиническую практику врачей-терапевтов, педиатров, дерматологов в последнее десятилетие.

Материалы обзора научной доказательной базы представляют следующие клинические преимущества препарата Протопик в терапии атопического дерматита в сравнении с топическим пимекролимусом:

• более высокая эффективность в купировании острых проявлений дерматоза — больший процент площади устранения кожных симптомов;
• более высокая эффективность при лечении среднетяжелых и тяжелых форм заболевания по завершении курса терапии;
• более высокая эффективность при лечении легких форм дерматоза уже к концу 1-й недели терапии.

Минимальный риск развития побочных реакций, отсутствие системного токсического воздействия, высокая клиническая эффективность при средней и тяжелой степени атопического дерматита у детей ставит препарат Протопикв ряд наиболее востребованных лекарственных средств терапевтического арсенала современных педиатров и врачей общей практики.

Комплексный подход к лечению детей с атопическим дерматитом предусматривает рациональное сочетание базовых принципов терапевтического воздействия при данной патологии —систематическое нанесение увлажняющих косметических средств (эмоллиентов) и применение топических форм глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина в зависимости от выраженности клинических проявлений. В качестве наиболее эффективного терапевтического арсенала, обеспечивающего сбалансированное воздействие на кожу ребенка необходимых факторов, целесообразно предложить набор топических средств, состоящий из эмолентов Локобейз^® Липокрем и Локобейз^® Рипеа («Астеллас Фарма Юроп Б.В.»), топических глюкокортикоидсодержащих препаратов — Локоид^® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная — и 0,03% мази Протопик. Рацио­нальное сочетание указанных средств в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания является гарантией эффективного лечения и стабилизации состояния ребенка с атопическим дерматитом.

Список использованной литературы

• Abramovits W., Oquendo M. (2010) Hydrocortisone butyrate 0.1% lipocream in pediatric patients with atopic dermatitis. Skinmed, 8(2): 72–79.
• Alaiti S., Kang S., Fiedler V.C. et al. (1998) Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatitis: a phase I study in adults and children. J. Am. Acad. Dermatol., 38(1): 69–76.
• Ashcroft D.M., Chen L.C., Garside R. et al. (2007) Topical pimecrolimus for eczema. Cochrane Database Syst. Rev., (4): CD005500.
• Bieber T. (2010) Atopic dermatitis. Ann. Dermatol., 22(2): 125–137.
• Boguniewicz M., Fiedler V.C., Raimer S. et al. (1998) A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J. Allergy Clin. Immunol., 102(4 Pt 1): 637–644.
• Bochelen D., Rudin M., Sauter A. (1999) Calcineurin inhibitors FK506 and SDZ ASM 981 alleviate the outcome of focal cerebral ischemic/reperfusion injury. J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(2): 653–659.
• Breneman D., Fleischer Jr. A.B., Abramo­vits W. et al. (2008) Intermittent therapy for flare prevention and long-term disease control in stabilized atopic dermatitis: a randomized comparison of 3-times-weekly application of tacrolimus ointment versus vehicle. J. Am. Acad. Dermatol., 58(6): 990–999.
• Charman C.R., Morris A.D., Williams H.C. (2000) Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. Br. J. Dermatol., 142(5): 931–936.
• Darsow U., Wollenberg A., Simon D. et al. (2013) Difficult to control atopic dermatitis. World Allergy Organ. J., 6(1): 6.
• de Prost Y. (2005) The value of topical immunosuppressors in the treatment of atopic dermatitis in children. Ann. Dermatol. Venereol., 132 Spec. 1: 1S68–S72.
• Eichenfield L.F., Totri C. (2014) Optimizing outcomes for paediatric atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., April 11 [Epub ahead of print].
• Fleischer Jr. A.B., Ling M., Eichenfield L. et al. (2002) Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J. Am. Acad. Dermatol., 47(4): 562–570.
• Fleming S., Bodner C., Devereux G. et al. (2001) An application of the United Kingdom Working Party diagnostic criteria for atopic dermatitis in Scottish infants. J. Invest. Dermatol., 117(6): 1526–1530.
• Fölster-Holst R. (2014) Management of atopic dermatitis: are there differences between children and adults? J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., Suppl 3: 5–8.
• Grewe M., Walther S., Gyufko K. et al. (1995) Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients. J. Invest. Dermatol., 105(3): 407–410.
• Harper J., Green A., Scott G. et al. (2001) First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., 144(4): 781–787.
• Kalavala M., Dohil M.A. (2011) Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis: a review of current evidence. Am. J. Clin. Dermatol., 12(1): 15–24.
• Kang S., Lucky A.W., Pariser D. et al. (2001) Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J. Am. Acad. Dermatol., 44 (1 Suppl.): S58–S64.
• Kempers S., Boguniewicz M., Carter E. et al. (2004) Comparison of pimecrolimus cream 1% and tacrolimus ointment 0.03% in paediatric patients with atopic eczema. J. Am. Acad. Dermatol., 51: 515–525.
• Kiken D.A., Silverberg N.B. (2006) Atopic dermatitis in children, part 1: epidemiology, clinical features, and complications. Cutis, 78(4): 241–247.
• Kubota Y., Yoneda K., Nakai K. et al. (2009) Effect of sequential applications of topical tacrolimus and topical corticosteroids in the treatment of pediatric atopic dermatitis: an open-label pilot study. J. Am. Acad. Dermatol., 60(2): 212–217.
• Larsen F.S., Holm N.V., Henningsen K. (1986) Atopic dermatitis. A genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J. Am. Acad. Dermatol., 15(3): 487–494.
• Laughter D., Istvan J.A., Tofte S.J., Hanifin J.M. (2000) The prevalence of atopic dermatitis in Oregon schoolchildren. J. Am. Acad. Dermatol., 43(4): 649–655.
• Lebwohl M., Gower T. (2006) A safety assessment of topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis. Med. Gen. Med., 8(4): 8.
• Lewis-Jones S. (2006) Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int.J. Clin. Pract., 60(8): 984–992.
• Mandelin J.M., Rubins A., Remitz A. et al. (2012) Long-term efficacy and tolerability of tacrolimus 0.03% ointment in infants: a two-year open-label study. Int. J. Dermatol., 51(1): 104–110.
• Paller A., Eichenfield L.F., Leung D.Y. et al. (2001) A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J. Am. Acad. Dermatol., 44(1 Suppl): S47–S57.
• Paller A.S., Lebwohl M., Fleischer A.B. et al. (2005) Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J. Am. Acad. Dermatol., 52(5): 810–822.
• Reitamo S., Harper J., Bos J.D. et al. (2004) 0.03%tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with moderate to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. B.r J. Dermatol., 150(3): 554–562.
• Reitamo S., Mandelin J., Rubins A. et al. (2009) The pharmacokinetics of tacrolimus after first and repeated dosing with 0.03% ointment in infants with atopic dermatitis. Int. J. Dermatol., 48(4): 348–355.
• Reitamo S., van Leent E.J., Ho V. et al. (2002) Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 109(3): 539–546.
• Ring J., Przybilla B., Ruzicka T. (Eds) (2006) Handbook of atopic eczema. 2^nd ed. Heidelberg, Springer.
• Rudikoff D., Lebwohl M. (1998) Atopic dermatitis. Lancet, 351(9117): 1715–1721.
• Ruzicka T., Bieber T., Schoepf E. et al. (1997) The European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis StudyGroup.Ashort-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. N. Engl. J. Med., 337(12): 816–821.
• Stiehm E.R., Roberts R.L., Kaplan M.S. et al. (2005) Pneumococcal seroconversion after vaccination for children with atopic dermatitis treated with tacrolimus ointment. J. Am. Acad. Dermatol., 53 (2 Suppl. 2): S206–S213.
• Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M. (1997) Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch.Dis. Child., 76(2): 159–162.
• Taha R.A., Leung D.Y., Ghaffar O. et al. (1998) In vivo expression of cytokine receptor mRNA in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 102(2): 245–250.
• US Food and Drug Administration (2010) Novartis and Fujisawa FDA briefing statements. Pediatric Advisory Committee Meeting of the US Food and Drug Administration, October 24 (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4089b2.htm).
• Williams H., Robertson C., Stewart A. et al. (1999) Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 103(1 Pt. 1): 125–138.
• Yan J., Chen S.L., Wang X.L. et al. (2008) Meta-analysis of tacrolimus ointment for atopic dermatitis in pediatric patients. Pediat.r Dermatol., 25(1): 117–120.

Получено 18.04.2014

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работниковПротопик

Р.с. № UA/7779/01/02 от 15.11.2013 г.

Состав. 1 г мази содержит такролимуса (в виде моногидрата) 0,3 или 1 мг. Фармакотерапевтическая группа. Препараты применяемые при дерматите, исключая кортикостероиды. Код АТС. D11A H01. Фармакологические свойства. Благодаря связыванию со специфическим цитоплазматическим белком иммунофиллином (FKBP12) такролимус ингибирует кальцийзависимую передачу сигнала Т-лимфоцитам, препятствуя их активации и дальнейшему синтезу интерлейкина-2, -3, -4, -5 и других цитокинов, таких как GM-CSF, фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию Т-лимфоцитов. Показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью, содержащей такролимус, сопровождалось снижением экспрессии Fc-рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на Т-лимфоциты. Показания. Лечение атопического дерматита (средней тяжести и тяжелой степени) у детей в возрасте ≥2 лет, подростков и взрослых с неадекватной реакцией на терапию топическими глюкокортикоидами. Противопоказания. Повышенная чувствительность к такролимусу, макролидам или вспомогательным веществам. Побочные реакции. Раздражение, ощущение теплоты, жжения и зуда, эритема, боль, парестезии и кожная сыпь в месте нанесения и др. Может повышаться риск возникновения фолликулитов, акне и герпетической вирусной инфекции, герпетиформной экземы. В постмаркетинговый период регистрировали случаи развития варицелиоформного пустулеза Капоши, дизестезии, розацеа, акне, отечности в месте нанесения, повышения содержания препарата в плазме крови.

Локоид^®

Р.с. № UA/4471/04/01 от 30.11.2012 г.; UA/4471/01/01 от 28.01.2011 г.; UA/4471/03/01 от 07.12.2012 г.; UA/4471/02/01 от 21.10.2011 г.

Состав. Локоид^® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная: 1 г крема/мази/эмульсии содержит 1 мг гидрокортизона 17-бутирата. Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для применения в дерматологии. Код АТС. D07A B02. Фармакологические свойства. Гидрокортизона 17-бутират — активный синтетический негалогенизированный глюкокортикоид для местного применения. Оказывает быстро наступающее противовоспалительное, противоотечное, противозудное действие. Показания. Поверхностные, неинфицированные дерматозы, которые лечатся при помощи глюкокортикоидов (экзема, аллергический и контактный дерматиты, нейродермит, псориаз). Продолжение лечения или поддерживающая терапия дерматозов, для лечения которых ранее применяли более сильные глюкокортикоиды. Побочные реакции. Дерматит, экзема, контактный дерматит; контактная аллергия, розацеаподобный и периоральный дерматит и др.

С полной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции для медицинского применения.

Пройти тест

Такролимус в практике врача-дерматолога uMEDp

Препаратами выбора в лечении хронических дерматозов на протяжении многих лет остаются топические глюкокортикостероиды (ГКС). Однако связанные с ними многочисленные побочные эффекты отрицательно влияют на приверженность пациентов лечению. У многих из них развивается так называемая стероидная фобия, и, несмотря на снижение качества жизни, они отказываются от лечения. В этой связи особую актуальность приобретает поиск альтернативных методов ведения таких пациентов. Вопросы эффективности и безопасности применения ингибитора кальциневрина такролимуса – препарата, ставшего первой за 50 лет реальной альтернативой сильным ГКС, – при атопическом дерматите, псориазе, витилиго, розацеа и других дерматозах обсуждались на симпозиуме «Такролимус в практике врача-дерматолога», организованном при поддержке компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в рамках VI Международного форума дерматовенерологов и косметологов
(Москва, 20–22 марта 2013 г.).

Эволюция медицинской мысли в зеркале атопического дерматита

АтД развивается на фоне генетически детерминированных нарушений барьерной функции кожи и особенностей врожденного и адаптивного иммунитета под воздействием многочисленных неспецифических триггерных факторов. Существует большое разнообразие клинических форм АтД: лихеноидный, эритематозно-сквамозный, пруригинозный, экссудативный и т.д. Кроме того, в зависимости от наличия или отсутствия повышения уровня иммуноглобулина E (IgE) в крови выделяют экзогенный (IgE+) и эндогенный (IgE-) АтД. В зависимости от возраста пациента АтД подразделяют на младенческий (от 2 месяцев до 2 лет), детский (от 2 лет до полового созревания) и подростковый/взрослый (после полового созревания). «Внутренние механизмы АтД настолько сложны, что заболевание тяжело поддается излечению, при отсутствии специфической терапии требует новых патогенетических лечебных подходов», – отметил д.м.н., профессор Николай Георгиевич КОЧЕРГИН (кафедра кожных и венерических болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова).

Основная клинически значимая проблема при АтД – зуд. Степень выраженности зуда при АтД по 100%-ной шкале достигает 62–79%. В очагах поражения он наиболее мучительный: 84% больных не могут уснуть, а 80% просыпаются от него. Жара и пот усиливают зуд1–5. В силу особенностей задействованных при АтД гистаминовых рецепторов (h5) и других механизмов зуд не отвечает на антигистаминную терапию традиционными h2-ингибиторами рецепторов гистамина, за что получил определение «неподатливый». Зудящий характер дерматоза и другие симптомы воздействуют на психику больного, нарушая социальную адаптацию, семейную жизнь и даже вызывая суицидальные мысли. Они возникают у больных АтД при тяжелых обострениях в 20% случаев6.

Несмотря на значительное снижение качества жизни, более 50% больных АтД имеют плохую приверженность лечению, что приводит к отказам от него, особенно при длительной проактивной терапии7. Одна из существенных причин – наличие у пациентов стероидной фобии, связанной с боязнью побочных эффектов. Согласно результатам исследований, 81% больных испытывают беспокойство по поводу глюкокортикостероидной терапии, 36% от нее отказываются вовсе8. Плохая приверженность объясняется также отсутствием доверия к врачу, недостаточной эффективностью лечения, высокой стоимостью и сложностью терапевтических мероприятий. Решением подобных проблем могут стать более частые визиты пациентов к врачу, более четкие терапевтические инструкции, беседы о заболевании9.

В лечении атопического дерматита высоконадежными (уровни доказательности А и В) считаются фототерапия, терапия циклоспорином А, наружными ГКС и ингибиторами кальциневрина – такролимусом и пимекролимусом, а также увлажняющими и ожиряющими средствами10.

Перспективным средством, по мнению профессора Н.Г. Кочергина, представляется такролимус, нестероидный противовоспалительный препарат для наружной терапии среднетяжелого и тяжелого АтД, относящийся к группе природных макролидов. Препарат оказывает избирательное иммуносупрессивное действие. Впервые он был выделен в Японии в 1984 г. из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis. Такролимус подавляет активацию Т-лимфоцитов, транскрипцию генов интерлейкина 2 (ИЛ-2) и экспрессию рецепторов к ИЛ-2, ингибирует транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа), активирует экспрессию гена трансформирующего фактора роста бета-1, уменьшает экспрессию высокоаффинных рецепторов IgE на профессиональных антиген-презентирующих клетках, снижает активность клеток Лангерганса, предупреждает дегрануляцию тучных клеток и базофилов.

В международной клинической практике такролимус для топического применения используется свыше десяти лет, на отечественном фармацевтическом рынке появился более двух лет назад под торговым названием Протопик. Препарат выпускается в виде мази в двух концентрациях – 0,03% (для детей с 2 лет и взрослых) и 0,1% (только для взрослых старше 16 лет).

В ходе многочисленных клинических исследований с участием взрослых и детей11, 12 показано, что эффективность Протопика (оценивали с помощью mEASI, modied Eczema Area and Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы) эквивалентна таковой сильных топических ГКС (рис. 1).

При сопоставимой эффективности с ГКС Протопик не обладает побочными эффектами, характерными для ГКС; он не только не вызывает атрофию кожи, но, напротив, приводит к восстановлению синтеза коллагена и эпидермального барьера13. Мазь такролимус не влияет на синтез коллагена. После лечения такролимусом средние показатели маркеров экспрессии коллагена приближались к 100% (не отличались от плацебо), тогда как при использовании сильного фторированного стероида (бетаметазона валерата) эти показатели уменьшались до 5 раз относительно нормальных значений14. В отличие от ГКС Протопик можно наносить на кожу век и периорбитальную область.

Такролимус (Протопик) может применяться с профилактической целью: назначение препарата 2 раза в неделю предупреждает обострение АтД у пациентов разного возраста15, 16. Плацебоконтролируемое исследование CONTROL по эффективности и безопасности поддерживающей терапии АтД мазью Протопик 0,1% (взрослые)17 и 0,03% (дети)16 по схеме 2 раза в неделю в течение 12 месяцев показало достоверно значимое снижение количества обострений на фоне терапии Протопиком (рис. 2).

Как показало многоцентровое рандомизированное исследование CONTROL, при проведении поддерживающей (проактивной) терапии Протопиком по схеме 2 раза в неделю количество пациентов без обострений в течение года возрастает в 3 раза. Среднее время до наступления очередного обострения в группе поддерживающей терапии Протопиком составило 142 дня, в то время как в группе контроля – 15 дней (р

Данные исследований также подтверждают хороший профиль безопасности мази такролимус при ее использовании на протяжении 4 лет20, 21.

Такролимус способен оказывать опосредованное антимикробное действие: восстанавливая барьерную функцию кожных покровов, он уменьшает их обсемененность золотистым стафилококком.

Крайне низкая системная абсорбция не позволяет препарату проникать в кровоток в значимых количествах. Это происходит из-за того, что молекула такролимуса в 2 раза больше молекулы стероида. В самом начале терапии такролимус за счет купирования воспаления восстанавливает нарушенную барьерную функцию, после чего его способность к пенетрации уменьшается сообразно улучшению барьерной функции.

Накоплена достаточно большая отечественная доказательная база по эффективности и безопасности мази Протопик при лечении АтД. Эффективность Протопика в профилактике и лечении АтД была доказана в ходе российских исследований22–25. В частности, исследование А.В. Самцова и соавт.26 показало, что Протопик высокоэффективен в лечении среднетяжелого и тяжелого АтД. На фоне терапии 0,1%-ной мазью Протопик 2 раза в день в течение 28 дней клиническое выздоровление и значительное улучшение отмечались у 86% больных АтД. Уже на 7-й день лечения регистрировалось выраженное и быстрое снижение индекса SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis, комплексная оценка симптомов и проявлений атопического дерматита) – к 14-му дню в 2 раза, а к 28-му дню – в 5 раз. Переносимость и косметическую приемлемость Протопика 76% пациентов оценили как отличные, 17% – как хорошие.

Результаты исследования А.Л. Бакулева и соавт.27 продемонстрировали, что такролимус (Протопик), как и метилпреднизолона ацепонат (МПА), эффективно устраняет острые симптомы атопического дерматита, но в отличие от МПА не вызывает нарастания явлений атрофии кожи.

Профессор Н.Г. Кочергин представил данные собственного исследования эффективности мази такролимус (Протопик) 0,1% у 42 больных АтД средней и тяжелой степени. Мазь Протопик применяли как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими средствами. Протопик наносили на очаги поражения 2 раза в день до исчезновения симптомов АтД. Терапию проводили при тщательном динамическом контроле ее эффективности и безопасности с применением индексов SCORAD, ДИШС (дерматологический индекс шкалы симптомов) и ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни). Оценка динамики клинических индексов к концу трехнедельного курса лечения показала, что у подавляющего большинства больных были достигнуты клиническая ремиссия и значительное улучшение – общая редукция показателей от исходного уровня превысила 75% (рис. 3).

В настоящее время в большинстве исследований не обнаружено взаимосвязи между применением топических ингибиторов кальциневрина и повышением риска развития новообразований у больных с АтД, в том числе лимфом. В частности, отсутствие подобной взаимосвязи продемонстрировано по данным крупного международного исследования «случай – контроль», в котором участвовало свыше 293 тыс. пациентов с АтД28.

В первые 2–3 дня применения мази такролимус могут возникнуть незначительные нежелательные явления – жжение и гиперемия, которые постепенно регрессируют в течение первых дней терапии. Не рекомендуется смешивать мазь такролимус (Протопик) с другой мазью, особенно содержащей воду.

«Терапия мазью Протопик считается новым подходом к длительному контролю атопического дерматита у взрослых и детей с двухлетнего возраста», – констатировал профессор Н.Г. Кочергин. В заключение он представил схемы лечения больных АтД мазью Протопик:

• лечение обострений:
• у детей: 0,03%-ная мазь 2 раза в день в течение 3 недель, затем 1 раз в день до полного исчезновения симптомов;
• у взрослых: 0,1%-ная мазь 2 раза в день до полного очищения кожи и исчезновения симптомов обострения, по мере улучшения состояния уменьшить кратность приема до 1 раза в день;
• поддерживающая терапия у пациентов с частыми обострениями (свыше 4 эпизодов в год):
• у детей: 0,03%-ная мазь 2 раза в неделю (например, понедельник и четверг) 1 раз вечером в течение года;
• у взрослых: 0,1%-ная мазь 2 раза в неделю (например, понедельник и четверг) 1 раз вечером в течение года.

Такролимус в лечении дерматозов

Как отметила в начале выступления д.м.н., профессор Ольга Юрьевна ОЛИСОВА (кафедра кожных и венерических болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова), такролимус занимает высокие позиции в клинической практике врачей-дерматологов. Хотя единственным официально зарегистрированным показанием к терапии мазью такролимус является АтД, накоплен значительный массив клинических данных по ее применению при таких дерматозах, как псориаз, себорейный дерматит, витилиго, красный плоский лишай, актиническое пруриго, розацеа, гангренозная пиодермия, контактный дерматит.

Псориаз, которым в России болеют 3,5 млн человек, – одна из самых распространенных причин обращения к дерматологу. Достаточно проанализировать «псориатический спектр эмоций» больных, чтобы понять, что, несмотря на разнообразие лечебных методов, 90% пациентов испытывают разочарование в лечении и хотели бы использовать новые методы, а 87% живут в постоянном ожидании ухудшения состояния. Большинство пациентов, страдающих псориазом, испытывают ощущение общего дискомфорта (81%) и собственной непривлекательности (75%), а более половины страдают от депрессии. Но больше всего тревожит тот факт, что 10% больных псориазом предпринимают попытки суицида.

Препаратами первой линии терапии псориаза с высоким уровнем доказательности считаются наружные ГКС. Стероидная фобия, отмечаемая у больных псориазом, мешает врачу проводить полноценное лечение. 75% пациентов или их родителей испытывают беспокойство в отношении ГКС. Наиболее частой причиной их тревоги являются боязнь истончения кожи (35%), отдаленных побочных эффектов (24%), нарушение роста и развития у детей из-за системной абсорбции (10%). Подобные опасения приводят к нарушению пациентами режима применения ГКС. В такой ситуации могут помочь новые препараты с эффективностью, сопоставимой с эффективностью ГКС, но без присущих последним побочных эффектов, например такролимус29–31.

«У нас в клинике ведется большая научно-исследовательская работа по оценке применения такролимуса при ограниченных формах псориаза. С ее результатами скоро можно будет ознакомиться. Вместе с тем уже имеющиеся данные ряда зарубежных и отечественных исследований эффективности препарата позволяют рекомендовать такролимус (Протопик) мазь 0,1% в качестве местной терапии при ограниченных формах псориаза, особенно при поражении лица и интертригинозных зон», – констатировала профессор О.Ю. Олисова.

Не менее актуальной проблемой современной дерматологии является розацеа. Это заболевание по распространенности занимает 7-е место среди кожных заболеваний и отмечается у 8–9% жителей нашей страны, причем у женщин несколько чаще, чем у мужчин. По статистике, дебют заболевания приходится на возраст 40–50 лет. Однако в последнее время специалисты все чаще сталкиваются с заболеваемостью розацеа у подростков и даже у детей. Розацеа считается полиэтиологическим заболеванием, развитию которого способствует множество факторов. Наиболее значимый из них – фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF, vascular endothelial growth factor). Этот цитокин обладает выраженными вазодилатирующими свойствами, в 50 тыс. раз активнее гистамина. Он выступает в роли мощного провокатора повышения проницаемости и вазодилатации сосудов. VEGF увеличивает продукцию фермента матричной металлопротеазы, что приводит к деградации волокон, поддерживающих кровеносные сосуды, к атонии стенок и повышению хрупкости сосудов. Применение глюкокортикостероидных мазей, особенно фторированных, в случаях, когда у пациента имеет место поверхностное расположение обширной сети артериальных сосудов, наличие достаточно широких устьев фолликулов сальных желез, способно привести к трансформации обычной формы розацеа в так называемую стероидную форму, сложно поддающуюся лечению. В подобной ситуации выраженный клинический эффект дает терапия ингибиторами кальциневрина, в частности такролимусом (Протопиком)32, 33.

Длительное применение такролимуса у больных розацеа способствует активному снижению уровня фактора роста сосудистого эндотелия до нормы, что подтверждают результаты собственного исследования О.Ю. Олисовой: «Мы изучали уровень VEGF в сыворотке крови у больных розацеа на фоне терапии такролимусом. Если изначально у основной группы больных уровень VEGF был существенно повышен, то после лечения мазью такролимус в течение месяца практически приблизился к норме. Это очень хорошие результаты, и мы можем смело рекомендовать данный препарат тем пациентам, которые устойчивы к различным видам терапии».

Еще одно сложное для лечения заболевание – витилиго. По данным Всемирной организации здравоохранения, число больных витилиго в мире составляет 2% от численности всего населения, а в южных странах и регионах достигает 4%. Часто заболевание начинается в раннем детском возрасте и приводит к серьезным психоэмоциональным нарушениям. Дерматологический индекс качества жизни низкий – 4,95, что значительно меньше ДИКЖ даже при распространенном вульгарном псориазе (6,26). Больные витилиго зачастую вынуждены вести уединенный образ жизни, особенно если высыпания локализуются на открытых участках тела и на лице. При этом заболевании применяют фототерапию, системную и местную терапию, хирургические методы. Одними из самых эффективных методов лечения витилиго считаются хирургические методы, узкополосная УФО-терапия и местная терапия сильными ГКС или такролимусом (Протопиком) либо сочетание этих методов. С учетом того что витилиго обычно требует длительной терапии, мазь такролимус обладает неоспоримым преимуществом перед ГКС, поскольку не компрометирует безопасность пациентов.

Существенно повысить эффективность лечения витилиго помогает комбинация фототерапии с местным лечением, особенно комбинированная терапия с использованием UVB (ультрафиолетовые лучи типа В), узкополосной фототерапии 311 нм или 308 нм эксимерным лазером и 0,1%-ной мази такролимус. Согласно данным исследований, после проведения подобной комбинированной терапии частота репигментации превышает 75%34, 35. Как правило, комбинацию «эксимерный лазер + такролимус» применяют курсами: первый курс длится до 3 месяцев, процедуры выполняются два раза в неделю, затем следует трехмесячный перерыв. После этого проводятся еще несколько курсов. Лечение длительное, не менее года.

Терапия эксимерным лазером в комбинации с 0,1%-ной мазью такролимус позволяет добиться хороших результатов и при лечении очаговой алопеции. В целом такролимус (Протопик) продемонстрировал клиническую эффективность при лечении себорейного дерматита, а также ряда других дерматозов, поскольку по эффективности препарат сопоставим с сильными ГКС, но обладает более высоким профилем безопасности. Он является препаратом первого выбора при локализации вызванных АтД поражений на лице, шее и других чувствительных участках кожи. На сегодняшний день Протопик – единственный наружный ингибитор кальциневрина, официально разрешенный в европейских странах, США, Японии, России и странах СНГ для длительного применения (в течение года и более) в лечении атопического дерматита по схеме 2 раза в неделю с целью предотвращения обострений и удлинения периода ремиссии в течение 12 месяцев и более. Его необходимо как можно шире применять в клинической практике, подчеркнула профессор О.Ю. Олисова, завершая выступление.

Лечение атопического дерматита | DermNet NZ

Авторы: д-р Эми Стэнвей, отделение дерматологии, больница Вайкато, Гамильтон, Новая Зеландия, 2004 г .; Hon A / Prof Amanda Oakley, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия, 2016 г .; Обновлено: почетный доцент Пол Джарретт, дерматолог, Больница Миддлмор и медицинский факультет Оклендского университета, Окленд, Новая Зеландия. Копия отредактирована Гасом Митчеллом. Март 2021 г.

Что такое атопический дерматит и как его лечить?

Атопический дерматит (атопическая экзема), наиболее распространенное воспалительное заболевание кожи во всем мире, связано с генетическими факторами и факторами окружающей среды.Пока невозможно изменить генетические факторы, и может быть трудно эффективно управлять всеми соответствующими факторами окружающей среды. Таким образом, нет известного лекарства от атопического дерматита, однако лечение может контролировать воспалительный дерматит и помочь коже чувствовать себя здоровой:

• Общие меры
• Местное лечение
• Системные методы лечения.

Изгибный атопический дерматит

Какие общие меры помогают при атопическом дерматите?

• Образование: важно понимать расстройство и получать полную информацию от медицинских работников. Эффективное образование способствует эффективному лечению.
• Раздражители кожи: По возможности избегайте факторов, вызывающих воспаление кожи. Это могут быть ткани, химикаты, влажность и сухость.
• Еда: взаимосвязь между атопическим дерматитом и пищевыми продуктами сложна. Пищевая аллергия может усугубить атопический дерматит, но избегание диет не решает проблему. Избегание может усугубить атопический дерматит. Тест на пищевую аллергию необходим, если есть подозрение на немедленную опасную для жизни реакцию (анафилаксию).
• Психологическая поддержка: Психологические последствия атопического дерматита значительны как для больного, так и для лица, осуществляющего уход.Консультации и когнитивно-поведенческая терапия могут быть полезными.

Какие местные методы лечения помогают при атопическом дерматите?

Местные методы лечения могут иметь разные формы. Важно использовать правильную формулировку для различных форм и распространений атопического дерматита.

• Лосьон: гладкая жидкость. Они не жирные и не оставляют практически никаких следов. При нанесении на поврежденную кожу они могут быть очень болезненными.
• Гель: полужидкий и часто прозрачный.
• Пена: Пузырьки в жидкости.
• Крем: смесь воды и масла. Гладко и легко наносится, особенно на влажную кожу.
• Мазь: масло в воде. Жирный и сложный для нанесения, но лучше для сухой кожи, чем кремы.

Местные препараты для лечения атопического дерматита, отпускаемые без рецепта

Смягчающие вещества

• Смягчающие средства являются важным аспектом лечения всех типов дерматитов. Их необходимо продолжать в течение длительного времени при атопическом дерматите, даже если кожа выглядит и чувствует себя комфортно.Их следует применять регулярно и обильно.
• Существуют различные составы смягчающего средства. Как правило, чем жирнее, тем лучше, но предпочтения пациента важны. Жирные увлажняющие средства могут быть неудобными под одеждой, тогда как более легкие увлажняющие средства, например, в лосьонах, меньше пачкают и более удобны. Смягчающие вещества на основе парафина могут впитаться в одежду, что может стать причиной возгорания. Смягчающие средства делают кожу скользкой, поэтому будьте осторожны с смягчающими средствами в ванне, душе и при удерживании младенцев.
• Лаурилсульфат натрия (SLS) — это поверхностно-активное вещество, используемое для смешивания масла и воды в смягчающих средствах. При длительном использовании вызывает раздражение дерматита. Смягчающие вещества, которые следует оставлять на коже, не должны содержать SLS.
• Влажные обертывания можно наносить поверх смягчающих средств на участки красного, горячего, мокнущего дерматита.

[см. Смягчающие средства от экземы]

Антисептики

• Пациенты с атопическим дерматитом обычно имеют такие бактерии, как Staphylococcus aureus , колонизирующие кожу.Иногда эти организмы могут инфицировать кожу. Антисептики можно использовать во время инфекции и попытаться предотвратить инфекцию, но с осторожностью, так как они могут вызвать раздражение кожи.
• Обычные антисептики, используемые для лечения атопического дерматита, включают:
  • Отбеливатель для ванны: добавьте половину колпачка бытового отбеливателя в полную ванну.
  • Перманганат калия: Используйте в слабой концентрации для влажного замачивания или в ванне. Однако этот антисептик может вызвать стойкое окрашивание керамических ванн и временное коричневое окрашивание ногтей и кожи.

Рецептурные препараты для местного лечения атопического дерматита

Каменноугольный деготь

• Каменноугольный деготь — это дистиллят из угля, который используется в различных препаратах для местного применения, включая шампуни, лосьоны и кремы, иногда в смеси со стероидами для местного применения для лечения чешуйчатого атопического дерматита. Запах может отталкивать.

Стероиды для местного применения

• Стероиды для местного применения являются основным средством лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести. Они безопасны и эффективны при правильном использовании.
• Сила местного стероида определяется структурой молекулы. Обычно назначается самый слабый стероид, используемый для кратчайшего периода действия. Сила выбранного стероида зависит от участка кожи и тяжести дерматита.
• Кончик пальца — это полезный справочник по количеству нанесения крема или мази.
• Влажные обертывания можно накладывать на стероид для местного применения при остром воспалении атопического дерматита.
• Лечение в выходные дни: когда дерматит под контролем, применяйте стероид два дня в неделю на любые новые или старые участки дерматита, а затем сделайте перерыв на пять дней.
• Боязнь местных стероидов, приводящая к их неадекватному применению, является частой причиной их неэффективности.
• Отскок может произойти, если слишком сильный стероид используется на неправильном участке по неправильной причине.

Ингибиторы кальциневрина для местного применения

• Ингибиторы кальциневрина для местного применения являются иммуномодуляторами для местного применения и действуют не так, как кортикостероиды.
• Пимекролимус и такролимус подходят для лечения атопического дерматита на чувствительных участках, таких как веки, складки кожи и области гениталий.

Мазь кризаборола

Фототерапия

• Узкополосная УФ-В-фототерапия может использоваться для лечения тяжелого атопического дерматита.
• Лечение включает в себя стояние в кабинете от двух до пяти раз в неделю, поэтому оно может не подходить для маленьких детей или немощных, которые не могут стоять без посторонней помощи.
• Фототерапия обычно сочетается с обычными местными методами лечения.

Какие системные методы лечения помогают при атопическом дерматите?

Антигистаминные препараты

• Антигистаминные препараты полезны для борьбы с дермографизмом и другими формами крапивницы у некоторых пациентов с атопическим дерматитом.
• Обычное использование антигистаминных препаратов при зуде, вызванном дерматитом, не играет роли.

Системный стероид

• Короткий курс системных кортикостероидов может быть очень полезным для быстрого купирования обострения и обеспечения временной передышки, особенно в таких важных случаях, как свадьба.

Иммунодепрессанты и противовоспалительные средства

• Для длительного контроля тяжелого заболевания может потребоваться иммунодепрессивное или противовоспалительное средство, такое как:
• Эти лекарства действуют неделями, и требуется тщательный контроль.

Биологические агенты

Ингибиторы киназы Янус и другие новые малые молекулы

Какие новые и появляющиеся методы лечения атопического дерматита существуют?

Местные агенты

Системные агенты

• Биологические агенты
• Низкомолекулярные антагонисты

Лечение атопического дерматита цветной кожи

• Имеется мало опубликованных данных о лечении атопического дерматита цветной кожи, отчасти из-за недостаточной представленности в клинических испытаниях.
• При лечении следует учитывать генетику, фототип кожи и культурные обычаи.
• Эффективность системного лечения может зависеть от полиморфизма генов и дефицита ферментов, влияющих на фармакокинетику лекарств в некоторых этнических группах.

Лечение инфекционных осложнений атопического дерматита

• Пероральные антибиотики важны при вторичной бактериальной инфекции атопического дерматита. Следует взять мазки с кожи, чтобы определить ответственные бактерии и их чувствительность к антибиотикам.Устойчивость бактерий к нескольким антибиотикам становится все более серьезной проблемой. Не следует использовать местные антибиотики, поскольку это увеличивает устойчивость бактерий. Вместо этого рассмотрите возможность использования местного антисептика.
• Атопический дерматит также может быть осложнен вирусными инфекциями, такими как вирусы герпеса (герпетическая экзема), контагиозный моллюск и вирус Коксаки (экзема коксаки), которые могут потребовать специального лечения.

[см. Осложнения атопического дерматита]

Ссылки

• Абуабара К., Ю. А.М., Оховат Дж. П., Аллен И. Е., Ланган С. М..Распространенность атопического дерматита за пределами детства: систематический обзор и метаанализ продольных исследований. Аллергия. 2018; 73 (3): 696-704. DOI: 10.1111 / all.13320. Журнал
• Asher MI, Montefort S, Björkstén B, et al. Мировые временные тенденции в распространенности симптомов астмы, аллергического риноконъюнктивита и экземы в детстве: повторные межстрановые перекрестные опросы ISAAC, первая и третья фазы. Ланцет. 2006. 368 (9537): 733–43. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69283-0. PubMed
• Du Toit G, Roberts G, Sayre PH и др.Рандомизированное испытание потребления арахиса у младенцев с риском аллергии на арахис. N Engl J Med. 2015; 372 (9): 803–13. DOI: 10.1056 / NEJMoa1414850. Журнал
• Эйгенманн П.А., Бейер К., Лак Г. и др. Можно ли по-прежнему избегать диет для детей с атопическим дерматитом? Pediatr Allergy Immunol. 2020; 31 (1): 19–26. DOI: 10.1111 / pai.13104. PubMed
• Кауфман Б.П., Гутман-Ясский Э., Алексис А.Ф. Атопический дерматит в различных расовых и этнических группах — вариации в эпидемиологии, генетике, клинической картине и лечении.Exp Dermatol. 2018; 27 (4): 340–57. DOI: 10.1111 / exd.13514. Журнал
• Kristal L, Klein PA. Атопический дерматит у младенцев и детей. Обновление. Pediatr Clin North Am. 2000; 47 (4): 877-95. DOI: 10.1016 / s0031-3955 (05) 70246-7. PubMed
• Ланган С.М., Ирвин А.Д., Вейдингер С. Атопический дерматит. Ланцет. 2020; 396 (10247): 345–60. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31286-1. PubMed
• Торрело А. Атопический дерматит при разных типах кожи. Что нужно знать ?. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28 Дополнение 3: 2-4.DOI: 10.1111 / jdv.12480. Журнал
• Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, Irvine AD. Атопический дерматит. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 1. DOI: 10.1038 / s41572-018-0001-z. PubMed

В DermNet NZ

Другие веб-сайты

Книги о кожных заболеваниях

Успешное лечение тяжелого атопического дерматита у ребенка и взрослого с помощью модулятора Т-клеток эфализумаб | Аллергия и клиническая иммунология | JAMA дерматология

8-летний белый мальчик обратился в январе 2003 г. с давним анамнезом атопического дерматита с началом в возрасте от 1 до 2 лет, в дополнение к инсулинозависимому сахарному диабету, диагностированному в возрасте 7 лет.В течение предыдущих 6 лет он прошел курс лечения различными кортикостероидами для местного применения, 1% кремом пимекролимуса, смягчающими средствами и курсами преднизона. Обе болезни плохо контролировались.

Пациент первоначально лечился 0,05% мазью дифлоразона диацетата, вазелином и цетиризином перорально. В феврале 2003 г. к его схеме был добавлен циклоспорин перорально в дозе 4 мг / кг в день. Впоследствии эта цифра была увеличена до 5,6 мг / кг в день в конце марта и до 6,2 мг / кг в день в конце апреля.В марте и мае 2003 г. он прошел 2 курса перорального цефалексина от обострений.

В июне 2003 г. добавлялась терапия УФ-В 3 раза в неделю. Пациент показал улучшение в течение следующих 2 месяцев, но лечение ультрафиолетом было прекращено в конце августа после того, как он целенаправленно снял защитные очки, посмотрел на источник света и получил ожог сетчатки. В этот период пациентка получила еще один курс перорального цефалексина и курс назальной мази мупироцина. Он продолжал периодически принимать различные кортикостероиды местного действия.К ноябрю 2003 г. болезнь пациента обострилась; в этот момент беспокойство вызывало несоблюдение медицинских предписаний.

В январе 2004 г. было начато лечение 25 мг этанерцепта два раза в неделю. Примерно через 1 месяц терапия циклоспорином была прекращена. В марте 2004 г. у пациента произошел обострение атопического дерматита, потребовавшего госпитализации (рис. 1A и 2A). Его лечили 10-дневным курсом перорального цефалексина, препаратов для местного применения и перорального монтелукаста натрия.Также была начата терапия интерфероном гамма в дозе 25 мкг / м ² 3 раза в неделю. Через месяц улучшения не было. Лечение этанерцептом было прекращено, а доза гамма-интерферона была увеличена до 50 мкг / м ² в день без дальнейшего улучшения. Кроме того, у пациента развилась очаговая алопеция.

Рисунок 1.

Пациент 1. A, Обострение атопического дерматита на ногах в марте 2004 г. B, Улучшение через 7 месяцев после начала терапии эфализумабом.

Рисунок 2.

Пациент 1. A, обострение атопического дерматита на лице в марте 2004 г. B и C, выздоровление через 7 месяцев после начала терапии эфализумабом.

48-летняя женщина обратилась в суд весной 2003 г. с анамнезом атопического дерматита с детства, связанного с сильным зудом, нарушением сна и плохим качеством жизни. При физикальном обследовании у нее были выявлены диффузные лихенификации и ссадины на руках, ногах и туловище, связанные с гипопигментными и гиперпигментными изменениями.Учитывая клинический вид и хроническое течение заболевания, было выполнено 2 биопсии кожи, чтобы исключить кожную Т-клеточную лимфому. При гистологическом исследовании оба образца продемонстрировали хронический спонгиотический дерматит. В течение первого года пациентка получала несколько местных кортикостероидов и 0,1% мазь такролимуса, при этом ее состояние было незначительным. Она отказалась от УФ-В-терапии.

Лечение тяжелого атопического дерматита сложно и часто безуспешно.Варианты лечения включают множество местных и системных иммунодепрессантов (кортикостероиды, УФ-свет, азатиоприн, микофенолят и циклоспорин) или иммуномодуляторов (гамма-интерферон и внутривенные иммуноглобулины). Ограничения этих методов лечения включают различную эффективность, ограниченную доступность и возможность системных токсических эффектов.

Обоим этим пациентам было предложено пробное введение эфализумаба подкожно. К июлю 2004 г. у пациента 1 случился обострение атопического дерматита, а очаговая алопеция прогрессировала до тотального поражения.Еженедельное лечение эфализумабом подкожно начинали с ударной дозы 0,7 мг / кг с последующим введением еженедельных доз 1 мг / кг. Через месяц гамма-терапия интерфероном была прекращена. В течение следующих 3 месяцев экзема постепенно улучшилась.

При последующем наблюдении в декабре 2004 г. его атопический дерматит хорошо контролировался с помощью нечастого использования местных лекарств. При последующем осмотре в феврале 2005 г. он сообщил о полном прекращении местной терапии, и его кожа была почти чистой (рис. 1B и рис. 2B).Его успеваемость в школе, семейные и социальные отношения также резко улучшились. Лечение цетиризином было прекращено, и были составлены планы по прекращению терапии монтелукастом, если его болезнь оставалась под контролем. После 19 месяцев монотерапии эфализумабом у него снова отрастали брови, ресницы и большая часть волос на коже головы (рис. 3).

Рис. 3.

Пациент 1. A. После 19 месяцев лечения монотерапией эфализумабом он отметил отрастание бровей и ресниц.B. Большая часть волос на коже головы также отросла после 19 месяцев лечения.

Пациенту 2 в мае 2004 г. было начато лечение эфализумабом с нагрузочной дозой 0,7 мг / кг с последующими еженедельными дозами 1 мг / кг. В течение следующих нескольких месяцев она продолжала терапию с медленным улучшением. Она получала периодическое сопутствующее лечение 0,1% мазью такролимуса, 1% кремом пимекролимуса, 0,025% мазью дезоксиметазона и 25 мг гидроксизина гидрохлорида перед сном. К январю 2005 г. пациентка сообщила о значительном улучшении своего состояния за последние 2 месяца.При физикальном осмотре у нее не было видимых ссадин, а также значительного уменьшения лихенификации и пигментных изменений. Она отметила, что это был лучший способ борьбы с ее болезнью почти за 10 лет. Фактически, она отметила, что она была на своем первом свидании за 7 лет, теперь, когда внешний вид ее кожи не был препятствием для ее общественной жизни.

Эфализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против молекулы CD11a. CD11a и CD18 представляют собой субъединицы антигена 1, ассоциированного с функцией лейкоцитов (LFA-1), поверхностной молекулы Т-клеток, важной для активации Т-клеток, миграции Т-клеток в кожу и цитотоксической функции Т-клеток.Взаимодействие между LFA-1 на Т-клетках и ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1) на антигенпрезентирующих клетках является важным костимулирующим сигналом, приводящим к активации Т-клеток. ¹ Расположенный на эндотелиальных клетках, ICAM-1 также взаимодействует с LFA-1 на циркулирующих Т-клетках, что является необходимым взаимодействием для миграции Т-клеток в воспаленную кожу. Таким образом, эфализумаб может лечить псориаз, блокируя миграцию Т-клеток в кожу и предотвращая активацию Т-клеток. ² Блокада обратима и не приводит к истощению Т-лимфоцитов.

Испытания фазы 3 подкожного введения эфализумаба показали многообещающие результаты в лечении бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени. ³ Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в октябре 2003 г. с показанием для лечения хронического псориаза средней и тяжелой степени.

Несколько эффекторных иммунных клеток были исследованы на предмет их потенциальной роли в патогенезе атопического дерматита. Поражения кожи при атопическом дерматите развиваются в результате сложных взаимодействий между IgE-несущими антигенпрезентирующими клетками, активацией Т-клеток, дегрануляцией тучных клеток, кератиноцитами, эозинофилами и сочетанием немедленных и клеточных иммунных ответов.Процессы, опосредованные Т-клетками, играют важную роль в патогенезе этого состояния. ⁴

Роль Т-клеток при атопическом дерматите была продемонстрирована успешным использованием циклоспорина для лечения этого состояния. Van Joost et al. ⁵ исследовали модуляцию экспрессии иммунологических маркеров в пораженной коже. В этом исследовании 7 пациентов с тяжелым и терапевтически резистентным атопическим дерматитом получали циклоспорин в дозе 5 мг / кг в день в течение 6 недель.После 2 недель терапии наблюдалось снижение тяжести и степени заболевания на 60%. Это снижение увеличилось до 89% через 4 недели и до 90% через 6 недель терапии. Авторы обнаружили, что статистически значимое снижение количества активированных Т-клеток и количества клеток, экспрессирующих рецептор интерлейкина 2 (CD25), сопровождалось заметным улучшением заболевания. Эти данные подтверждают мнение о том, что патогенез атопического дерматита основан на иммунном воспалении, опосредованном Т-клетками. ⁵

Роль Т-клеточного воспаления при атопическом дерматите и механизм действия эфализумаба подтверждают выбор этого лечения для наших пациентов. Маркировка продукта эфализумаба включает предостережения о потенциальном повышенном риске инфекции и злокачественных новообразований, d, но увеличение риска любого из этих состояний не было четко продемонстрировано в исследованиях фазы 3. ^{3 , 6 -8} Не было выявлено оппортунистических инфекций, клинических признаков иммуносупрессии, а также гепатотоксических или нефротоксических эффектов, связанных с использованием эфализумаба у субъектов исследования, получавших лечение в течение 3 лет (неопубликованные данные, Genentech Inc, Южный Сан-Франциско, Калифорния, февраль 2005 г.). ¹ Отсутствие токсического действия на органы-мишени и отсутствие продемонстрированного риска иммуносупрессии отличает эфализумаб от циклоспорина и делает его привлекательным вариантом для долгосрочного лечения пациентов с тяжелым атопическим дерматитом.

В клинических испытаниях 14% субъектов, получавших эфализумаб, внезапно прекративших лечение, испытали увеличение степени тяжести псориаза до более тяжелой, чем было на исходном уровне (восстановление). ⁶ Риск этого нежелательного явления при атопическом дерматите неясен.Еще одной незначительной проблемой безопасности при терапии эфализумабом является тромбоцитопения. Во время клинических испытаний эфализумаба у небольшого числа пациентов с псориазом (8/2762; 0,3%) наблюдалась обратимая тромбоцитопения. ⁶ Причинно-следственная связь между терапией эфализумабом и тромбоцитопенией неизвестна, но на этикетке продукта рекомендуется измерять количество тромбоцитов ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения эфализумабом, а затем каждые 3 месяца. ⁶

У нашего педиатрического пациента во время лечения гамма-интерфероном развилась очаговая алопеция.После терапии эфализумабом у него начался отрастание небольшого пучка волос на макушке черепа. После 19 месяцев лечения он отрастил брови и ресницы, а также большую часть волос на голове. Возможно, это было результатом модуляции Т-клеток, обеспечиваемой эфализумабом; альтернативно, это могло быть результатом спонтанного отрастания.

Уместным клиническим наблюдением является то, что у обоих пациентов наблюдалось постепенное, а не резкое улучшение в течение 3–6 месяцев лечения эфализумабом.У нашего педиатрического пациента началось улучшение после 2 месяцев терапии, почти полное исчезновение к 6 месяцам. У взрослого пациента не наблюдалось значительного улучшения до 6 месяцев терапии. Этот постепенный ответ может быть связан с серьезностью заболевания или временем, необходимым эфализумабу для коррекции патофизиологических состояний. Дальнейшие исследования этого препарата у пациентов с атопическим дерматитом помогут уточнить роль эфализумаба в этом состоянии.

Клиницистов, ординаторов и стипендиатов приглашают представить в этот раздел случаи проблем в управлении и терапии. Дела должны соответствовать установленному образцу. Рукописи должны быть подготовлены через два интервала, правое поле без полей. Страницы должны быть пронумерованы последовательно, при этом титульный лист должен быть отделен от текста (информацию о подготовке титульного листа см. В Инструкциях для авторов). Клинические фотографии, микрофотографии и иллюстрации должны быть четко сфокусированы и представлены в виде отдельных файлов JPG, при этом каждый файл должен быть пронумерован номером рисунка.Материал должен сопровождаться обязательным заявлением о передаче авторских прав (см. Инструкции для авторов). Предварительные запросы относительно представлений для этой функции могут быть отправлены Джорджу Дж. Хруза, доктору медицины ([email protected]). Рукописи следует отправлять через нашу онлайн-систему подачи и рецензирования рукописей (http://manuscripts.archdermatol.com).

Для корреспонденции: Джеффри М. Вайнберг, доктор медицины, отделение дерматологии, Больничный центр Святого Луки-Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, офис 11D, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025 (jmw27 @ columbia.edu).

Раскрытие финансовой информации: Д-р Вайнберг является членом бюро докладчиков компаний Amgen, Thousand Oaks, Калифорния, и Genentech. Д-р Зигфрид работал платным консультантом в компаниях Amgen и Genentech.

Принята к публикации: 20 июня 2005 г.

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Вайнберг и Зигфрид. Сбор данных : Вайнберг и Зигфрид. Анализ и интерпретация данных : Вайнберг и Зигфрид. Составление рукописи : Вайнберг и Зигфрид. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Вайнберг и Зигфрид. Статистический анализ : Вайнберг и Зигфрид. Получено финансирование : Вайнберг и Зигфрид. Административная, техническая и материальная поддержка : Вайнберг и Зигфрид. Научное руководство : Вайнберг и Зигфрид.

Дополнительная информация: Подготовка и публикация данной рукописи не получила поддержки со стороны отрасли.

Raptiva (эфализумаб) [вкладыш в упаковке]. Южный Сан-Франциско, Калифорния, Genentech, Inc, 2004;

Новое пероральное средство для лечения атопического дерматита от средней до тяжелой

EMA рекомендовала расширить показания к применению Олумианта (барицитиниб), чтобы включить лечение атопического дерматита от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на системную терапию. Olumiant уже одобрен в Европейском Союзе для лечения активного ревматоидного артрита от умеренного до тяжелого — заболевания, вызывающего воспаление суставов.

Атопический дерматит (также известный как экзема, красная зудящая сыпь на коже) — хроническое воспалительное заболевание кожи, которое чаще всего встречается у детей, но также и у взрослых. В то время как у детей большинство случаев проходит спонтанно, болезнь может сохраняться или начаться в зрелом возрасте. По оценкам, в Европе до 7% взрослых страдают атопическим дерматитом, а доля взрослых с умеренной и тяжелой формой заболевания составляет примерно 30%. Каждый четвертый взрослый с заболеванием сообщает о его начале в зрелом возрасте.

Атопический дерматит вызывает поражения кожи, кожный зуд, кожную боль, нарушение сна и обычно связан с возникновением других атопических состояний, таких как астма и аллергический ринит (сенная лихорадка). Это может привести к трудно поддающимся контролю царапинам, воспалениям и инфекциям кожи, функциональным нарушениям и психическому расстройству, а также к чувству тревоги и депрессии.

Пациентов с легкими формами заболевания обычно лечат смягчающими средствами (увлажняющими средствами) и местными кортикостероидами (кремы, используемые для уменьшения отека и покраснения во время обострений) и / или местными ингибиторами кальциневрина.Однако пациентам со средним и тяжелым атопическим дерматитом требуются дополнительные методы лечения, чтобы контролировать воспаление кожи и облегчить наиболее неприятные симптомы. Варианты системного лечения ограничены, и все еще существует потребность в новых вариантах лечения.

Olumiant блокирует действие ферментов, известных как киназы Януса (JAK), которые опосредуют пути, участвующие в воспалительном процессе при атопическом дерматите. Это первый ингибитор JAK для лечения умеренного и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на системную терапию в ЕС, и предлагает другой способ действия по сравнению с доступными в настоящее время вариантами лечения.Это первое лекарство от умеренного и тяжелого атопического дерматита, которое пациенты могут принимать внутрь.

Мнение комитета EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) основано в основном на данных трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в течение 16 недель фазы 3, в которых Olumiant использовался в качестве монотерапии или в комбинации с местным лечением у взрослых с умеренной и тяжелой степенью тяжести. атопический дерматит, при котором доступные местные методы лечения были недостаточными или непереносимыми. Во всех трех исследованиях было показано, что Olumiant более эффективен, чем плацебо, в достижении «IGA 0 или 1» на 16 неделе.Шкала IGA, или «Глобальная оценка исследователя», обычно используется в клинических исследованиях атопического дерматита, и оценка 0 или 1 соответствует коже, на которой «нет» или «почти нет» признаков заболевания.

Наиболее частые побочные эффекты Olumiant в клинических испытаниях включают повышенный холестерин ЛПНП («плохой» холестерин), инфекции верхних дыхательных путей и головную боль. Инфекции, о которых сообщается при лечении Olumiant, включают простой герпес (вирусная инфекция, вызывающая герпес). Как правило, это соответствует тому, что уже известно из лечения ревматоидного артрита с помощью этого лекарства.

Заключение, принятое CHMP на заседании в сентябре 2020 года, является промежуточным шагом на пути Olumiant к доступу пациентов по этому новому показанию. Заключение CHMP теперь будет отправлено в Европейскую комиссию для принятия решения о разрешении на продажу в масштабах ЕС. После выдачи разрешения на продажу решения о цене и возмещении будут приниматься на уровне каждого государства-члена с учетом потенциальной роли / использования этого лекарства в контексте национальной системы здравоохранения этой страны.

Примечание

Границы | Зуд при атопическом дерматите — что нового?

Введение

год нашей эры — одно из наиболее частых воспалительных кожных заболеваний у людей, которым страдают до 20% детей, живущих в странах с более высокими доходами. Первые признаки болезни обычно развиваются между 3 и 6 месяцами жизни, и около 60% случаев возникают в течение первых двух лет жизни; 80% пораженных детей испытывают симптомы до 6-го года жизни.БА чаще встречается у взрослых, чем считалось ранее, и поражается почти 10%. Эти случаи являются результатом стойкой или рецидивирующей AD в детстве или нового начала AD в более позднем возрасте. До 30% детей и 50% взрослых пациентов с БА страдают от умеренных до тяжелых форм заболевания (1–3). В целом заболеваемость БА растет во всем мире, что указывает на то, что фактор окружающей среды способствует развитию болезни (4).

Биологический маркер болезни еще не определен; таким образом, AD по-прежнему диагностируется путем изучения клинических признаков и симптомов и использования различных диагностических критериев.Наиболее широко используемые критерии, описанные Hanifin и Rajka, определяют AD с основными, общими и сопутствующими симптомами (5). Эти диагностические критерии используют зуд, экзематозные поражения кожи и хроническое или рецидивирующее течение заболевания в качестве основных элементов для определения AD. При клиническом осмотре экзематозные поражения кожи, наблюдаемые у пациентов с типичным возрастным распределением, могут первоначально привлечь наше внимание, но зуд обычно является «первичным симптомом», который испытывают пораженные пациенты.Точечная распространенность хронического зуда при БА составляет от 87 до 100%, но фактически все пациенты, активно страдающие этим заболеванием, также страдают хроническим зудом (6). При легких и умеренных формах БА у пациентов зуд является наиболее обременительным симптомом в целом. Но даже в тяжелых случаях с обширным поражением кожи и обширным просачиванием и образованием корок зуд по-прежнему является серьезной проблемой для пациентов и значительным бременем болезни (7, 8). Помимо кожного зуда пациенты часто жалуются на кожную боль.По этой причине эта тема требует большего внимания и изучения у пациентов с БА (9).

Зуд сильно и отрицательно влияет на качество жизни пациентов, которые чаще всего жалуются на нарушения сна из-за зуда. Они сообщают, что им трудно засыпать и часто просыпаться по ночам, что снижает общее время и качество сна (8). Отсутствие физической и психологической регенерации в ночное время может значительно снизить уровень внимания в дневное время и отрицательно сказаться на успеваемости в школе и на работе.Негативное влияние на личную жизнь пациента и отношения с семьей и друзьями не менее значимо. Таким образом, неудивительно, что пациенты с БА с тяжелым зудом подвергаются более высокому риску психологических расстройств, таких как тревога, депрессия и суицидальное поведение (8).

До недавнего времени местные кортикостероиды (TCS) и ингибиторы кальциневрина (TCI) были единственными доступными местными препаратами для лечения БА от легкой до умеренной степени. Для лечения умеренной и тяжелой БА у пациентов единственными доступными системными методами лечения были фототерапия или фотохимиотерапия (ПУВА), а также иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, метотрексат, азатиоприн или микофенолятмофетил (10, 11).Острые, тяжелые обострения АД лечились и продолжают лечиться системными кортикостероидами, которые связаны с риском рецидивов обострений после их прекращения.

Недавняя доступность дупилумаба, антитела к IL4Ra, ознаменовала начало новой эры в лечении БА. Основываясь на расширенных знаниях патофизиологии БА, в настоящее время разрабатываются и исследуются многие новые вещества для местного или системного лечения БА. Это значительно расширит наши возможности лечения как атопических экзематозных поражений, так и хронического зуда в ближайшем будущем (12, 13).

Патофизиология зуда в

Генетическая предрасположенность (например, мутация гена филаггрина), иммунная дисфункция и факторы окружающей среды (например, раздражители, аллергены, микробиом) и их взаимодействие друг с другом играют важную роль в развитии БА (1, 2). Кожная нейросенсорная система занимает центральное положение в этом «патофизиологическом треугольнике» нарушений барьера, иммунной дисфункции и внешних воздействий на кожу (рис. 1). Дисфункция барьера в этом треугольнике делает возможным проникновение аллергенов, раздражителей или микробных компонентов, которые в конечном итоге стимулируют врожденную и адаптивную иммунные системы.Иммунные реакции и высвобождаемые медиаторы снова влияют на эпидермальный барьер, например, за счет снижения продукции филаггрина (1, 2). Чувствительные нервы находятся в тесном контакте с резидентными и инфильтрирующими клетками кожи; они могут интенсивно взаимодействовать с этими клетками и медиаторами, высвобождаемыми на стадиях острого и хронического заболевания (14). Клеточные и растворимые факторы, которые играют роль в развитии и сохранении экземы, также являются важными факторами индукции зуда при БА (1, 2, 6). Воспалительные медиаторы БА могут также сенсибилизировать сенсорные нервы, вызывая феномен «гиперкнезиса» (т.например, повышенная чувствительность нервов к зудящим раздражителям) и «аллокнезис» (т.е. незудящие раздражители воспринимаются как зуд). Эти аспекты могут способствовать хроническому характеру зуда при БА (6, 14).

Рисунок 1 . Кожная нейросенсорная система занимает центральное положение в «патофизиологическом треугольнике» нарушения эпидермального барьера, иммунной дисфункции и воздействия окружающей среды из-за внешних раздражителей. Кожные сенсорные нервы находятся в тесном контакте с резидентными и инфильтрирующими клетками и подвергаются воздействию множества медиаторов из этих клеток.При стимуляции сигнал передается через зудящие нервные волокна и ганглии задних корешков, доходящие до дорсального рога спинного мозга. Оттуда сигнал передается через интернейроны к волокнам бокового спиноталамического тракта, которые переходят на контралатеральную сторону, доходят до таламуса и, наконец, достигают нескольких областей мозга, где нервный сигнал воспринимается как ощущение зуда. и царапины индуцируются. Вставка: Множественные передающие зуд рецепторы расположены на сенсорных нервных волокнах, некоторые из которых связаны с внутриклеточными киназами Януса.Было показано, что нацеливание на эти рецепторы или внутриклеточные киназы Януса с помощью специфических ингибиторов оказывает значительное противозудное действие. ИЛ, интерлейкин; TSLP, тимический стромальный лимфопоэтин; NK1-R, рецептор нейрокинина-1; CGRP / -R, пептид / рецептор, родственный гену кальцитонина; MRGPRX2, Mas-родственный рецептор X2, связанный с G-белком; IgE, иммуноглобулин E; PAR2, рецептор 2, активируемый протеазой; TRPV1 / A1, переходный потенциал рецептора ваниллоид 1 / канал анкирина 1; LTC4, лейкотриен C4; CysLTC4, рецептор LTC4; MOR, мю-опиоидный рецептор; KOR, каппа-опиоидный рецептор; Дин, Динорфин; бета-конец, бета-эндорфин; СП, вещество Р; ST2, рецептор IL-33.

Кожные сенсорные нервы плотно иннервируют все слои кожи, включая эпидермис, и доходят до рогового слоя. В межклеточных пространствах кожи эти сенсорные нервы находятся в тесном контакте с резидентными (например, кератиноцитами, дендритными клетками) и инфильтрирующими клетками (например, лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами) и взаимодействуют с ними через множество медиаторов и рецепторов (15 ). Эти кожные сенсорные нервы в верхних слоях дермы включают зудящие афферентные сенсорные нервы, которые передают сигнал зуда при стимуляции через клетки ганглиев задних корешков и их центральные проекции на дорсальный рог спинного мозга.Затем сигнал зуда передается через интернейроны к нервным волокнам бокового спиноталамического тракта, которые переходят на противоположную сторону и распространяются на таламус. С этого момента сигнал распространяется на несколько областей мозга. В головном мозге сигнал вызывает ощущение зуда и вызывает поведение почесывания (16). Исследователи измерили повышенную плотность сенсорных нервных волокон в коже с AD; следовательно, эта кожа находится в состоянии нервной сенсибилизации, она настроена реагировать на сигналы и взаимодействовать с кожной средой.Повышенная концентрация нейротрофинов (например, фактора роста нервов (NGF) из кератиноцитов или нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) из нервных проекций и эозинофилов) вместе со сниженной концентрацией эпидермального фактора отталкивания аксонов семафорина А, который является способны противодействовать действию нейротрофинов за счет усиления прорастания нервов, что приводит к гипериннервации воспаленной атопической кожи (17, 18). Эта гипериннервация может в конечном итоге снизить порог индукции зуда (т.е., гиперкнезис) и способствуют возникновению зуда незудящими раздражителями (т. е. аллокнезом).

Исследования выявили чувствительные к гистамину и нечувствительные к гистамину зудящие чувствительные нервы в нейронной сети кожи (14). Антигистаминные препараты проявляют лишь незначительное действие или не оказывают никакого эффекта против зуда при БА, за исключением снотворного действия на пациентов. Это открытие указывает на то, что гистамин играет лишь незначительную роль в зуде, связанном с БА, по крайней мере через стимуляцию рецепторов h2 (14).Однако гистамин все еще может играть роль в воспалении и зуде при БА. Блокирование рецепторов h5, расположенных на иммунных клетках и сенсорных нервах, с помощью специфических антагонистов h5 оказывает по крайней мере некоторые противозудные эффекты при экспериментальном зуде (19). Однако клинические испытания показали, что у пациентов с БА не наблюдалось значительного уменьшения зуда или экземы (20).

Эти данные показывают, что зуд при БА в первую очередь воспринимается негистаминергическими сенсорными нервами. Кроме того, медиаторы воспаления, по-видимому, играют центральную роль в патофизиологии БА и могут стимулировать негистаминергические сенсорные нервы, что в конечном итоге вызывает атопический зуд (14).

Алармины и нейропептиды

Эти медиаторы включают так называемые алармины, такие как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), интерлейкин (IL) -33 и IL-25. Они выделяются кератиноцитами при контакте с различными раздражителями, аллергенами или бактериальными продуктами (1). Индукция алармина усиливается, когда эпидермальный барьер значительно нарушен. При БА это может быть связано с лежащей в основе мутацией гена филаггрина, самим кожным воспалением, которое нарушает выработку компонентов эпидермального барьера, или с измененным микробиомом.Кроме того, царапины, вызванные зудом, также повреждают эпидермальный барьер, механически раздражая кожу (1, 21).

Раздражители, аллергены и бактериальные продукты, контактирующие с кожей, часто содержат множество протеолитических ферментов; они могут активировать рецепторы, активируемые протеазой (PAR), путем протеолитического расщепления их внеклеточных N-концов (22). Рецепторы PAR-2 ​​расположены на кератиноцитах и ​​сенсорных нервах, и исследователи утверждали, что стимуляция PAR-2 ​​является основным путем негистаминергического зуда при БА и индукции нейрогенного воспаления, что приводит к высвобождению нейропептидов, таких как вещество P (SP) и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) (23).У пациентов с БА кожа подвергается воздействию различных протеолитических ферментов из экзогенных (например, бактерии или клещи домашней пыли) или эндогенных источников (например, триптазы, трипсина и калликреинов, в основном KLK5), которые выделяются эпителиальными или иммунными клетками во время воспалительных процессов. подчеркивая важность этого пути на ранних этапах заболевания (24, 25). Недавние открытия Zhao et al. (26) любопытно обнаружили, что активация PAR-2, по-видимому, расположена выше TSLP и что стимуляция TRPV3 может индуцировать высвобождение TSLP.TSLP активирует другие иммунные клетки, но также может напрямую стимулировать зудящие сенсорные нервные волокна, вызывая зуд (27), открытие, которое также было показано для алармина IL-33 (28). Таким образом, кератиноциты могут усиливать и преобразовывать раздражающие стимулы из внешних или внутренних источников в сигналы зуда посредством стимуляции PAR-2 ​​и высвобождения медиаторов, таких как TSLP. PAR-2 ​​и TSLP также могут быть важными элементами «нейроэпидермальной коммуникации» при БА; в недавно разработанной модели мышей с эпидермальной сверхэкспрессией, недавно было показано, что PAR-2 ​​вызывает и усугубляет признаки и симптомы БА, особенно зуд (25).

PAR-2, через стимуляцию сенсорных нервов, также вызывает нейрогенное воспаление и высвобождение нейропептидов, таких как SP и CGRP (29). SP влияет на сенсорные нервы и кератиноциты, а также на воспалительные клетки (например, лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы и базофилы) через высокоаффинные рецепторы нейрокинина (NK) -1 и рецепторы, связанные с G-белком (MrgprX2) ( 30). Стимуляция MrgprX2 также участвует в SP-индуцированной дегрануляции тучных клеток, которая стимулирует тучные клетки к высвобождению большего количества воспалительных и зудящих медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, простагландины, TNF-a, протеазы и NGF (30).Интересно, что на мышиной модели острого контактного дерматита Meixong et al. показали, что активация тучных клеток Mrgprb2 (мышиная форма MrgprX2) отличается от классической IgE-опосредованной стимуляции тем, что она индуцирует преимущественное высвобождение триптазы и, в конечном итоге, индукцию негистаминергического зуда, вероятно, через активацию PAR-2. Остается определить, являются ли рецепторы MrgprX2 также ассоциированными с тучными клетками мишенями при зуде у пациентов с БА (31).

Однако SP также может стимулировать зуд из-за воздействия MRGPR-X2 на сенсорные нервы.Это может представлять собой дополнительный или даже предпочтительный путь, с помощью которого SP стимулирует зуд при AD. Частично это может объяснить, почему недавнее клиническое испытание серлопитанта, специфичного для антагониста NK1R, у пациентов с БА показало численное, но незначительное снижение зуда (32), в то время как традиционный антагонист рецептора NK1 немного, но значительно уменьшил зуд у этих пациентов. (33). У пациентов с хронической почесухой серлопитант также значительно уменьшил зуд в исследовании фазы 2; тем не менее, в двух исследованиях фазы 3 он численно, но не значительно уменьшил зуд (32).Это указывает на то, что рецепторы как NK-1, так и MrgprX2, очевидно, играют роль в SP-индуцированном зуде, но степень, в которой эти два рецептора вовлечены в атопический зуд на различных стадиях заболевания, требует дальнейшей оценки.

Нейропептид CGRP также влияет на чувствительные нервы, кровеносные сосуды и иммунные клетки (например, дендритные клетки и Т-клетки), способствует проникновению воспалительных клеток и способствует развитию иммунного ответа Th3 (15). Точно так же CGRP стимулирует высвобождение IL-13 из циркулирующих CLA + Т-клеток при AD; Повышенное высвобождение ИЛ-13 из Т-клеток наблюдалось у более серьезно пораженных пациентов с БА с более интенсивным зудом (34).Таким образом, нейросенсорная система — с ее антидромным аксонным рефлексом нейрогенного воспаления и локальным высвобождением нейропептидов — занимает передовую линию защиты от воздействия окружающей среды на кожу, даже до того, как активируется врожденная или адаптивная иммунная система.

Интеркейкины (ИЛ) -4, ИЛ-13 и ИЛ-31

Высвобождение аларминов TSLP, IL-33 и IL-25 вместе с нейропептидами не только запускает индукцию и восприятие зуда; они также в конечном итоге стимулируют врожденную и адаптивную иммунные системы.Эта стимуляция инициирует и далее распространяет преобладающий иммунный ответ Th3 при AD. Впоследствии несколько провоспалительных медиаторов высвобождаются либо непосредственно врожденными лимфоидными клетками 2 типа (ILC2), либо эффекторными лимфоцитами Th3, либо косвенно через стимуляцию тучных клеток, базофилов или эозинофилов. Многие из этих медиаторов могут прямо или косвенно стимулировать зуд при БА (1, 2).

Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 играют центральную роль в патофизиологии БА, а также играют важную роль в зуде при БА.Эти цитокины продуцируются и высвобождаются в основном клетками ILC2 и Th3. Активируя специфические рецепторы, которые разделяют цепь IL-4Ra, они оказывают множественное воздействие на эпидермальные и дермальные клетки, а также на сенсорные нервные волокна (1, 2). In vitro и in vivo Эксперименты на мышах подчеркнули способность IL-4 и IL-13 сенсибилизировать чувствительные нервы к зуду за счет снижения порогов чувствительности к другим зудящим стимулам, таким как гистамин, IL-31 и TSLP ( 35). Однако другие исследования показали, что как IL-4, так и IL-13 также могут напрямую стимулировать зуд у мышей и что применение комбинаций этих медиаторов даже ускоряет индукцию зуда (36).

Вовлеченные сенсорные нервные волокна несут транзиентный рецепторный потенциал (TRP) V1 и TRPA1, которые являются неспецифическими катионными каналами (37). После того, как эти нервы были стимулированы IL-4, IL-13 или IL-31 через их специфические рецепторы, активация TRPV1 и / или TRPA1 вызывает приток кальция, который в конечном итоге вызывает высвобождение потенциалов действия через натриевые каналы NaV1.7, NaV1.8 или NaV1.9. TRPV1 и TRPA1 должны присутствовать для этих зудящих генов, чтобы вызвать зуд или сенсибилизацию чувствительных нервов к другим зудящим генам (37, 38).

IL-4 и IL-13 также влияют на кожный барьер и нарушают его функцию, подавляя важные белки кожного барьера, такие как филаггрин, инволюкрин и лорикрин (1, 2, 39). Это подавление вызывает высвобождение протеолитических ферментов, стимулирующих PAR-2, и высвобождение аларминов (IL-25, IL-33, TSLP). Эта серия событий замыкает петлю прямой связи и разжигает атопическое воспаление, а также зуд. Также недавно было показано, что IL-4 и IL-13 индуцируют селективную экспрессию калликреина (KLK) -7 в нормальных эпидермальных кератиноцитах человека.Одно недавнее исследование также показало, что KLK-7 участвует в индукции зуда, независимо от воспаления при БА, через неизвестный эпидермально-нервный механизм (40, 41). Однако эти цитокины также влияют на ключевые иммунологические клетки, такие как другие лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы и базофилы, которые несут рецепторы IL-4 и / или IL-13. Запуская высвобождение предварительно сформированных и вновь продуцируемых медиаторов из этих клеток (например, гистамина, триптазы, эндотелина-1, эотаксина, IL-31), IL-4 и IL-13 дополнительно способствуют стимуляции сенсорных нервов и индукции зуд в AD (42).

IL-31, так называемый «зуд-цитокин», играет важную роль в этом отношении, поскольку он в основном высвобождается клетками Th3 и может напрямую стимулировать специфические рецепторы IL-31 (IL-31R) на сенсорных нервах, вызывая зуд (35). Кроме того, стимуляция IL-31R, который состоит из альфа-цепи рецептора IL-31 (IL-31Ra) и бета-цепи рецептора онкостатина M, также стимулирует прорастание и разветвление этих сенсорных нервов, повышая их чувствительность к IL- 31 и другие зудящие агенты (43).Как непосредственно вызывая зуд, так и повышая чувствительность нервов к дальнейшим зудящим раздражителям, IL-31 играет важную роль в зуде при БА. Этот процесс нейронной сенсибилизации IL-31 может в значительной степени способствовать развитию хронического зуда. В частности, он может играть решающую роль в так называемом «цикле зуд-царапина», феномене, который сильно способствует развитию хронической узловатой почесухи с сильным зудом, то есть узловатой почесухи. Интересно, что высокие уровни IL-31 были обнаружены в этих зудящих поражениях кожи (44).Хроническая почесуха часто связана с атопическим диатезом или анамнезом предшествующей болезни Альцгеймера, а иногда ее можно обнаружить в сочетании с атопической экземой у пациентов с АД с тяжелым хроническим зудом (45).

Янус-киназа / преобразователь сигналов и активатор транскрипции

Некоторые из вышеупомянутых медиаторов либо непосредственно стимулируют зуд, либо повышают чувствительность сенсорных нервов к другим зудящим раздражителям. Как только эти медиаторы связываются со своими специфическими рецепторами, они передают свои сигналы через Янус-киназу (JAK) / сигнальный преобразователь и активатор транскрипционного пути (STAT).

Семейство JAK состоит из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 (46). Цитокины, которые важны для зуда при AD (например, IL-31, IL-4, IL-13 и TSLP), передают свои сигналы через JAK-1 и JAK-2 в клетки. Делеция или ингибирование JAK-1/2 на животных моделях значительно снижает передачу сигналов зуда, индуцированную этими медиаторами (35). Было показано, что у людей JAK играют решающую роль в возникновении зуда, когда тофацитиниб, пероральный ингибитор JAK 1/3, значительно снижает зуд у пожилых пациентов, страдающих хроническим зудом неизвестного происхождения (35).IL-31, IL-4, IL-13, TSLP и IL-5, а также другие цитокины влияют на воспаление и зуд при AD. Возможность подавления JAK-1 и JAK-2 с помощью селективных ингибиторов JAK открывает новые возможности лечения, указывая на то, что возможно одновременное блокирование нескольких важных медиаторов зуда. Этот путь должен позволить нам более эффективно лечить хронический зуд при БА и других хронических зудящих заболеваниях (47).

Опиоидная система

Центральная и периферическая опиоидная система вовлечена в хронический зуд.Системы μ-опиоидов (β-эндорфин / μ-опиоидный рецептор) и k-опиоидов (динорфин A / k-опиоидный рецептор) участвуют в модуляции зуда (48). Стимуляция μ-опиоидных рецепторов (MOR) (например, морфином для снятия боли) вызывает зуд, в то время как ингибирование MOR с помощью налоксона или налтрексона или стимуляция k-опиоидных рецепторов (KOR) с помощью определенных агонистов может уменьшить зуд (49). Исследователи выявили относительный дисбаланс между системой KOR и MOR с подавлением KOR в эпидермисе пациентов с БА.Фотохимиотерапия (PUVA) может быть использована для восстановления баланса девиантных систем KOR / MOR путем подавления MOR (его лиганд ß-эндорфин оставался неизменным) и повышения уровня пониженного динорфина до нормального (KOR оставался неизменным), что привело к уменьшению зуда у пациентов с AD (48 ). Одно исследование показало значительное снижение KOR у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESDR) на гемодиализе, которые страдали хроническим зудом, по сравнению с пациентами без хронического зуда, в то время как экспрессия KOR значимо и отрицательно коррелировала с интенсивностью зуда (50 ).Агонист KOR динорфин может использоваться для модуляции восприятия зуда, например, путем взаимодействия с KOR на интернейронах в спинном мозге (51). Лечение пациентов с ХПН, страдающих хроническим зудом, с помощью агониста KOR налфурафина оказало значительное противозудное действие (52). Местное применение налфурафина также имело противозудный эффект на мышиной модели БА (53). Фототерапия может использоваться для уменьшения зуда как у пациентов с EDSR, так и у пациентов с AD, а также может иметь противозудный эффект, по крайней мере частично, потому что она влияет на периферическую опиоидную систему в коже; е.g., в результате высвобождение динорфина может в конечном итоге воздействовать на периферические участки, а также на центральный KOR (54).

Системное лечение

В последние годы ученые накопили значительный объем знаний о патофизиологии и ключевых медиаторах воспаления и зуда при БА (2). Хотя несколько агентов были недавно разработаны для лечения AD, результаты, полученные in vitro, и в исследованиях на животных, все еще нуждаются в переносе из лаборатории в больницу. В следующих подразделах представлены описания новых методов лечения.Будущие исследования предоставят еще дополнительную информацию о том, действительно ли эти агенты могут использоваться для лечения экземы и хронического зуда в реальных условиях повседневной клинической практики.

Блокада Ил-4 / Ил-13

Когда в 2017 г. был лицензирован дупилумаб, первый биологический агент, который был разработан специально для нацеливания на альфа-цепь рецептора IL-4 (IL-4Ra), мы вступили в новую эру в лечении БА. Дупилумаб подавляет взаимодействия между IL-4 и IL-13 и их рецепторами, которые имеют одну и ту же субъединицу IL-4Ra (55).

Два исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2) четко показали, что дупилумаб улучшает атопические экзематозные поражения кожи. Агент значительно достиг первичной конечной точки, уменьшая глобальную оценку исследователя (IGA) до чистой или почти чистой и значительно снижая индекс площади и тяжести экземы (EASI) по сравнению с плацебо. Дупилумаб также значительно снизил еженедельное среднее значение суточного пикового зуда по числовой рейтинговой шкале (NRS) с 0 (= отсутствие зуда) до 10 (= зуд наихудший из возможных) примерно на 50% по сравнению с примерно 20% в контрольной группе (56).Значительный противозудный эффект дупилумаба по сравнению с контролем был подтвержден в последующих исследованиях (55), а результаты анализа данных post-hoc из четырех рандомизированных контролируемых исследований показали, что дупилумаб может значительно уменьшить зуд на 1%. уже на 2-й день лечения у взрослых и на 5-й день лечения у подростков. Таким образом, средство показало не только хорошее, но и быстрое уменьшение зуда при БА (57). Аналогичные эффекты при экземе и зуде недавно были показаны при лечении дупилумабом у детей в возрасте 6–11 лет (55, 58).

Кроме того, дупилумаб может значительно уменьшить зуд при трудно поддающихся лечению заболеваниях с сильным зудом, таких как хроническая почесуха и буллезный пемфигоид. Это открытие указывает на то, что IL-4 и IL-13 играют важную роль в хроническом зуде и что блокирование этих цитокинов может помочь облегчить зуд при заболеваниях, отличных от AD (59). Однако с помощью дупилумаба еще не удалось определить относительный вклад IL-4 или IL-13 в эти эффекты. Фактически, другие исследователи предположили, что ИЛ-13 является первичным медиатором БА в периферических тканях, а некоторые предположили, что дупилумаб блокирует ИЛ-13 как основной механизм действия при БА (60).

Тралокинумаб и лебрикизумаб, два биопрепарата, которые специально нацелены на IL-13, были недавно разработаны, что позволило исследователям оценить важность IL-13 при экземе и зуде при AD. Хотя прямых сравнений с дупилумабом не проводилось, и тралокинумаб, и лебрикизумаб значительно уменьшают экзему и зуд при БА. В трех исследованиях фазы 3 тралокинумаб в виде монотерапии или в комбинации с TCS значительно улучшил состояние при экземе. Тралокинумаб также уменьшал зуд на ≥ 4 балла по NRS у значительно более высокой доли пациентов, чем в контрольной группе, независимо от их сопутствующего лечения TCS (45.4 против 34,1% в ECZTRA3) или без TCS (20,0 против 10,3% в ECZTRA1 и 25,0 против 9,5% в ECZTRA2) (61, 62).

Аналогичным образом, лебрикизумаб также значительно снизил количество баллов при экземе в исследовании фазы 2b. Лебрикизумаб вводили подкожно в дозе 125 или 250 мг каждые 4 недели (при двойной нагрузочной дозе) или в дозе 250 мг каждые 2 недели (без двойной ударной дозы). Это лечение позволило значительно большему количеству пациентов достичь клинически значимого снижения пикового зуда на ≥4 балла NRS по сравнению с контрольной группой (т.е., 41,8, 47,4 и 70,0% по сравнению с плацебо с 27,3%). Примечательно, что значительная разница в уменьшении зуда наблюдалась уже на 2-й день в группе, получавшей высокие дозы (63).

Поскольку дизайны исследований различались, мы не можем напрямую сравнивать эффекты тралокинумаба и лебрикизумаба на зуд друг с другом или с эффектами дупилумаба. Однако эти исследования ясно показывают, что блокирование ИЛ-13 может значительно уменьшить зуд при БА. Могут ли эффекты блокады IL-13 быть усилены за счет блокирования IL-4, еще предстоит определить в будущих непосредственных испытаниях с дупилумабом, хотя маловероятно, что эти прямые сравнения будут выполнены очень скоро.

Ил-31 Блокада

Антагонист IL-31Ra немолизумаб оказывал очень значимое противозудное действие у пациентов с умеренной и тяжелой формой БА (64). Это исследование было примечательным, потому что «пиковый зуд» по числовой рейтинговой шкале (PP-NRS) был выбран в качестве основного параметра исхода. Таким образом, это поставило под сомнение идею о том, что IL-31 был «первичным медиатором зуда» при AD. В этом исследовании немолизумаб вводили подкожно в дозах 0,1, 0,5 или 2,0 мг / кг на исходном уровне и каждые 4 недели; значительное сокращение 43.У 7, 59,8 и 63,1% соответственно по сравнению с 20,9% в группе плацебо наблюдался пиковый зуд в течение 12-недельного испытательного периода (64). Два других плацебо-контролируемых исследования фазы 2 с использованием фиксированных схем подтвердили превосходный противозудный эффект немолизумаба (65, 66). В открытом долгосрочном расширенном исследовании предыдущего 12-недельного исследования пациенты дополнительно получали 0,5 мг / кг немолизумаба каждые 4 недели; зуд можно было уменьшить на 89,6% к 64-й неделе (67). Улучшение экземы прогрессировало медленнее, чем уменьшение зуда.Таким образом, в этом долгосрочном расширенном исследовании EASI снизился на 47,8% через 12 недель, но также может быть улучшен на 75,8% через 64 ​​недели (контрольная группа для сравнения отсутствует) (67).

Значительный противозудный эффект немолизумаба также недавно был продемонстрирован у пациентов с узловатой хронической почесухой (т. Е. Узловатой почесухой (PN)) (68). ПП — устойчивое к лечению отдельное заболевание, характеризующееся тяжелым хроническим зудом, хроническим расчесыванием и узловатыми зудящими кожными поражениями (45).Через четыре недели после одной подкожной инъекции немолизумаба (0,5 мг / кг) зуд уменьшился на 4,5 балла по шкале NRS по сравнению с исходным уровнем (то есть на 53,0%) по сравнению с только 1,7 балла (т.е. 20,2%) у пациентов с пруриго, получавших плацебо. Через 12 недель (то есть через 4 недели после получения последней из 3-х месячных подкожных инъекций) зуд даже уменьшился на 61,9% по сравнению с 25,7% в контрольной группе. Кроме того, степень заживления узловых повреждений кожи была значительно лучше, чем в контроле (68).В настоящее время продолжаются фаза 3 и долгосрочные расширенные исследования немолизумаба при БА и ПП; Результаты этих исследований должны улучшить наши знания о возможностях лечения этих заболеваний (для AD, ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT03985943, NCT03989349 и NCT03989206; и для PN, NCT04501666, NCT04501679, NCT04204616).

Эти данные показывают, что, во-первых, зуд при БА и хронической почесухе может быть значительно уменьшен за счет целенаправленного воздействия на IL-31, разрыва «цикла зуд-царапина» и, в конечном итоге, возможности заживления узловатой почесухи и уменьшения экземы при БА (64, 68).Во-вторых, блокирование IL-31 с помощью немолизумаба, по-видимому, более эффективно снижает атопический зуд, чем экзема (65), в то время как блокирование IL-4 / IL-13, по-видимому, оказывает более сильное ингибирующее действие на экзему, чем на зуд (56). Чтобы четко понять истинные относительные эффекты различных лекарств при конкретных заболеваниях, их необходимо сравнить в прямых исследованиях. Однако традиционно считалось, что зуд и экзема при БА тесно связаны друг с другом, и БА часто описывали как «зуд с высыпанием» (69).По мере появления новых методов лечения и агентов, которые блокируют определенные медиаторы, регулирование зуда и экземы при БА может оказаться более дифференцированным, чем считалось ранее. Эти знания могут помочь нам в дальнейшей настройке лечения БА для удовлетворения основных потребностей наших пациентов в будущем.

Ингибиторы JAK

Результаты Oetjen et al. (35) подчеркнули важность медиаторов ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31 для индукции и поддержания зуда при БА. В их экспериментах ингибирование пути JAK / STAT, который опосредует внутриклеточную передачу сигналов этих цитокинов, значительно уменьшило атопический зуд у мышей.Ингибирование JAK-1 особенно сильно влияет на зуд. В своем исследовании Oetjen et al. (35) также показали, что пероральный ингибитор JAK1 / 3 тофацитиниб может успешно уменьшить зуд у пациентов с хроническим зудом неизвестного происхождения.

Барицитиниб — первый пероральный ингибитор JAK, недавно одобренный Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения пациентов с умеренной и тяжелой формой БА. Этот агент выборочно блокирует JAK-1 и JAK-2. В двух исследованиях монотерапии фазы 3 (70) и одном исследовании комбинации фазы 3 с местным ТКС (71) барицитиниб значительно уменьшил зуд у испытуемых пациентов по сравнению с контролем (которые получали только плацебо или только ТКС) на протяжении всего периода наблюдения в 16 недель.Монотерапия барицитинибом (4 мг) снизила зуд на 36,6 и 46,9% (против 12 и 16,6% в контроле) в группах BREEZE-AD1 и BREEZE-AD2 соответственно к 16 неделе (70). В исследовании BREEZE-AD7, в котором было разрешено дополнительное использование TCS, барицитиниб (4 мг) уменьшал зуд на ≥4 балла NRS у 52 и 44% пациентов (против 11 и 20% в группе плацебо) через 4 недели и 16 недель соответственно (71). Быстрое начало уменьшения зуда после приема барицитиниба было признано замечательной особенностью этого агента, причем это начало происходило уже через 2 дня после начала лечения (71).Параметры первичного результата в этих исследованиях (т. Е. Снижение IGA и EASI) также были в значительной степени соблюдены. Барицитиниб (4 мг) не только уменьшил зуд, но также значительно уменьшил нарушения сна и улучшил качество жизни, оба из которых являются важными ориентированными на пациента показателями результата, которые улучшают общее качество жизни пациентов с БА. В качестве последнего бонуса барицитиниб также значительно уменьшил кожную боль (70, 71).

Другие ингибиторы JAK в настоящее время находятся на стадии разработки для лечения БА.Наиболее продвинутыми в их программах развития являются упадацитиниб и аброцитиниб, оба из которых считаются селективными ингибиторами JAK-1. В недавнем исследовании фазы 2b упадацитиниб значительно и быстро уменьшал зуд у пациентов с БА от умеренной до тяжелой, с максимальным уменьшением зуда на 70% при максимальной дозе (т.е. 30 мг) по сравнению с 10% снижением в группе плацебо. В этом исследовании частота экземы также была значительно уменьшена (72). Данные испытаний фазы 3 будут опубликованы в ближайшее время. Аналогичным образом, в недавнем исследовании фазы 3 аброцитиниб значительно уменьшал зуд у пациентов с БА средней и тяжелой степени в возрасте ≥12 лет.В самой высокой дозе аброцитиниб (200 мг) приводил к снижению зуда на ≥4 пункта у 57% пациентов (против 15% в группе плацебо) в течение 12 недель; он также значительно улучшил атопические экзематозные поражения кожи. Аброцитиниб (200 мг) уже значительно уменьшил зуд к первому дню после начала лечения (73, 74). Будет интересно увидеть еще не опубликованные результаты недавнего исследования, в котором напрямую сравнивают аброцитиниб и дупилумаб.

Один выдающийся феномен, наблюдаемый во всех этих исследованиях с ингибиторами JAK-1 или JAK-1/2, — это скорость начала уменьшения зуда, которое пациенты испытали уже в первые дни лечения.Такое быстрое уменьшение зуда, вероятно, связано с ингибированием некоторых медиаторов зуда (например, IL-4, IL-13, IL-31 и TSLP) путем ингибирования их передачи внутриклеточного сигнала. Вместе с быстрым улучшением качества сна и общего качества жизни у пациентов возрастает мотивация продолжать пероральное лечение ингибиторами JAK. Это важное соображение, так как per se ежедневное пероральное лечение требует более низкой приверженности лечению по сравнению с подкожными инъекциями биопрепаратов каждые 2–4 недели.

Другие системные методы лечения

Alarmins

Хотя считается, что алармины (например, TSLP и IL-33) влияют на патофизиологию AD, клиническое испытание фазы 2, в котором TSLP блокировали специфическим антителом тезепелумабом, не привело к убедительным улучшениям при экземе или зуде (75). Кроме того, испытания фазы 2 с моноклональными антителами против ИЛ-33 были преждевременно прекращены из-за их недостаточного воздействия на БА. Однако просто потому, что не наблюдалось значительных эффектов при блокировании этих сигналов тревоги, это не обязательно означает, что они не играют роли в зуде при БА.Дизайн исследования (т. Е. Комбинированное лечение с помощью TCS, характеристики пациентов и стадии заболевания (острая или хроническая БА)) может существенно повлиять на результаты исследования. Поскольку TSLP и IL-33 являются медиаторами на ранних этапах AD, блокирование этих медиаторов может быть более важным на ранних стадиях или обострениях болезни, чем у пациентов с хроническим AD, которые включены в большинство исследований AD. Недавнее открытие Ванга и др. также поддерживает дифференциальный взгляд на обострения зуда по сравнению с хроническим зудом у пациентов с БА.В то время как предыдущие испытания AD с использованием терапии анти-IgE дали смешанные результаты при AD, авторы показали, что воздействие аллергена способно вызывать острые вспышки зуда через стимуляцию базофилов, которые несут аллерген-специфический IgE, в конечном итоге высвобождая лейкотриен (LT ) C4, который затем активирует специфические рецепторы CysLTR2 на чувствительных нервах и вызывает зуд (76).

Антагонисты / агонисты опиоидных рецепторов

С новыми методами лечения БА и их многообещающим противозудным действием, нужно ли нам больше? Фактически, значительное снижение зуда на 40–70% или снижение NRS на ≥4 балла примерно у 50% пациентов уже удовлетворит многих пациентов.Тем не менее, многие пациенты с БА могут по-прежнему страдать от зуда, и для этих пациентов может потребоваться дополнительное противозудное «дополнительное лечение».

Этой цели можно достичь, воздействуя на центральную и периферическую опиоидную систему, участвующую в хроническом зуде БА и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) (48). Зуд у пациентов с БА был успешно уменьшен с помощью антагонистов MOR налоксона или налтрексона, но использование этих агентов связано с нежелательными побочными эффектами, такими как головокружение, сонливость или рвота, что препятствует их более широкому применению (49).

Недавно разработанные агонисты KOR, такие как налфурафин, или комбинированный антагонист MOR / агонист KOR налбуфин, недавно показали умеренную, но значительную эффективность в уменьшении зуда у пациентов с ESRD. По-видимому, они связаны с более низким риском нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (77). В настоящее время налфурафин лицензирован только для лечения уремического и холестатического зуда в Японии. Пероральный препарат налбуфина с пролонгированным высвобождением в настоящее время исследуется на предмет его противозудного действия в PN (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT03497975). Дифеликефалин (ранее CR845), периферический агонист KOR, который вводится внутривенно в дозе 0,5 мкг на кг трижды в неделю в течение 12 недель, продемонстрировал значительные противозудные эффекты у пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, без проявления дисфории или галлюцинаций в качестве побочных эффектов (78). Пероральный дифеликефалин в дозах 0,25, 0,5 или 1,0 мг два раза в неделю в настоящее время исследуется на предмет его влияния на зуд при умеренной и тяжелой БА (идентификатор ClincialTrial.gov NCT04018027).

После того, как эти препараты будут одобрены для лечения хронического зуда при БА или хронической почесухи, будет очень интересно посмотреть, можно ли использовать эти препараты для дальнейшего уменьшения зуда у пациентов, которым давали биопрепараты или ингибиторы JAK, но которые еще не избавился от кожного зуда.

Противозудные / противовоспалительные вещества местного применения

Системные методы лечения БА от умеренной до тяжелой, по всей видимости, получили заметное развитие в последние годы. Однако у большинства пациентов с БА нет тяжелой формы заболевания, а у многих с легкой и средней формами заболевания наблюдается только ограниченная экзема, но при этом сохраняется сильный зуд.Кроме того, многие пациенты по разным причинам не хотят получать системное лечение, независимо от тяжести их заболевания. Таким образом, в будущем местные агенты по-прежнему будут играть роль в противовоспалительном и противозудном лечении AD.

До недавнего времени TCS и TCI были единственными «специфическими» местными препаратами для лечения AD. Кризаборол, ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), был лицензирован для местного лечения AD в 2016 году. Ингибирование PDE4 увеличивает цАМФ в клетках-мишенях и снижает воспалительные медиаторы, в конечном итоге уменьшая экзему и зуд, связанные с поражениями AD.В клинических испытаниях фазы 3 кризаборол уже значительно уменьшал зуд в течение первых 8 дней лечения, и это снижение оставалось значительным в течение 4-недельного периода исследования. Кроме того, наблюдалось значительное уменьшение атопических поражений кожи (79, 80). Хотя разница между кризаборолом и плацебо в уменьшении зуда не была значительной, кризаборол был связан только с незначительными побочными эффектами (например, жжением или покалыванием) и не вызывал атрофии кожи.

Другие новые препараты для лечения БА проходят клинические испытания или уже лицензированы.Местные ингибиторы JAK являются особенно многообещающими кандидатами в качестве противовоспалительных и противозудных средств местного лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как БА и псориаз. Недавние исследования топических составов тофацитиниба (ингибитор JAK1 / 3), руксолитиниба (ингибитор JAK1 / 2) и дельгоцитиниба (ингибитор пан-JAK, который блокирует всех членов семейства JAK) показали многообещающие результаты в уменьшении как экземы, так и особенно зуд при поражениях AD (81). Дельгоцитиниб недавно был одобрен для местного лечения БА в Японии (82).Местные ингибиторы JAK выгодны для пациентов с AD с ограниченными зудящими поражениями AD, поскольку они могут использоваться для эффективного контроля зуда и заболевания у пациентов с AD от легкой до умеренной степени, но также позволяют избежать возможных побочных эффектов, связанных с использованием системных ингибиторов JAK ( 81).

Другой интересный недавно разработанный агент — тапинароф, селективный агонист арилуглеводородного рецептора (AhR), также известного как рецептор диоксина. Стимуляция AhR приводит к снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, усилению барьерной функции кожи и снижению окислительного стресса (83).Лечебная каменноугольная смола и соевый деготь Glyteer, которые использовались в качестве противовоспалительных средств для лечения БА и псориаза, также активируют этот рецептор (84). В недавнем исследовании фазы 2b тапинароф 1% крем значительно уменьшал зуд у подростков и взрослых пациентов с БА и уменьшал экзему (85). Значительно больше пациентов испытали снижение NRS на ≥3 балла на 4-й и 12-й неделях после начала лечения, и было показано четкое различие между группами тапинарофа и носителя, начиная со 2-й недели.У взрослых пациентов с псориазом крем тапинароф также улучшил псориазные поражения и значительно уменьшил зуд (86).

Заключение

Хронический зуд — самый обременительный симптом, с которым сталкиваются пациенты с БА всех степеней тяжести. Зуд является основной причиной значительного ухудшения качества жизни пострадавших пациентов, влияя на их самочувствие разными способами. Хронический зуд, связанный с заболеванием, может нарушать сон пациентов и снижать их работоспособность в личной и профессиональной жизни.Это может даже иметь серьезные негативные психологические последствия, такие как повышенная тревожность и депрессия. Высокие наличные расходы и медицинские расходы, связанные с лечением кожного зуда и экземы, ложатся дополнительным экономическим бременем на пациентов с БА и сообщества. Появление новых и эффективных методов лечения AD обещает значительные улучшения в вариантах лечения пациентов с AD в ближайшем будущем. Каждый новый местный или системный агент с доказанным противоэкземным и противозудным действием поможет нам улучшить наше понимание патофизиологии БА.Улучшенное понимание и дальнейшие исследования противоэкземных и противозудных эффектов лечения БА также позволят нам адаптировать нашу терапию для удовлетворения потребностей наших пациентов с БА в настоящем и будущем.

Авторские взносы

Автор подтверждает, что является единственным соавтором этой работы, и одобрил ее к публикации.

Конфликт интересов

FJ Legat сообщает о получении: гонораров за поддержку командировок от AbbVie, Bayer, Celgene, Galderma, Jansen-Cilag, Leo Pharma, Eli Lilly, Novartis, Pelpharma и Pfizer; Стоимость лекций от AbbVie, Almirall, Bayer Healthcare, Celgene, Eli Lilly; Консультативный совет или гонорары консультантов от Almirall, Celgene, Eli Lilly, Menlo Therapeutics, Novartis, Pfizer, Trevi Therapeutics, Vifors Pharma.

Список литературы

1. Вейдингер С., Бек Л.А., Бибер Т., Кабашима К., Ирвин А.Д. Атопический дерматит. Nat Rev Dis Primers. (2018) 4: 1. DOI: 10.1038 / s41572-018-0001-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ланган С.М., Ирвин А.Д., Вейдингер С. Атопический дерматит. Ланцет. (2020) 396: 345-360. Ошибка в: Lancet. (2020) 396: 758. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31286-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Barbarot S, Auziere S, Gadkari A, Girolomoni G, Puig L, Simpson EL, et al. Эпидемиология атопического дерматита у взрослых: результаты международного исследования. Аллергия. (2018) 73: 1284–93. DOI: 10.1111 / all.13401

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Ханифин Ю.М., Райка Г. Диагностические особенности атопического дерматита. Acta Derm Venereol. (1980) 92: 44–7.

Google Scholar

6. Молланазар Н.К., Смит П.К., Йосипович Г.Медиаторы хронического зуда при атопическом дерматите: как избавиться от зуда? Clin Rev Allergy Immunol. (2016) 51: 263–92. DOI: 10.1007 / s12016-015-8488-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Сильверберг Дж. И., Гельфанд Дж. М., Марголис Д. Д., Богуневич М., Фонасье Л., Грейсон М. Х. и др. Бремя пациентов и качество жизни при атопическом дерматите у взрослых в США: популяционное поперечное исследование. Ann Allergy Asthma Immunol. (2018) 121: 340–7.DOI: 10.1016 / j.anai.2018.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Симпсон Е.Л., Бибер Т., Экерт Л., Ву Р., Арделеану М., Грэм Н.М. и др. Бремя пациентов с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом (АД): выводы из клинических испытаний фазы 2b дупилумаба у взрослых. J Am Acad Dermatol. (2016) 74: 491–8. DOI: 10.1016 / j.jaad.2015.10.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Стендер С., Симпсон Э.Л., Гутман-Ясский Э., Тиссен Дж. П., Кабашима К., Болл С. Г. и др.Клиническая значимость кожной боли при атопическом дерматите. J Drugs Dermatol. (2020) 19: 921–6. DOI: 10.36849 / JDD.2020.5498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Волленберг А., Барбарот С., Бибер Т., Кристен-Заех С., Делеуран М., Финк-Вагнер А. и др. Основанные на консенсусе европейские рекомендации по лечению атопической экземы (атопического дерматита) у взрослых и детей: часть I. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2018) 32: 657–82. Исправление в: J Eur Acad Dermatol Venereol .(2019) 33: 1436. DOI: 10.1111 / jdv.14891

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Волленберг А., Барбарот С., Бибер Т., Кристен-Заех С., Делеуран М., Финк-Вагнер А. и др. Основанные на консенсусе европейские рекомендации по лечению атопической экземы (атопического дерматита) у взрослых и детей: часть II. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2018) 32: 850–78. DOI: 10.1111 / jdv.14888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Чой Дж. Э., Ди Нардо А. Нейрогенное воспаление кожи. Semin Immunopathol. (2018) 40: 249–59. DOI: 10.1007 / s00281-018-0675-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Йосипович Г., Бернхард Дж. Д. Клиническая практика. Хронический кожный зуд. N Engl J Med. (2013) 368: 1625–34. DOI: 10.1056 / NEJMcp1208814

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Томинага М., Огава Х., Такамори К. Снижение продукции семафорина 3А в пораженной коже атопического дерматита. Br J Dermatol. (2008) 158: 842–4. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2007.08410.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Гусева Д., Рюдрих Ю., Котник Н., Геринг М., Пацинакидис Н., Агелопулос К. и др. Нейрональное ветвление сенсорных нейронов связано с BDNF-положительными эозинофилами при атопическом дерматите. Clin Exp Allergy. (2020) 50: 577–84. DOI: 10.1111 / cea.13560

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Данфорд П.Дж., Уильямс К.Н., Десаи П.Дж., Карлссон Л., Маккуин Д., Турмонд Р.Л. Антагонисты гистаминовых рецепторов h5 превосходят традиционные антигистаминные препараты в ослаблении экспериментального зуда. J Allergy Clin Immunol. (2007) 119: 176–83. DOI: 10.1016 / j.jaci.2006.08.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Верфель Т., Лейтон Дж., Йедон М., Уитлок Л., Остерло И., Хименес П. и др. Эффективность и безопасность антагониста гистаминовых рецепторов H ₄ ZPL-3893787 у пациентов с атопическим дерматитом. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143: 1830–7.e4. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.07.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Gieseler F, Ungefroren H, Settmacher U, Hollenberg MD, Kaufmann R. Рецепторы, активируемые протеиназой (PAR) — основное внимание уделяется взаимодействиям рецептор-рецептор и их физиологическому и патофизиологическому воздействию. Сигнал Cell Commun. (2013) 11:86. DOI: 10.1186 / 1478-811X-11-86

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS и др. Рецептор-2, активируемый протеиназой, опосредует зуд: новый путь зуда в коже человека. J Neurosci. (2003) 23: 6176–80. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.23-15-06176.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Буль Т., Икома А., Кемпкес С., Чевикбас Ф., Сулк М., Будденкотте Дж. И др. Рецептор-2, активируемый протеазой, регулирует нейроэпидермальную коммуникацию при атопическом дерматите. Front Immunol. (2020) 11: 1740. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.01740

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Брио А., Дерасон С., Лакруа М., Боннар С., Робин А., Бессон С. и др. Калликреин 5 вызывает атопические дерматитоподобные поражения посредством PAR2-опосредованной экспрессии стромального лимфопоэтина тимуса при синдроме Нетертона. J Exp Med. (2009) 206: 1135–47. DOI: 10.1084 / jem.20082242

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Чжао Дж., Мунанаири А., Лю XY, Чжан Дж., Ху Л., Ху М. и др. par2 опосредует зуд через передачу сигналов trpv3 в кератиноцитах. J Invest Dermatol. (2020) 140: 1524–32. DOI: 10.1016 / j.jid.2020.01.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Уилсон С. Р. Л Батиа Л. М. Битти К. Катиба Г. Е. Макклейн СП. Цитокин атопического дерматита TSLP, полученный из эпителиальных клеток, активирует нейроны, вызывая зуд. Cell. (2013) 155: 285–95. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.08.057

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Лю Б., Тай И, Аханта С., Кельберер М.М., Касерес А.И., Шао Х и др. Передача сигналов IL-33 / ST2 возбуждает сенсорные нейроны и опосредует зуд в мышиной модели контактной аллергии на ядовитый плющ. Proc Natl Acad Sci U S. A. (2016) 113: E7572–9. DOI: 10.1073 / pnas.1606608113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Steinhoff M, Vergnolle N, Young SH, Tognetto M, Amadesi S, Ennes HS, et al.Агонисты рецептора 2, активируемого протеиназой, вызывают воспаление по нейрогенному механизму. Nat Med. (2000) 6: 151–8. DOI: 10.1038 / 72247

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Азими Е., Редди В.Б., Перейра П.Д.С., Талбот С., Вульф С.Дж., Лернер Е.А. Вещество p активирует связанные с mas рецепторы, связанные с G-белком, чтобы вызвать зуд. J Allergy Clin Immunol. (2017) 140: 447–53.e3. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.12.980

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Meixiong J, Anderson M, Limjunyawong N, Sabbagh MF, Hu E, Mack MR, et al. Активация экспрессируемых тучными клетками mas-связанных рецепторов, связанных с G-белком, вызывает негистаминергический зуд. Иммунитет. (2019) 50: 1163–71.e5. DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Стендер С., Спеллман М.К., Квон П., Йосипович Г. Антагонист рецептора NK1 серлопитант для лечения хронического зуда. Заключение эксперта по исследованию наркотиков. (2019) 28: 659–66. DOI: 10.1080 / 13543784.2019.1638910

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Welsh SE, Xiao C, Kaden AR, Brzezynski JL, Mohrman MA, Wang J, et al. Традипитант, антагонист рецепторов нейрокинина-1, оказывает смешанное действие на зуд при атопическом дерматите: результаты рандомизированного клинического исследования EPIONE. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2020) 35: e338-40. DOI: 10.1101 / 2020.06.21.20136911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Антунес К., Торрес М.Дж., Лопес С., Родригес-Пена Р., Бланка М., Майорга С. и др. Пептид, связанный с геном кальцитонина, модулирует интерлейкин-13 в циркулирующих кожных лимфоцитах-ассоциированных антиген-положительных Т-клетках у пациентов с атопическим дерматитом. Br J Dermatol. (2009) 161: 547–53. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2009.09318.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Oetjen LK, Mack MR, Feng J, Whelan TM, Niu H, Guo CJ, et al. Сенсорные нейроны кооптируют классические иммунные сигнальные пути, чтобы опосредовать хронический зуд. Cell. (2017) 171: 217–28.e13. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Кэмпион М., Смит Л., Гато С., Мете С., Будденкотт Дж., Стейнхофф М. Интерлейкин-4 и интерлейкин-13 вызывают у мышей поведение царапания. Exp Dermatol. (2019) 28: 1501–4. DOI: 10.1111 / exd.14034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Cevikbas F, Wang X, Akiyama T., Kempkes C, Savinko T., Antal A, et al.Сенсорный нейрон-экспрессируемый рецептор IL-31 опосредует зависимый от Т-хелперных клеток зуд: вовлечение TRPV1 и TRPA1. J Allergy Clin Immunol. (2014) 133: 448–60. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.10.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Cevikbas F, Lerner EA. Физиология и патофизиология зуда. Physiol Rev. (2020) 100: 945–82. DOI: 10.1152 / Physrev.00017.2019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Howell MD, Kim BE, Gao P, Grant AV, Boguniewicz M, Debenedetto A, et al. Цитокиновая модуляция кожного выражения атопического дерматита филаггрином. J Allergy Clin Immunol. (2007) 120: 150–5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2007.04.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Моризане С., Ямасаки К., Кадзита А., Икеда К., Жан М., Аояма Ю. и др. Цитокины Th3 увеличивают экспрессию и функцию калликреина 7 у пациентов с атопическим дерматитом. J Allergy Clin Immunol. (2012) 130: 259–61.e1. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.03.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Guo CJ, Mack MR, Oetjen LK, Trier AM, Council ML, Pavel AB, et al. Калликреин 7 способствует появлению зуда, связанного с атопическим дерматитом, независимо от кожного воспаления. J Invest Dermatol. (2020) 140: 1244–52.e4. DOI: 10.1016 / j.jid.2019.10.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Мойл М., Чевикбас Ф., Харден Дж. Л., Гутман-Ясский Э.Понимание иммунного ландшафта при атопическом дерматите: эпоха биопрепаратов и новых терапевтических подходов. Exp Dermatol. (2019) 28: 756–68. DOI: 10.1111 / exd.13911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Фельд М., Гарсия Р., Будденкотте Дж., Катаяма С., Льюис К., Мюрхед Дж. И др. Цитокин IL-31, связанный с зудом и Th3, способствует росту чувствительных нервов. J Allergy Clin Immunol. (2016) 138: 500–8.e24. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.02.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Сонколи Е., Мюллер А., Лауэрма А.И., Пиварчи А., Сото Н., Кемени Л. и др. IL-31: новая связь между Т-клетками и зудом при атопическом воспалении кожи. J Allergy Clin Immunol. (2006) 117: 411–7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2005.10.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Pereira MP, Steinke S, Zeidler C., Forner C., Riepe C., Augustin M, et al. Европейская академия дерматологии и венерологии Европейский проект пруриго: консенсус экспертов по определению, классификации и терминологии хронической пруриго. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2018) 32: 1059–65. DOI: 10.1111 / jdv.14570

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Томинага М., Огава Х., Такамори К. Возможные роли эпидермальных опиоидных систем в зуде атопического дерматита. J Invest Dermatol. (2007) 127: 2228–35. DOI: 10.1038 / sj.jid.5700942

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Phan NQ, Lotts T., Antal A, Bernhard JD, Ständer S.Системные агонисты каппа-опиоидных рецепторов в лечении хронического зуда: обзор литературы. Acta Derm Venereol. (2012) 92: 555–60. DOI: 10.2340 / 00015555-1353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczyńska M, Szepietowski JC. Экспрессия опиоидных рецепторов в коже гемодиализных пациентов, страдающих уремическим зудом. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2020) 34: 2368–72. DOI: 10.1111 / jdv.16360

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Кардон А.П., Полгар Э., Хачисука Дж., Снайдер Л.М., Камерон Д., Сэвидж С. и др. Динорфин действует как нейромодулятор, подавляя зуд в заднем роге спинного мозга. Нейрон. (2014) 82: 573–86. DOI: 10.1016 / j.neuron.2014.02.046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Эллиотт Дж., Ванверш Р., Зёбердт М., Метце Д., Лоттс Т., Стендер С. и др.Налфурафин для местного применения проявляет противовоспалительное и противозудное действие на мышиной модели БА. J Dermatol Sci. (2016) 84: 351–54. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2016.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Симпсон Э.Л., Бибер Т., Гутман-Ясский Э., Бек Л.А., Блаувельт А., Корк М.Дж. и др. Две фазы 3 испытания дупилумаба по сравнению с плацебо при атопическом дерматите. N Engl J Med. (2016) 375: 2335–48. DOI: 10.1056 / NEJMoa1610020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57.Сильверберг Дж. И., Йосипович Г., Симпсон Е. Л., Ким Б. С., Ву Дж. Дж., Экерт Л. и др. Лечение дупилумабом приводит к раннему и стойкому уменьшению зуда у подростков и взрослых с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом: анализ рандомизированных исследований фазы 3 SOLO 1 и SOLO 2, AD ADOL и CHRONOS. J Am Acad Dermatol. (2020) 82: 1328–36. DOI: 10.1016 / j.jaad.2020.02.060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Паллер А.С., Зигфрид Е.К., Тачи Д., Волленберг А., Корк М.Дж., Аркрайт П.Д. и др.Эффективность и безопасность дупилумаба с сопутствующими местными кортикостероидами у детей от 6 до 11 лет с тяжелым атопическим дерматитом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. J Am Acad Dermatol. (2020) 83: 1282–93. Ошибка в: J Am Acad Dermatol . (2020). DOI: 10.1016 / j.jaad.2020.06.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Хендрикс А.Дж., Йосипович Г., Ши В.Ю. Использование дупилумаба при дерматологических состояниях помимо атопического дерматита — систематический обзор. J Dermatolog Treat. (2019) 12: 1–10. DOI: 10.1080 / 09546634.2019.1689227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, Worm M, Lynde C, Lacour JP, et al. Тралокинумаб при атопическом дерматите средней и тяжелой степени тяжести: результаты двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований III фазы (ECZTRA 1 и ECZTRA 2). Br J Dermatol. (2020) 184: 437–49. DOI: 10.1111 / bjd.19574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Сильверберг Д.И., Тот Д., Бибер Т., Алексис А.Ф., Элевски Б.Е., Пинк А.Е. и др. Тралокинумаб плюс местные кортикостероиды для лечения атопического дерматита средней и тяжелой степени тяжести: результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы ECZTRA 3. Br J Dermatol. (2020) 184: 450–63. DOI: 10.1111 / bjd.19573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63.Гутман-Ясский Э., Блаувельт А., Эйхенфилд Л.Ф., Паллер А.С., Армстронг А.В., Дрю Дж. И др. Эффективность и безопасность лебрикизумаба, высокоаффинного ингибитора интерлейкина 13, у взрослых с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом: рандомизированное клиническое исследование фазы 2b. JAMA Dermatol. (2020) 156: 411–20. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2020.0079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, Pulka G, Mlynarczyk I, Wollenberg A, et al.Антитело против рецептора интерлейкина-31 при атопическом дерматите. N Engl J Med. (2017) 376: 826–35. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Сильверберг Дж. И., Пинтер А., Пулка Г., Пулин Ю., Буазиз Дж. Д., Волленберг А. и др. Фаза 2В рандомизированного исследования немолизумаба у взрослых с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести и тяжелым зудом. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145: 173–82. DOI: 10.1016 / j.jaci.2019.08.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Кабашима К., Мацумура Т., Комазаки Х., Кавашима М., Исследовательская группа Немолизумаб-JP01. Испытание немолизумаба и местных средств при атопическом дерматите с зудом. N Engl J Med . (2020). 383: 141–50. DOI: 10.1056 / NEJMoa16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Kabashima K, Furue M, Hanifin JM, Pulka G, Wollenberg A, Galus R, et al. Немолизумаб у пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести: рандомизированное, фаза II, долгосрочное расширенное исследование. J Allergy Clin Immunol. (2018) 142: 1121–30.e7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2018.03.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar