Впч 16 при беременности последствия: Вирус папилломы человека

ВПЧ и беременность — Семейная Клиника

Современный мир пестрит информацией о вирусе папилломы человека. Мы напуганы его способностью вызывать рак шейки матки.

А раз он вызывает рак шейки матки, что же он может натворить во время беременности?

Врага надо знать в лицо.  Вирус папилломы человека бывает разным, их более 200 типов. И лишь некоторые из них являются онкогенными, то есть могут вызвать неправильные изменения в клетке, которые впоследствии приведут к раку шейки матки.  Наиболее онкогенные типы это 16,18,31 и 33 типы.
 
Вопрос первый: как он передаётся. Тут вопрос деликатный. Основное – это половой путь. Мужчины чаще бывают транзиторными носителями, а болеют женщины. Такова философия жизни. Может быть и другой контактный путь передачи, сама по себе барьерная контрацепция: презерватив при правильном использовании защищает от передачи ВИЧ-инфекции, гепатита В,С, сифилиса; а от ВПЧ увы и ах не всегда.

Вопрос второй:

как он лечится. Если вирус встроился в клетку человека, то вылечить его никак невозможно. Возможно, улучшить состояние иммунитета — на это направлены все препараты, которые может выписать доктор, чтобы улучшить иммунитет и перевести вирус в спящее состояние. Если уже есть вирус-ассоциированные последствия на шейке матки, то есть клетки находятся в состоянии изменения под действием вируса (до рака ещё далеко, но первые «звоночки» надо ловить именно тут), то тогда доктор совершенно справедливо может порекомендовать удалить повреждённые ткани (желательно наиболее щадящим методом, например лазерная вапоризация).  Удаление поврежденных тканей — это и профилактика онкологических осложнений  и лечение очага хронической инфекции, потому что, как правило, под действием вируса присоединяются условно-патогенные бактерии, которые и вызывают хроническое воспаление шейки матки: хронический цервицит, или доктор может сказать кольпит. Следует отметить, что даже если вирус обнаружился, то в течение двух лет он может уйти – элиминироваться самостоятельно, если женщина следит за своим здоровьем, вовремя лечит воспалительные процессы во влагалище и шейке матки. Так что если у вас обнаружен ВПЧ, то паниковать не стоит, но и откладывать визит к доктору тоже. Такую ситуацию доктор должен взять на контроль.

 
Таким образом, наличие ВПЧ не является противопоказанием для планирования беременности, это не является тератогенным фактором для плода, не является причиной врождённых пороков развития, синдрома Дауна или каких-либо наследственных заболеваний.  Женщине надо чётко понять, что взаимосвязи тут нет, и не пугаться за здоровье будущего малыша. Если женщина является лишь носителем ВПЧ, у неё нет атипических клеток в шейке матке, нет воспалительного процесса в шейке матке, то лечение не только не показано, но и совершенно нет показаний для применения  иммуномодулирующих препаратов и использования деструктивных методов на шейке матки. Шейка матки ещё пригодится во время беременности, желательно до её доношенного срока (37-40 акушерских недель). Микробиом человека таков, что нас населяет более 10 тысяч различных микроорганизмов.  В их числе  и вирусы.  Стерильности тут нет, и быть не должно. Должна быть гармония в совместном и дружном проживании, хороший иммунитет и позитивный настрой. Итак, при наличии ВПЧ у женщины, планирующей беременность, необходимо проверить: нет ли воспаления, нет ли атипичных клеток. Эти исследования проводит доктор акушер-гинеколог. И если результаты хорошие, то тут зелёный коридор для планирования рождения  и во время беременности опасаться осложнений не стоит.

Если при выявленном ВПЧ  всё же есть изменения на шейке матки, тогда необходимо пройти лечение. О грамотных подходах и методах лечения ВПЧ при планировании беременности и при самой беременности мы поговорим в  следующей части.

Современные представления о влиянии папилломавирусной инфекции на течение беременности. Возможности иммунокоррекции | Бебнева Т.Н.

Представлен анализ литературных данных о патогенетической роли ВПЧ в развитии нарушений беременности.Освещены возможности иммунокоррекции.

    Введение

    По современным представлениям, вероятность заражения вирусом папилломы человека (ВПЧ) в течение жизни у лиц обоего пола к 45 годам составляет более 80% [1, 2]. Высокие уровни инфицированности регистрируются у женщин молодого возраста сразу после начала половой активности, при этом заболеваемость ВПЧ всех типов в возрасте от 17 до 24 лет составляет 15,7–29,4 случая на 1000 пациенто-месяцев, в возрастной группе старше 30 лет — от 5,2 до 13,4 случая ВПЧ-инфекции на 1000 пациенто-месяцев. В то же время максимальная распространенность ВПЧ отмечается среди пациенток в возрасте 25 лет, затем после 30 лет значение этого показателя снижается [2].
    Практически в 80% наблюдений спонтанная ремиссия ВПЧ-инфекции наступает в течение 1–2 лет [3]. В то же время имеются данные об увеличении персистенции ВПЧ-инфекции во время беременности [4] и ее регрессе после родов [5]. Полагают, что увеличение концентраций стероидных гормонов в крови во время беременности оказывает влияние на иммунную систему матери, обеспечивая «толерантность» к антигенам плода и одновременно нарушая способность организма сопротивляться инфекционным агентам, в т. ч. ВПЧ [6].
    Следует отметить, что исследования в этом направлении фрагментарны и основаны на использовании разных методов диагностики более 100 типов ВПЧ. Около 30 из них обладают тропизмом к эпителию гeнитального тракта. Среди них чаще выявляются высокоонкогенные типы (16, 18, 45, 56) либо среднеактивные (30, 31, 33, 35), значительно реже обнаруживаются низкоактивные (6, 11, 42, 44, 53 и 55). По данным ряда авторов, у беременных по сравнению с небеременными пациентками отмечается более высокая частота инфицирования 16, 18, 31, 35, 45, 51, 52 и 56 типами ВПЧ, т. е. средне- и высокоонкогенными [7].
    Несмотря на то, что ВПЧ-инфекция рассматривается в качестве одной из ведущих причин неблагоприятных исходов беременности, таких как самопроизвольный аборт [8], преждевременные роды [9], а также ее осложнений, в частности преэклампсии [10], данные о механизмах и степени влияния ВПЧ на течение беременности до настоящего времени дискутируются. Не разработаны общепринятые подходы к ведению беременных с ВПЧ, профилактике возможных неблагоприятных влияний инфекции на ее исходы.

    Вирус папилломы человека и нарушения беременности

    Нами проведен анализ литературных данных о патогенетической роли ВПЧ в развитии нарушений беременности.
    Теоретически иммунологическая толерантность, возникающая во время беременности, может способствовать активации инфекции или по меньшей мере снижать эффективность иммунологических механизмов подавления инфекции. У пациенток с нарушениями иммунореактивности отмечается повышенный риск заражения ВПЧ, развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и, в дальнейшем, рака шейки матки (РШМ) [11]. С другой стороны, была отмечена положительная корреляция активности иммунного ответа, эрадикации вируса и регресса ассоциированных с ВПЧ состояний [12], что отмечалось даже у пациенток, получавших иммуносупрессорные препараты [11].

    Следует учитывать, что папилломавирусная инфекция длительное время может оставаться латентной, не всегда поддается диагностике и может локализоваться как в наружных половых путях, так и внутриматочно. При этом возможно ее длительное течение без клинических проявлений в форме вирусной персистенции (≥2 положительных результатов анализа на ВПЧ подряд в течение определенного периода) или вирусной латентности (эрадикации ВПЧ не происходит, однако вирус не определяется с помощью стандартных методов молекулярной диагностики, и инфекция может рецидивировать) [13]. При клинически латентном течении возможно чередование периодов эрадикации и рецидивов, что может привести к неверной оценке ВПЧ-статуса, если диагностика осуществляется на основании единственного анализа [14].
    Показано, что ВПЧ может инфицировать только незрелые делящиеся эпителиoциты шейки матки [15]. Внедрение вируса происходит через микроповреждения, обнажающие базальный клеточный слой, или на границе различных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Наиболее уязвимой является зона трансформации с множественными открытыми железами, криптами и незрелым метаплазированным эпителием [14, 15].
    Установлено, что ВПЧ может быть выявлен в околоплодных водах, плацентарной ткани [15] и пуповинной крови [16, 17]. При этом внутриматочная инфекция не обязательно сопровождается инфекцией шейки матки.
    Экспериментальные исследования как in vitro, так и с использованием экспериментальных моделей на животных подтверждают высокую вероятность неблагоприятного влияния ВПЧ на исходы беременности [18]. Продемонстрировано, что репликация ВПЧ может происходить в трофобласте [19], что нарушает развитие бластоцисты и имплантацию трофобласта [18] и приводит к апоптозу эмбриональных клеток [20].
    Помимо непосредственного патологического влияния на плацентарную ткань предполагается, что взаимодействие ВПЧ и трофобласта может являться триггером развития гиперчувствительности к бактериям и способствовать развитию других осложнений беременности, в частности преэклампсии и преждевременных родов [20].
   

В ряде исследований была продемонстрирована высокая уязвимость эмбриона и экстраэмбриoнальных структур в отношении ВПЧ, проникающего из инфицированного эндометрия путем прямой гематогенной передачи [21, 22]. В период формирования маточно-плацентарно-эмбриональных взаимоотношений в I триместре беременности ВПЧ легко размножается в окружающем эндомeтрии, что может способствовать спонтанным выкидышам и неразвивающейся беременности, обусловленным наличием воспалительного процесса. Показано, что спектр ВПЧ, выявляющихся в ранних спонтанных выкидышах, представлен типами 16, 18, 6 и 11 [22, 23].
    Следует отметить, что результаты большинства мета-
анализов и наблюдательных исследований последнего десятилетия указывают на то, что при беременности вероятность обнаружения ВПЧ не увеличивается, при этом частота положительных результатов ВПЧ-ДНК-тестирования у беременных существенно не отличается от таковой у небеременных пациенток [24]. По мнению ряда авторов, эти данные свидетельствуют о том, что беременных нельзя считать отдельной группой высокого риска развития ВПЧ-
ассоциированных интраэпителиальных поражений и ВПЧ-ассоциированного РШМ [22, 24].
    Результаты проведенных к настоящему времени наблюдательных исследований по оценке влияния ВПЧ на исходы беременности также весьма сомнительны. Некоторые авторы пришли к заключению, что наличие ВПЧ ассоциировано с неблагоприятными исходами беременности [24, 25], тогда как другие подобной ассоциации не обнаружили [26].
    В ряде исследований было показано, что ВПЧ не является независимым фактором риска неблагоприятного исхода беременности, однако может потенцировать негативное влияние других инфекций при беременности [27, 28]. Для развития восходящей инфекции обязательным условием является колонизация влагалища патогенной микрофлорой. Крупное многоцентровое исследование, проведенное на базе 8 клиник в США, показало, что инфекция и воспалительный процесс играют существенную роль в патогенезе примерно 38% случаев преждевременных родов [9]. Есть мнение, что данный показатель может быть занижен вследствие недостаточной чувствительности стандартных методов диагностики и сложности получения материала для исследования при внутриутробной инфекции [29].
    По результатам исследования Н.В. Зароченцевой (2009), при обследовании беременных с заболеваниями шейки матки чаще всего в структуре патологии выявляются цервициты (78,6%) и цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) (33,6%). При этом обращает на себя внимание наличие в мазках преимущественно смешанной бактериальнo-вирусной флоры с преобладанием ВПЧ у 66,6% женщин. Также, по данным автора, выявляются: вирус простого герпеса (32,6%), уреаплазма (29,0%), микоплазма (26,0%), гарднереллы (62,3%), цитомегаловирус (25,3%) и другие микроорганизмы. При этом микcт-инфeкция сопровождается значительными нарушениями местного иммунитета, в частности снижением уровня секреторного иммуноглобулина (Ig) А и повышением концентрации IgG и IgM, которые рассматриваются как маркеры воспаления [30].
    Рост патогенной микрофлоры в норме подавляется Lactobacillus spp., которые преобладают во влагалищной микрофлоре. При нарушениях цервиковагинальной микрофлоры снижается количество Lactobacillus spp., и наблюдается активный рост анаэробных видов, характерных для бактериального вагиноза, для которых доказано наличие ассоциации с неблагоприятными акушерскими исходами [31]. Анаэробные бактерии могут также играть роль в развитии и персистенции ВПЧ-инфекции [32]. Установлено, что у пациенток с ВПЧ значительно меньше Lactobacillus spp. по сравнению с неинфицированными пациентками [33]. При этом A. Mitra et al. (2015) считают, что наблюдаемая в последние годы тенденция к увеличению тяжести CIN отчасти объясняется увеличением частоты встречаемости микробиоты, бедной Lactobacillus spp. [34].
    Вышеприведенные данные свидетельствуют о сложной взаимосвязи между влагалищной микрофлорой, ВПЧ и CIN, которая требует дальнейшего изучения.
    В аналитическом обзоре U. Bonde et al. (2014) была предпринята попытка изучения связи между ВПЧ-инфекцией и неблагоприятными исходами беременности, а также риском вертикальной передачи ВПЧ. По итогам проведенного анализа авторы пришли к выводу, что для получения достоверного заключения о наличии связи между исходами беременности и наличием ВПЧ необходимо проведение дополнительных исследований [35].
    В то же время Q.T. Huang et al. (2014) в ходе метааналитического исследования было показано двукратное увеличение риска преждевременных родов у беременных, инфицированных ВПЧ: значение отношения шансов составило 2,12 (95% ДИ 1,51–2,98) [36].
    Проведенный Z. Zuo, S. Goel (2011) анализ данных 2480 пациенток за 11 лет наблюдения выявил значимую корреляцию между наличием вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР), частотой преждевременных родов и наличием признаков патологии плаценты. Полученные результаты указывают на то, что обнаружение ВПЧ-ВКР во время беременности является фактором риска преждевременных родов. По мнению авторов, цитологическое исследование мазков с шейки матки является эффективным инструментом скрининга во время беременности и эффективным прогностическим маркером исхода беременности [37].
    В другом исследовании проводилось сравнение распространенности ВПЧ в плацентарной ткани после самопроизвольного аборта (между 6-й и 16-й нед. беременности) и после родов (контрольная группа) [38]. Значимых различий между показателей двух групп при этом отмечено не было. Единственным осложнением беременности, для которого доказана связь с хирургическим лечением CIN во время беременности, явилось увеличение частоты преждевременных родов при глубокой конизации шейки матки [39, 40].
    В работе Т.С. Качалиной и соавт. (2017) был выполнен анализ течения беременности и родов у 128 пациенток, имевших в анамнезе ВПЧ-ассоциированную цервикальную патологию с использованием различных методов лечения. Было показано, что после физиохирургическoго лечения по поводу интраэпителиальных поражений высокой степени риск преждевременных родов был достоверно выше, чем у пациенток с CIN I, и в 1,5 раза чаще, чем в общей выборке беременных [41].
    В целом, суммируя имеющиеся в литературе данные, можно отметить, что основные типы влияний ВПЧ реализуются в І триместре беременности, на их долю приходится от 16 до 60% самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей, что обусловлено поражением синцитиотрофобласта ворсин, материнских децидуальных клеток и эпителиоцитов желез.
   Во ІІ триместре у беременных с ВПЧ отмечаются преимущественно преждевременные роды (20–27% случаев), при этом часто обнаруживаются децидуиты, васкулиты и тромбозы.
    Для ІІІ триместра беременности характерно существенное снижение инфицированнoсти ВПЧ, что отмечается в 10% случаев. У новорожденных ВПЧ выявляется в 2–17% случаев при цитологическом исследовании отпечатков из полости рта и носоглотки. При этом каких-либо внешних проявлений у детей не отмечается.

    Возможности иммунокоррекции

    В настоящее время предпринимаются попытки профилактики неблагоприятных влияний ВПЧ на течение беременности и родов у этого контингента женщин. Отечественными авторами в комплексе средств фармакологической коррекции течения папилломавирусной инфекции у беременных было апробировано использование активированной глицирризиновой кислоты (АГК) — лекарственного препарата Спрей Эпиген Интим (для местного и наружного применения).
    В работе Е.И. Новикова и соавт. (2014) у беременных с вирусными инфекциями, в т. ч. и папилломавирусной инфекцией в I триместре беременности, проводилась терапия препаратом Спрей Эпиген Интим, разрешенным для применения у беременных. При наружном и местном применении глицирризиновая кислота обладает высоким сродством к вирусам на поверхности клеток, выраженной противовирусной активностью, оказывает иммуностимулирующее действие. Авторами было показано, что у беременных, являющихся носителями вирусных инфекций и ВПЧ, беременность протекает с гестационными осложнениями, в то же время проведение иммунокорригирующей терапии снижает их частоту и степень выраженности [42].
    Действующим веществом Спрея Эпиген Интим является АГК, получаемая в два этапа из растительного сырья (корень солодки). На первом этапе из корня солодки получают глицирризиновую кислоту, которую затем активируют, повышая активность молекулы до 41%, что обеспечивает высокую эффективность препарата Спрей Эпиген Интим. Известно, что АГК также оказывает противовоспалительное и репаративное действие вследствие инактивации простагландина Е2. Также доказана антивирусная активность АГК. Было показано, что АГК способна ингибировать ДНК- и РНК-вирусы. В исследованиях на культуре клеток, зараженных различными вирусами, выявлено, что АГК в концентрациях, хорошо переносимых неинфицированными клетками, ингибирует рост и цитопатическую активность вирусов, причем некоторые вирусы ингибируются необратимо [12]. Полученные результаты позволили считать, что АГК взаимодействует со структурой вирусов (вероятно, с белками), вызывая различные изменения в стадиях вирусного цикла, что сопровождается инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном латентном состоянии вне клеток, блокированием внедрения активированных вирусных частиц через клеточную мембрану внутрь клетки, нарушением способности вируса к синтезу новых цитопатических частиц внутри клетки [13]. Как было показано в последних исследованиях, молекулярный механизм противовирусного действия АГК заключается в ингибировании киназы Р, что приводит к подавлению фосфорилирования клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных клетках. Таким образом, АГК относится к классу киназных ингибиторов, развитие толерантности вирусов к которым затруднено [13].

    Заключение

    Анализ данных литературы показывает, что выявление ВПЧ у беременных сочетается с различными урогенитальными инфекциями, а также с нарушениями местного иммунитета. При этом механизмы взаимовлияния беременности и ВПЧ-инфекции до конца не известны. В то же время большинство авторов утверждают, что частота развития гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности при инфицировании ВПЧ повышена. Вышеизложенное подтверждает необходимость применения дифференцированного подхода к прегравидарной подготовке у женщин, планирующих беременность, и ее ведению у женщин при выявлении ВПЧ. В клинических исследованиях было показано, что проведение иммунокорригирующей терапии у беременных с помощью Спрея Эпиген Интим (АГК) снижает частоту и степень выраженности гестационных осложнений. Также актуальным является проведение дальнейших исследований по углубленному изучению патогенеза, разработке методов профилактики осложнений беременности у женщин с ВПЧ.

.

Влияние папилломавирусной инфекции на течение беременности uMEDp

Авторами было изучено влияние заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, на течение беременности. Установлено, что частота клинической манифестации папилломавирусной инфекции и развития гестационных осложнений увеличивается при многофакторном инфекционном индексе, снижающем активность местных факторов иммунитета. Это необходимо учитывать в прегравидарной подготовке и ведении беременности данной категории пациентов.

Таблица 1. Терминологическая система Бетесда (2001)

Таблица 2. Видовой состав патогенной и условно-патогенной микрофлоры у обследованных беременных

Таблица 3. Типы ВПЧ у обследованных пациенток

Рис. 1. Цитологическая картина эпителия шейки матки, соответствующая ASC-US

Рис. 2. Цитологическая картина эпителия шейки матки, соответствующая LSIL

Рис. 3. Цитологическая картина эпителия шейки матки, соответствующая HSIL

Актуальность

Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), остаются одной из важнейших проблем в акушерстве. Однако данные о распространенности среди беременных папилломавирусной инфекции очень неоднородны. Считается, что частота ВПЧ-инфекций в период гестации составляет 30–60%, в том числе 20–30% приходится на ВПЧ высокого онкогенного риска [1, 2]. Известно, что ВПЧ способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам, передаваться трансплацентарно от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани и бронхов у ребенка, причем эти заболевания у новорожденных регистрируются все чаще [3–5]. Кроме того, самым распространенным (45%) во время беременности онкозаболеванием является рак шейки матки, который, как известно, в большинстве случаев вызван ВПЧ [1, 6]. Частота возникновения рака шейки матки у беременных составляет 1:2200, при этом распространенность преинвазивной карциномы еще выше – 1:770 [1, 6].

Несмотря на то что методы диагностики и схемы ведения гинекологических больных с различными формами ВПЧ-инфекции хорошо известны, особенности ее течения при беременности изучены недостаточно. В этой связи нами было проведено исследование, в котором мы проанализировали, как ВПЧ-инфекция влияет на течение беременности.

Материал и методы

297 женщин были обследованы на наличие ВПЧ в первом триместре беременности. 104 (35%) женщины с положительным результатом были разделены на две группы. Первую группу составили 54 (51,9%) беременных с клиническими проявлениями ВПЧ, вторую группу – 50 (48,1%) беременных без клинических проявлений. Всем пациенткам было выполнено общеклиническое обследование, ультразвуковое, кольпоскопическое и цитологическое исследование, бактериологическое исследование микрофлоры влагалища и цервикального канала, исследование цервикального содержимого методом полимеразной цепной реакции.

Следует более подробно остановиться на цитологическом исследовании, которое проводилось методом жидкостной цитологии BD SurePath с окрашиванием по Папаниколау с последующим компьютеризированным скринингом посредством автоматического анализатора цитологических препаратов Focal Point и дальнейшим просмотром препарата врачом-цитологом. Результаты выдавались в соответствии с терминологической системой Бетесда (табл. 1) [2, 7].

Метод жидкостной цитологии дает возможность сохранить все забранные клетки и исключить потерю образца. С помощью метода жидкостной цитологии на стекле создается монослойный клеточный препарат, освобожденный от слизи и крови. Оборудование BD SurePath позволяет производить качественные стандартизованные препараты, окрашенные по Папаниколау красителями высокого качества. Автоматический анализатор цитологических препаратов Focal Point отмечает наиболее патологические участки на цитологическом препарате и передает эту информацию на пересмотр и заключение цитологу. Компьютеризированная система скрининга на основе жидкостной цитологии в отличие от рутинного метода характеризуется большей точностью, меньшей трудоемкостью, высокой производительностью, быстротой получения результата, а также стандартизирует процесс.

Результаты исследования

Анализ клинико-анамнестических данных пациенток обеих групп показал, что группы не различались по возрасту, характеру менструальной функции, частоте и характеру экстрагенитальных заболеваний. Первобеременные в первой группе составили 37%, во второй – 46%.

Наличие урогенитальных инфекций отмечалось у всех пациенток с папилломавирусной инфекцией. При этом носителями моноинфекции в первой группе были 24,1% беременных, а во второй группе – 30% (табл. 2).

Обращает на себя внимание тот факт, что один тип ВПЧ встречался в первой группе в 7,4% случаев, во второй группе – в 16%. У всех остальных женщин анализ показал сочетание двух и более типов ВПЧ (табл. 3). Кроме того, у беременных первой группы достоверно чаще были обнаружены высокоонкогенные типы ВПЧ.

При проведении расширенной кольпоскопии в первой группе были выявлены эктопия шейки матки (62,9%), гипертрофия шейки матки (20,3%), рубцовая деформация шейки матки (3,7%), деформация шейки матки послеродовыми разрывами (9,3%). Во второй группе при расширенной кольпоскопии патологических изменений не обнаружено.

В рамках данного исследования определялось содержание в вагинально-цервикальном секрете иммуноглобулинов (Ig) G, M и А. У женщин первой группы уровень иммуноглобулинов класса A (34,2 ± 1,3 мкг/мл) был ниже, чем у пациенток второй группы (51,3 ± 3,5 мкг/мл, р

Цитологическое исследование мазков показало, что в большинстве случаев в обеих группах отмечались атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US, второй тип мазка по Папаниколау): у 29 (53,7%) беременных первой группы и у 32 (64,0%) беременных во второй (рис. 1). ASC-US характеризуются связанным с воспалительным процессом изменением клеточных элементов, которое трудно дифференцировать между реактивными изменениями эпителия и дисплазией. Кроме того, у пациенток первой группы обнаруживались клетки (с дискариозом, укрупненными ядрами, гиперхромными ядрами), трактовка которых затруднена. Отметим, что указанные изменения, а также наличие койлоцитов были характерны в большей степени для беременных с эктопией шейки матки (n = 26, 48,1%) и обнаруживались только у трех (5,5%) беременных без видимой патологии. Всем пациенткам со специфическими морфологическими изменениями было рекомендовано пройти повторное цитологические исследование через 6–12 месяцев после родов.

Третий тип мазка по Папаниколау соответствует дисплазии (CIN) различной степени. Он определялся у беременных только первой группы (46,3%), при этом в 12,9% случаев у беременных с эктопией шейки матки. Для третьего типа мазка характерны единичные клетки с изменениями соотношения ядра и цитоплазмы, увеличение размеров ядра, гиперхромия и вакуолизация цитоплазмы, а также наличие дискариоза. В отличие от воспалительных изменений при дисплазии и злокачественном поражении клетки обычно отличаются полиморфизмом, гиперхроматозом, имеют увеличенные ядра неправильной формы (рис. 2).

Мазок четвертого типа по Папаниколау соответствует дисплазии тяжелой степени (CIN III), или преинвазивному раку (carcinoma in citu). В нашем исследовании такой тип мазка был выявлен у одной (1,9%) беременной первой группы. Он определялся по наличию многочисленных атипических клеток, характеризующихся различными размерами – от очень мелких до гигантских разнообразной формы. Ядра клеток были неровными, гиперхромными, с грубой зернистостью, также встречались многоядерные клетки, наблюдалась высокая митотическая активность (рис. 3).

У 18 (33,3%) беременных первой группы в первом триместре был обнаружен гиперпаракератоз, в том числе у 12,9% беременных с эктопией и у 20,4% беременных с CIN. Во второй группе гиперпаракератоз выявлялся только во втором и третьем триместрах беременности в 13 и 22% случаев соответственно.

Течение первого триместра беременности у женщин, включенных в исследование, характеризовалось высокой частотой осложнений, при этом в первой группе данные осложнения встречались чаще. Так, угроза невынашивания беременности отмечалась в 31,5% случаев в первой группе и 12% во второй, кольпит – в 40,7 и 36% случаев соответственно, ранний токсикоз – в 18,5 и 16% случаев соответственно.

Во втором триместре угроза невынашивания беременности также диагностировалась в первой группе чаще, чем во второй: 31,5 и 12% соответственно (р

Следует подчеркнуть: признаки нарушения функции фетоплацентарной системы выявлены при ультразвуковом исследовании у каждой третьей пациентки (n = 18, 33,3%) первой группы: диффузное утолщение плаценты – у восьми (14,8%), маловодие – у двух (3,7%), многоводие – у шести (11,1%), нарушение плодово-плацентарного кровотока и синдром задержки развития плода – у двух (3,7%), что достоверно (р

В третьем триместре беременности угроза преждевременных родов у беременных первой группы отмечалась почти в три раза чаще (11,1%), чем во второй группе (4,0%). Нарушение продукции околоплодных вод выявлено у восьми (14,8%) беременных первой группы, во второй лишь у трех (6,0%) (р

Высокая частота гестационных осложнений у пациенток первой группы обусловила большую частоту неблагоприятных исходов беременности: самопроизвольные выкидыши произошли у трех (5,5%) женщин, преждевременные роды – у двух (3,7%) беременных в сроки 30 и 34 недели соответственно. В то же время во второй группе только у одной (2,0%) пациентки произошел самопроизвольный выкидыш в первом триместре.

Заключение

Наличие папилломавирусной инфекции у беременных всегда сочетается с различными видами урогенитальных инфекций и сопровождается изменением местного иммунитета. Частота развития гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности при папилломавирусной инфекции достоверно выше при наличии клинических проявлений по сравнению с беременными без патологических изменений шейки матки. Следовательно, необходимость дифференцированного подхода к проведению прегравидарной подготовки и ведению беременности у женщин с папилломавирусной инфекцией очевидна.

ВПЧ и беременность — причины, симптомы, диагностика, лечение и профилактика

На сегодняшний день известно более 100 разновидностей ВПЧ. Некоторые из них считаются онкогенными – способными приводить к развитию рака. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типы папилломавирусной инфекции являются разновидностями высокого онкогенного риска.

ВПЧ отличается скрытым течением: от инфицирования до появления первых признаков вируса может пройти от трех месяцев до года и более. Именно поэтому женщинам, планирующим беременность, необходимо заранее проверить свое здоровье и пройти все необходимые обследования даже в том случае, если их ничего не беспокоит.

Как проявляется ВПЧ

Среди самых частых проявлений вируса папилломы человека – бородавки:

• остроконечные кондиломы – небольшие бородавки в виде цветной капусты или петушиного гребня, расположенные на коже в области половых органов и анального отверстия. Их чаще всего вызывает ВПЧ низкого онкогенного риска. Однако они не так уж безобидны: могут кровоточить, мешать нормальной сексуальной жизни и препятствовать родам;
• папилломы (мягкие доброкачественные образования на коже розового или телесного цвета) могут появиться на любой части тела. Они способны возникать и исчезать самостоятельно — в зависимости от состояния иммунной системы организма;
• плоская кондилома шейки матки относится к проявлениям хронического вирусного заболевания, которое становится причиной изменений в клетках слизистой шейки матки, что может привести к раку. Плоская кондилома часто сочетается с остроконечными кондиломами.

Можно ли беременеть при ВПЧ

По сравнению со многими другими вирусными инфекциями, вирус папилломы человека при беременности не оказывает выраженного отрицательного влияния на ее течение. Однако, учитывая, что изучение влияния ВПЧ на будущую мать и ребенка еще продолжается, а также тот факт, что остроконечные кондиломы и папилломы могут способствовать проникновению в организм других инфекций, заниматься лечением ВПЧ необходимо до наступления беременности.

Если же беременность наступила во время проведения курса терапии, то его необходимо временно прервать, так как при терапии ВПЧ часто применяются противопоказанные беременным противовирусные препараты.

Впрочем, лечение ВПЧ возможно и во время беременности. В некоторых случаях беременным женщинам, имеющим множественные остроконечные кондиломы во влагалище, рекомендуют кесарево сечения для снижения риска заражения ребенка. Решение о способе родоразрешения принимает врач, который ведет беременность.

Лечение ВПЧ в ОН КЛИНИК

Для того чтобы родить здорового ребенка при наличии в организме вируса папилломы человека, недостаточно найти в сети ответ на вопрос «кто рожал с ВПЧ». Чужой опыт, не подкрепленный консультацией врача, может не дать ожидаемого эффекта.

Если у Вас диагностировали ВПЧ высокого онкогенного риска, а Вы собираетесь планировать беременность, то мы настоятельно рекомендуем Вам обратиться к гинекологам ОН КЛИНИК и сдать мазок на цитологию. Если исследование не выявит патологических изменений в шейке матки, то беременность не противопоказана. В противном случае её стоит отложить и предварительно пройти курс лечения.

Опытные врачи медицинского центра ОН КЛИНИК ответят на все Ваши вопросы о ВПЧ и любых гинекологических заболеваниях, а также назначат эффективное лечение, которое поможет Вам в скорейшие сроки вернуться к здоровой жизни. И Вы, в свою очередь, сможете подарить такую же здоровую жизнь самому дорогому для Вас существу – новому человеку.

ОН КЛИНИК – это тщательное комплексное обследование и высокотехнологичное лечение женских болезней! Обращайтесь!

Беременность при папиллома вирусе человека (ВПЧ)

ВПЧ сам по себе не влияет на возможность женщины забеременеть, выносить и родить здорового ребенка. Но в человеческом организме все взаимосвязано, и одна проблема в большинстве случаев может привести к целому ряду других — работает «принцип домино». Поэтому в случае диагностированного вируса папилломы человека рекомендуется регулярно проходить иммунологические, гинекологические и онкологические обследования и лечиться.

По статистике до 30 процентов российских женщин репродуктивного возраста сталкиваются с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Поэтому каждой будущей маме важно знать, как этот вирус может повлиять на возможность иметь детей.

Виктория Викторовна Залетова, главный врач клиники МАМА:

«

Как забеременеть при ВПЧ? Можно ли забеременеть при ВПЧ?» 

— спрашивают многие женщины.

Отвечаем: принято считать, что вирус папилломы человека не влияет на репродуктивную функцию женщины. Сам по себе он действительно не оказывает никакого влияния на способность забеременеть, выносить и родить ребенка. Но ВПЧ зачастую — «вершина айсберга», под которой скрыто множество иммунных и гинекологических проблем.

Вирус папилломы человека, как и любой другой вирус, негативно воздействует на иммунную систему. Иммунитет ВПЧ-инфицированного постоянно находится в угнетенном состоянии, а это значит, что он в большей степени подвержен инфекционным заболеваниям, которые могут привести к самым разным последствиям. 

Если говорить о беременности, то это — стресс для иммунной системы женщины. Эмбрион сочетает в себе клетки мамы («свои») и клетки папы «чужие»). Основная задача иммунной системы — как раз бороться с «чужими» клетками. Но беременность — исключение, организм подстраивается, иммунитет не работает в полную силу и принимает «чужака» на целые 9 месяцев.

При условии, что иммунная система в порядке. В случае нарушений ее работы возможно самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках. Причем сама женщина может не знать о своем положении, а ее организм уже отверг крошечного эмбриона. В таком случае речь идет об иммунном бесплодии. Помочь могут иммунолог и репродуктолог: они проведут анализы крови и рекомендуют лечение, которое позволит женщине стать мамой. 

Вирус папилломы человека — фактор риска для развития онкологических заболеваний. Причем удар принимают женские репродуктивные органы: шейка матки и матка. 

Существует около 40 типов ВПЧ, которые поражают слизистые оболочки половых органов и провоцируют гинекологические заболевания разной степени тяжести. 

В ходе медицинских исследований установлено, что ВПЧ может вызывать доброкачественные поражения шейки матки и рак шейки матки (некоторые типы ВПЧ). 

Исследования показали также, что определенные типы ВПЧ выявляются при цервикальных интраэпитальных неоплазиях (ЦИН) и ранних стадиях дисплазии. 

Как забеременеть при ВПЧ с такой «клинической картиной»? 

Очевидно, что беременность при ВПЧ, который привел к подобным проблемам, возможна только после проведения лечения, причем часто необходима хирургическая операция.

При полном выздоровлении и отсутствии противопоказаний, женщина может забеременеть при ВПЧ естественным путем.

Если после операции возникли осложнения, вопрос о беременности при ВПЧ решается индивидуально. 

Как показывает медицинская практика, в ряде случаев рекомендуют проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). 

Вирус папилломы человека также способен поражать трофобласт — наружный слой клеток эмбриона — будущей плаценты, через который он получает питательные вещества из организма матери. При поражении трофобласта беременность при ВПЧ заканчивается гибелью эмбриона на ранних стадиях его развития. 

Безусловно, ВПЧ сам по себе не влияет на возможность женщины забеременеть, выносить и родить здорового ребенка. Но в человеческом организме все взаимосвязано и одна проблема в большинстве случаев может привести к целому ряду других — работает «принцип домино». 

Поэтому в случае диагностированного вируса папилломы человека определенного типа рекомендуется регулярно проходить иммунологические, гинекологические и онкологические обследования и лечиться. 

Современная иммунология показывает, что ВПЧ может быть полностью излечим. 

Если беременность при ВПЧ стала приятным сюрпризом — стоит проинформировать гинеколога, ведущего беременность, о своем диагнозе. 

Во время беременности вирус папилломы человека зачастую прогрессирует и будущей маме и ребенку может быть необходима помощь специалистов для сохранения их здоровья.

Сделайте первый шаг — запишитесь на прием!

Ознакомьтесь с текстом по ссылке

Y N

Папилломы у беременных, лечение папиллом у беременных

Дерматолог раскрывает правду о лечении папиллом у беременных

На теле выросли папилломы. Например, на шее или подмышке.

Казалось бы, что такого страшного? Просто несколько кожных новообразований.

Однако мало кто знает, что папилломы — симптомы вируса папилломы человека или сокращённо ВПЧ. Так называется группа вирусов, состоящая более чем из 100 видов.

ВПЧ широко распространён среди населения Земли. По статистике до 80% людей в сексуально активном возрасте как минимум раз в жизни заражаются вирусом папилломы человека. Он передаётся при прямом контакте, часто во время секса. Даже использование презервативов не защищает от заражения полностью.

Беременные женщины всегда настороженны и взволнованны, когда заходит речь о вирусах. И это правильно — положение обязывает перестраховаться и узнать о заболевании как можно больше.

Впрочем, пока рано трубить тревогу.

Большинство типов ВПЧ доставляет дискомфорт лишь из-за появления самого новообразования. Оно выглядит некрасиво и постоянно обо что-то задевается. Причём появляются они обычно при ослаблении иммунитета. Не слишком приятно, но вовсе не смертельно. Многие люди годами живут с папилломавирусами и не подозревают об этом.

К сожалению, не все ВПЧ одинаково безвредны.

Есть и опасные исключения. Папилломавирусы высокого онкогенного типа приводят к образованию раковых клеток. Речь идёт о ВПЧ 16-го, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов.

Эти вирусы вызывают рак шейки матки, половых органов, заднего прохода и горла. Раковые клетки растут медленно — иногда проходят десятки лет, прежде чем человек заболеет.

Самостоятельно определить, какой у Вас тип ВПЧ невозможно. Для этого проводятся лабораторные исследования.

Даже если Вы обнаружили у себя папиллому, не паникуйте. Возможно, речь идёт об онкогенных ВПЧ, возможно — об обычных. Сдайте анализы и дождитесь результатов. Если Вам не повезёт, и у Вас обнаружат опасный 16-й или 18-й тип папилломавируса, то Вы всё равно успеете предотвратить появление рака. Ведь теперь Вы знаете о проблеме, и она не сможет нанести Вам удар исподтишка.

Сейчас существует множество методов удаления папиллом. Особенно популярна лазерная обработка новообразований.

Но прежде чем Вы побежите избавляться от них, мы советуем пройти осмотр у врача. Всегда полезно получить согласие специалиста на операцию. Кроме того, он поможет узнать, насколько опасны возникшие у Вас новообразования.

Но как быть, если Вы вынашиваете ребёнка и хотите вылечиться от ВПЧ? Нужно ли удалить папиллому во время беременности?

Эти вопросы волнуют многих женщин, которые готовятся стать матерями.

Не волнуйтесь, в подавляющем большинстве случаев папилломавирусы никак не влияют на развитие малыша. Беременным женщинам с папилломами не нужен специальный уход.

Однако если у беременных выросли папилломы, то мы рекомендуем сообщить об этом гинекологу. Он решит, нужно ли сдавать дополнительные анализы, чтобы определить тип ВПЧ.

Медицинские исследования не показывают связи между вирусом папилломы человека и осложнениями при беременности. Вероятность передачи вируса ребёнку очень мала.

Как видите, нет особой необходимости в том, чтобы удалять папилломы у беременных.

Даже если у пациентки появились новообразования высокого онкогенного риска, обычно врач откладывает лечение до рождения малыша.

Папилломы на половых органах при вынашивании ребёнка порой кровоточат и увеличиваются в размерах из-за гормонального дисбаланса. Иногда рядом с ними появляются свежие новообразования. Если они могут помешать при родах, то врач удаляет их хирургическим путём.

На других частях тела удалять папилломы во время беременности проще. Такая процедура не опасна. Но мы рекомендуем предварительно поговорить с врачом или дождаться рождения ребёнка, чтобы не подвергать его лишнему стрессу.

Можно ли удалять папилломы при грудном вскармливании?

Это очень интересный вопрос. Как Вы уже знаете, ВПЧ передаётся через прямой контакт. Разумно, что молодые матери беспокоятся о проникновении вирусов в организм ребёнка с грудным молоком.

И насколько же опасно кормить грудью, если у Вас вирус папилломы человека?

Да, опасность есть. Как мы уже говорили, некоторые типы ВПЧ вызывают рак матки и половых органов. Но преимущества от кормления грудью перевешивают эти риски. Нет ни одной медицинской организации, которая рекомендует отказаться от грудного вскармливания из-за папилломавируса.

Кормление грудью полезно, потому что оно:

• Уменьшает вероятность возникновения хронических заболеваний, например, диабета.
• Снижает риск образования некоторых видов рака.
• Ускоряет развитие ребёнка.
• Защищает малыша от инфекций.
• Уменьшает риск сердечных заболеваний.

Все современные исследования показывают, что вероятность передачи ВПЧ от матери к ребёнку с грудным молоком крайне мала.

Поэтому Вы можете не переживать, что Ваш малыш заболеет папилломавирусом при кормлении. Удаляйте бородавки только после консультации с врачом. Так Вы точно будете уверены, что лечение не навредит Вам и ребёнку.

Сейчас мы расскажем, чем избавление от папиллом в клинике отличается от обращения в сомнительный косметический салон.

Точная диагностика и качественное лечение против быстрого и дешёвого удаления папиллом

Хотя некоторые типы ВПЧ вызывают рак, многие люди относятся к ним пренебрежительно.

«Ну, подумаешь, несколько кожных новообразований. Схожу в косметический салон и быстро их удалю» — так они считают.

Не все хотят обращаться в медицинский центр для избавления от папиллом. Именно поэтому у таких людей часто возникают проблемы с неполным удалением новообразований или даже появляются осложнения из-за неправильной обработки папиллом.

Вы избежите этих неприятностей, если удалите папиллому в клинике.

Если Вам непременно нужно избавиться от новообразования — обращайтесь к опытным дерматологам.

Удалить папиллому на голосовой связке, во рту или на губе весьма непросто. Вы точно не захотите проходить через эту процедуру два раза. Но если операция пройдёт неудачно, то Вам придётся повторно оплачивать удаление новообразования

Поэтому мы рекомендуем записаться на приём в медицинский центр «Лазерсвит».

Наши врачи внимательно изучат историю ваших болезней и зададут дополнительные вопросы. Потом они осмотрят папилломы, которые Вас беспокоят. Все подозрительные новообразования дерматологи проверят электронным дерматоскопом Delta 20 T. Этот прибор помогает выявлять перерождение новообразований на ранних стадиях.

Наши врачи удаляют папилломы на лице, шее, груди, во рту и на других частях тела. Запишитесь на приём к дерматологам клиники «Лазерсвит» и они избавят Вас от новообразований за 1 сеанс.

Хотите знать, сколько стоит такая процедура?

Сейчас мы попробуем ответить на этот вопрос.

Как узнать стоимость удаления новообразований

Вы решили избавиться от папиллом. Потому что они доставляют неудобства, или из-за опасности развития рака. Возможно, Вам просто не нравится, как они выглядят на лице.

В любом случае, теперь нужно выбрать метод ликвидации папиллом. Этот вопрос во многом связан с тем, сколько стоит удалить папиллому.

К сожалению, мы не можем назвать точную сумму.

Стоимость операции зависит от множества факторов. Например, она связана с расположением новообразований. Естественно, что папиллому подмышкой удалить легче, чем во рту.

Точную цену вам назовут в клинике после осмотра новообразований и их измерения.

Сколько папиллом можно удалить за один раз?

Современные методы позволяют сразу избавиться от множества новообразований. Врач удаляет одно за 1-2 минуты. Если их много — понадобится 30-40 минут, чтобы очистить кожу.

Вернёмся к методам удаления папиллом. Вот 5 самых популярных:

• Электрокоагуляция

Врач воздействует на ткани электрическим током. Из-за высокой температуры папилломы разрушаются, но также повреждаются и соседние участки кожи. Это дешёвая процедура, но после неё ранка долго заживает. Известны случаи, когда пациенты получали травмы.

• Радиоволновое удаление

Дерматолог воздействует на папиллому радиоволнами высокой частоты. Новообразование разрушается изнутри, а окружающие ткани остаются целыми. Пациент не чувствует боли. Ранка быстро заживает и не оставляет следов.

• Криодеструкция

Папиллому обрабатывают жидким азотом. Она белеет и пациент не чувствует этот участок кожи. Новообразование быстро отмирает. Ранка полностью заживает за 5-6 недель. Во время операции не проводится обезболивание.

• Лазерное удаление

Врач сжигает папиллому лазерным лучом. На её месте остаётся ранка, которая заживает за 3-4 недели. Здоровая кожа не повреждается. Эта процедура отлично подходит для удаления новообразований на веках, в горле и в других деликатных местах.

• Удаление скальпелем

Операция проводится для удаления крупных папиллом. Она выполняется под местной анестезией. Вместе с новообразованием врач отрезает немного здоровой ткани. Он накладывает швы на ранку, и снимает их через 7 дней.

Как видите, у Вас есть большой выбор среди методов удаления папиллом. Пока Вы думаете, какой из них лучше подойдёт Вам, мы поговорим об уходе за удалёнными новообразованиями.

Блок цены

Как ухаживать за папилломой после удаления

Новообразование удалено. Вы с облегчением выходите из клиники и идёте домой.

Остаётся позаботиться о том, чтобы кожа на месте удалённой бородавки полностью зажила.

Как же заживает удалённая папиллома?

На месте новообразования остаётся ранка. Она закрыта защитной корочкой. Ваша задача — уберечь эту корочку от повреждения. Для этого соблюдайте несколько простых рекомендаций:

• После душа не вытирайте кожу возле ранки. Пусть она высохнет сама.
• Следите, чтобы одежда не касалась ранки, иначе защитная корочка повредится, а кожа будет заживать дольше.
• Закрывайте кожу от солнца, иначе оно вызовет ожог незаживших тканей.
• Не используйте косметические средства. Они раздражают кожу на обработанном участке и замедляют заживление ранки.

Не забудьте спросить у дерматолога, как ухаживать за удалённой папилломой. Он не только даст полезные советы, но и выпишет подходящие антисептические средства. Они помогут предотвратить инфицирование ранки.

Хотите, чтобы кожа зажила быстрее?

Употребляйте больше продуктов с витаминами и аминокислотами — фрукты, овощи и нежирные сорта мяса.

Ищите место, где ваши папилломы удалят быстро и профессионально?

Обращайтесь в клинику «Лазерсвит». У нас работают дерматологи высшей категории, которые уже осмотрели свыше 100 000 пациентов. Наши врачи избавят Вас от папиллом и других новообразований без боли, кровотечения и шрамов!

Осмотр и удаление проведут ведущие дерматологи страны

Они прошли обучение за рубежом и обследовали уже более 50 000 пациентов

Ладыгина Евгения Игоревна

Врач дерматолог

Специальность: Имеет специальности дерматолога и дерматовенеролога.

Опыт работы: 3 года

Образование: В 2018 году окончила Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина.

Лечение заболеваний: Дерматоскопия. Диагностика кожных новообразований. Лазерное удаление родинок, бородавок, кондилом и папиллом.Ликвидация татуировок, пигментных пятен.

Бельская Елена Александровна

Главный врач. Дерматолог

Специальность: Лечебное дело.

Опыт работы: 17 лет.

Образование: Харьковский государственный медицинский университет 2003 г.

Лечение заболеваний: ДЛечит хронические кожные болезни: псориаз, атопический дерматит, экзема. Борется с инфекциями кожи — пиодермией, грибковыми заболеваниями. Убирает татуаж, татуировки. Выявляет и лечит кожные новообразования: бородавки, кондиломы, гемангиомы, родинки.

Красий Ирина Николаевна

Врач дерматолог первой категории.

Специальность: Лечебное дело.

Опыт работы: 17 лет.

Образование: Харьковский государственный медицинский университет 2003 г

Лечение заболеваний: Диагностика, лечение и удаление новообразований кожи (бородавки, папилломы, кондиломы, родинки, контагиозные моллюски, гемангиомы, сосудистые сеточки, пигментации), лечение хронических кожных заболеваний (псориаз, экзема, атопический дерматит), инфекции кожи (пиодермия, грибковые заболевания), удаление татуировок, татуажа.

Бидниченко Наталья Левоновна

Врач дерматолог высшей категории

Специальность: Дерматология.

Опыт работы: 15 лет.

Образование: Одесский государственный медицинский университет 2003г.

Лечение заболеваний: Лечит болезни кожи — псориаз, дерматит и экзему. Помогает избавиться от пиодермии и других кожных инфекций. Выявляет опасные новообразования и удаляет их. Проверяет папилломы, родинки, гемангиомы, кератомы, фибромы, кондиломы, сосудистые паутинки.

Биюкова-Польшакова Ирина Лазаревна

Врач дерматолог второй категории

Специальность: Дерматология, трихология, клиническая психология.

Опыт работы: 11 лет.

Образование: Буковинский медицинский университет 2007г. Одесский национальный медицинский университет 2012г.

Лечение заболеваний: Специализируется на устранении псориаза, экземы и дерматита. Диагностирует и лечит инфекции кожи, например, пиодермию. Выявляет опасные новообразования и выбирает методы их удаления.

Лечение папилломавирусной инфекции в Саратове 👍 «Врачебная династия»

 ВПЧ – ИНФЕКЦИЯ…

ЧТО ЭТО? НАДО ЛИ ЛЕЧИТЬ?

В настоящее время в интернете появляется все больше информации о ВПЧ (Вирус папилломы человека). Часто на приеме пациенты задают вопросы: опасны ли ВПЧ и нужно ли их лечить? Давайте разбираться.

ВПЧ или вирус папилломы человека- это мелкие вирусы из семейства паповирусов. Их диаметр равен 50-55 нм. На сегодняшний день известно более 150 типов этих вирусов. Разные типы вызывают совершенно различные заболевания, такие как, например, бородавки, остроконечные кондиломы, рак шейки матки, злокачественные опухоли кожи…

Папилломавирусная инфекция половых органов — одна из самых частых инфекций, передаваемых половым путем.

В мире ежегодно выявляется до 30000000 случаев этой инфекции.

Как можно заразиться ВПЧ?

Заражение происходит через микроповреждения кожи и слизистых оболочек во время полового акта, либо при наличии других ИППП (инфекций, передаваемых половым путем). Инкубационный период, т.е. время с момента заражения до клинических проявлений, может составлять от 6 недель до 8 месяцев. Поэтому часто человек сам не догадывается, что заражен ВПЧ и передает этот вирус половым партнерам.

Защищает ли презерватив от ВПЧ?

Полностью от ВПЧ с помощью презерватива не защититься, так как эти вирусы, помимо обитания на слизистых, находятся на мошонке, вульве, надлобковой и перианальной области.

В чем опасность ВПЧ-инфекции?

При внедрении ВПЧ в клетки слизистых половых органов геном вирусов встраивается в ДНК клеток человека и вызывает мутации. В результате нормальные клетки влагалища, шейки матки, прямой кишки, уретры превращаются в атипичные, начинают бесконтрольно делиться и превращаются в раковые клетки. Этот процесс длительный, для развития рака шейки матки требуется от 5 до 10 лет.

По данным зарубежных авторов, кроме длительного наличия ВПЧ, важную роль в развитии рака шейки матки играют: раннее начало половой жизни, активное и пассивное курение, длительный прием пероральных контрацептивов.

У 100 % женщин с раком половых органов выявляются ВПЧ высокого онкогенного риска!

Последствия ВПЧ-инфекции у мужчин: рак прямой кишки, рак полового члена, рак мошонки и др.

Кроме того, если женщина больна ВПЧ во время беременности, она может заразить ребенка во время родов при прохождении через половые пути. У ребенка развиваются папилломы в гортани, от которых очень сложно избавиться.

Также дети могут заразиться от взрослых, например при купании в одной ванне или использовании общих полотенец.

Какие проявления ВПЧ-инфекции?

Чаще всего, на коже и слизистых половых органов возникают остроконечные кондиломы, которые имеют вид мягкотканных разрастаний телесного цвета по типу «цветной капусты».

Нередко, клинических проявлений инфекции нет, но при ПЦР-диагностике соскобов с уретры или шейки матки выявляют ВПЧ высокого онкогенного риска, таких как 16, 18, 31, 56, 59 и др.

Нужно ли лечить ВПЧ?

Однозначно, ДА.

Т.к. научно доказано, что длительное присутствие в организме онкогенных типов вирусов папилломы человека приводит к раку!

Поэтому, даже без клинических проявлений, при положительных ПЦР-анализах, папилломавирусную инфекцию надо лечить. Для профилактики повторного заражения, необходимо одновременное лечение обоих половых партнеров.

Как лечить ВПЧ-инфекцию?

В настоящее время не разработано этиологического лечения данной инфекции. Поэтому ни один из существующих методов не гарантирует от рецидивов. Существуют различные схемы терапии, направленные на деструкцию остроконечных кондилом, повышение иммунитета.

В настоящее время для лечения ВПЧ-инфекции стала активно применяться

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.

Она обладает антимикробным действием и активирует собственные защитные силы организма. Под воздействием лазерного луча, в местах, обработанных фотосенсибилизатором происходит выработка активных форм кислорода (О3), которые разрывают и уничтожают клетки, пораженные вирусами или атипичные. Сеансы проводят амбулаторно, практически безболезненно.

Процедура ЭФФЕКТИВНА и позволяет полностью уничтожить ВПЧ!

В Медицинском центре «Врачебная династия» успешно лечат ВПЧ-инфекцию врачи-дерматовенерологи и гинекологи, применяя комплексный подход и активно используя ФОТОДИНАМИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ.

Влияние пренатального стресса на беременность и развитие человека: механизмы и пути

Obstet Med. 2013 июн; 6 (2): 52–57.

Mary E Coussons-Read

Университет Колорадо, Коларадо-Спрингс и Школа общественного здравоохранения Колорадо, 1420 Austin Bluffs Parkway, Colorado Springs, CO 80918, США

Университет Колорадо, Коларадо-Спрингс и Школа Колорадо Public Health, 1420 Austin Bluffs Parkway, Colorado Springs, CO 80918, USA

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Растущее количество исследований показывает, что пренатальный стресс может оказывать значительное влияние на беременность, здоровье матери и человеческое развитие на протяжении всей жизни. Эти эффекты могут происходить непосредственно через влияние физиологических изменений, связанных с пренатальным стрессом, на развивающийся плод или косвенно через влияние пренатального стресса на здоровье матери и исход беременности, что, в свою очередь, влияет на здоровье и развитие ребенка. Исследования на животных и людях показывают, что активация материнской реакции на стресс и, как следствие, изменения эндокринной и воспалительной активности играют роль в этиологии этих эффектов.Текущие исследования сосредоточены на выяснении этих механизмов, понимании роли расовых и культурных факторов в этих эффектах и ​​изучении эпигенетических и трансгенерационных влияний пренатального стресса.

Ключевые слова: беременность, стресс, воспаление, развитие

Введение

Очевидно, что психосоциальные, культурные и экологические стрессоры, испытываемые во время беременности, могут быть пагубными для беременности и здоровья матери и плода, и недавние исследования показывают, что пренатальный стресс могут иметь последствия, которые охватят поколения.Пренатальный стресс может варьироваться от тяжелого (например, травма) до умеренного (например, изменения жизненных событий) до легкого (например, ежедневные неприятности), и хотя некоторые ранние исследования показали минимальное влияние стресса на беременность, ¹ большинство исследований на людях показывают, что легкий, умеренный и тяжелый стресс может отрицательно повлиять на исход беременности, а также на поведенческое и физиологическое развитие потомства. ² Несколько концептуальных представлений о «пренатальном стрессе» очевидны в человеческой литературе, что отражает разнообразие факторов стресса, которые могут возникнуть во время беременности.Концепция психосоциального стрессора включает изменения, например, в личной жизни, статусе работы, жилище, домашнем насилии и составе семьи, которые требуют адаптивного поведения со стороны пострадавшего человека. ³ В то время как «психосоциальный стресс» относится к стрессовым ситуациям, которые происходят независимо от того, беременна ли женщина или нет (ежедневные неприятности, финансовое или семейное напряжение, социальный стресс), «специфические для беременности» дистресс и тревога относятся к беспокойству о вещах, которые непосредственно связаны с самой беременностью, например, опасения по поводу результатов пренатальных обследований, опасения по поводу здоровья и развития ребенка, а также неопределенность относительно изменений в жизни, которые произойдут с материнством. ⁴ Исследования показывают, что как психосоциальный стресс, так и стрессы, связанные с беременностью, могут оказывать заметное влияние на беременность и развитие человека.

В ходе исследований на людях и животных накапливаются данные о том, что воздействие пренатального стресса может влиять на здоровье, развитие и долгосрочное функционирование потомства как прямым, так и косвенным путем (). Пренатальный стресс может косвенно влиять на здоровье и развитие ребенка, увеличивая риск возникновения неблагоприятных исходов родов, которые, в свою очередь, связаны со значительными последствиями для развития и здоровья. ⁵ Кроме того, стресс может оказывать косвенное влияние на развитие ребенка, например, предрасполагая матерей к перинатальной депрессии, что может отрицательно сказаться на взаимодействии матери с младенцем и / или повлиять на качество послеродового ухода. . Пренатальный стресс также может иметь прямое влияние на здоровье ребенка, изменяя ход нейробиологического развития плода. Исследования показывают, например, что воздействие глюкокортикоидов в утробе матери в результате материнского стресса или экзогенного введения может повлиять на развитие стрессовой реакции у плода, что может иметь долгосрочные последствия для поведения и физиологии. ⁶ Как прямые, так и косвенные эффекты пренатального стресса могут иметь длительные последствия как для развития, так и для функционирования потомства на протяжении всей жизни. Этот обзор посвящен психонейроиммунологическим исследованиям влияния пренатального стресса на беременность человека, развитие младенца и развитие потомства на протяжении всей жизни. Начиная с введения о влиянии пренатального стресса на физиологию и здоровье матери, в контексте исследований на животных и людях, направленных на определение механизмов этих эффектов, представлены доказательства как прямого, так и косвенного воздействия гестации на беременность и развитие.

Схема прямых и косвенных путей, посредством которых пренатальный стресс может повлиять на здоровье и развитие потомства человека

Ответы матери на пренатальный стресс

Во время беременности эндокринная, нервная и иммунная системы матери приспосабливаются к успеху беременности (), и Было высказано предположение, что пренатальный стресс влияет на беременность, нарушая эти процессы. Среди физиологических изменений, которые происходят у беременных женщин, — тенденция к снижению чувствительности к стрессу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси и сдвиг в иммунной системе в пользу противовоспалительного профиля. ⁷ Примечательно, однако, что исследования показывают, что материнский стресс и воспалительные реакции, хотя и подавляются во время беременности, остаются неизменными; как стресс, так и инфекция могут сильно активировать стрессовую реакцию HPA и увеличить выработку кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), а также стимулировать выработку воспалительных цитокинов во время беременности. ^7,8 Это важная информация, поскольку она подтверждает, что, хотя стресс и воспалительные реакции матери изменяются во время беременности, ⁹ они стимулируются стрессом и могут иметь достаточную величину, чтобы иметь возможность модулировать другие аспекты материнского здоровья и развития плода.Как описано ниже, повышенная ось материнской HPA и / или воспалительная активность могут влиять на развитие HPA плода и аспекты материнской физиологии, связанные с беременностью и родами, и могут создавать основу для длительных эффектов стресса по всей траектории развития. Активация HPA и воспалительных реакций во время беременности может повлиять на здоровье матери во время и после беременности. Стрессовые матери более восприимчивы к инфекциям и болезням во время беременности в результате подавляющего воздействия стресса на способность иммунной системы реагировать на вызов. ¹⁰ Заболевания матери во время беременности могут повлиять на беременность не только из-за повышенной воспалительной активности, но и из-за поведенческих изменений, таких как плохое питание, снижение физической активности и нарушения сна, которые могут сопровождать период болезни.

Схема того, как иммунная и эндокринная регуляция матери может поддерживать здоровую беременность. HPA, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый; CRH, кортикотропин-рилизинг-гормон

Дородовые расстройства настроения являются обычным явлением и связаны с неблагоприятными исходами беременности, хотя взаимосвязь между стрессом и пренатальным настроением матери все еще исследуется.От 8% до 13% женщин диагностируют тревожное или депрессивное расстройство во время беременности, и у многих женщин такой диагноз уже ставится, когда они забеременеют. ¹¹ Даже у женщин с субклиническими симптомами депрессии и беспокойства во время беременности, которые не приводят к постановке диагноза, чаще возникают неблагоприятные исходы, такие как ограничение роста плода и преждевременные роды (ПТБ). ^12–14 Хотя большинство исследований перинатальных расстройств настроения сосредоточено на послеродовой депрессии, 50% случаев «послеродовой депрессии» начинаются внутриутробно, а более 30% случаев антенатальной депрессии распространяются на послеродовой период. ¹⁵ Материнская депрессия и тревога во время беременности были связаны с эмоциональными и неврологическими изменениями в потомстве человека. ^16,17 Воздействие стресса и медиаторов воспаления также вовлечено в этиологию депрессии; Исследования показывают, что перинатальные расстройства настроения чаще встречаются у женщин, которые сообщают о высоком уровне стресса, связанного с жизненными событиями, во время беременности. ^18,19 Это важное открытие, поскольку расстройства настроения матери были надежно связаны с плохим послеродовым уходом, включая сокращение продолжительности грудного вскармливания, нарушение взаимодействия между матерью и младенцем и задержку в поведенческом развитии младенца. ^20,21 Интересно, что депрессия во время беременности связана с повышенной активностью HPA, хотя взаимосвязь между воспалительными маркерами и антенатальными расстройствами настроения все еще изучается. ²² Текущая работа сосредоточена на изучении взаимосвязи и возможного синергизма между стрессом, воспалительными маркерами, осью HPA и материнскими расстройствами настроения во время беременности и тем, как эти отношения влияют на рождение и развитие ребенка.

Влияние стресса на беременность и роды

Пренатальный стресс может косвенно влиять на развитие и здоровье ребенка, увеличивая частоту неблагоприятных исходов беременности, которые сами по себе являются предикторами серьезных и постоянных проблем для пострадавшего потомства ().Сильный стресс, по-видимому, оказывает наибольшее влияние на исход родов, когда он происходит на ранних сроках беременности. Например, Кармайкл и Шоу ²³ отметили, что сильный стресс вокруг зачатия (например, смерть любимого человека, развод) привел к повышенному риску рождения ребенка с конотрункальными пороками сердца, дефектами нервной трубки или изолированной заячьей губой. et al. ²⁴ обнаружили, что землетрясение оказало большее негативное влияние на сокращение срока беременности, если оно произошло на ранних сроках беременности.Точно так же смерть близкого человека или террористическая атака увеличивают частоту неблагоприятных исходов, включая потерю беременности, если они произошли на ранних сроках беременности. ^25,26

Обобщение осложнений беременности и родов, связанных с пренатальным стрессом

Менее тяжелые виды стресса (воспринимаемый стресс, специфический для беременности дистресс и тревога), по-видимому, оказывают более выраженное влияние на повышение риска родов с низким уровнем риска. масса тела при рождении (LBW) младенца, а также PTB, ^27–29 и несколько исследований показали, что даже умеренный гестационный стресс является причиной возникновения PTB и LBW. ^30,31 Возникновение PTB и LBW, независимо от первопричины, может привести к стойким нарушениям в поведенческом и физиологическом развитии и функциях младенца. Дети с PTB и LBW чаще страдают астмой и аллергией, а также могут иметь более тяжелые состояния здоровья, требующие постоянного лечения в детстве, а иногда и во взрослом возрасте, включая повышенную предрасположенность к аффективным расстройствам. ^32,33 В то время как некоторые исследования показывают, что психосоциальный стресс, описанный выше, связан с увеличением числа случаев PTB и LBW, все больше исследований показывают, что на исход беременности влияют стрессоры, которые конкретно связаны с опытом беременности.Например, стресс и тревога, связанные с беременностью, увеличивают риск развития ПТБ и сокращения срока гестации при рождении. ^4,34 Как общий стресс, так и стресс, связанный с беременностью, связаны с более высокими показателями ПТБ, НМТ и незапланированного кесарева сечения. ^4,35 Результаты этих исследований важны: 70% младенческих перинатальных смертей в США связаны с низкой массой тела, частичной беременностью и задержкой внутриутробного роста плода. Младенцы, пережившие перинатальный период, подвергаются большему риску задержек физического развития и развития в более поздние годы. ⁵

Исследования показывают, что пренатальный стресс увеличивает риск неблагоприятных исходов беременности, нарушая адаптацию материнской иммунной, эндокринной и нервной систем, которые поддерживают здоровую беременность. ^30,36 Пренатальный стресс, по-видимому, стимулирует активность материнской эндокринной и иммунной систем, что, в свою очередь, увеличивает вероятность ПТБ, LBW и сокращения гестационного возраста при рождении (рождение на сроке от 37 до 40 недель). ^30,37 С этим предположением согласуется открытие, что у женщин, перенесших преждевременные роды, повышенные уровни воспалительных цитокинов по сравнению с женщинами, которые родили нормально, а лимфоциты женщин, родивших преждевременно, производят больше воспалительных цитокинов в культуре. ^38,39 Кроме того, психосоциальный стресс и стресс, связанный с беременностью, связаны с повышенными уровнями воспалительных цитокинов (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α) в сыворотке крови при беременности ^40,41 и стимулированных лимфоцитов у женщин с умеренной степенью тяжести. или высокие уровни стресса на поздних сроках беременности производят больше воспалительных цитокинов (интерлейкин-6 и интерлейкин-1), чем клетки у женщин с низким уровнем стресса. ⁴¹ Кроме того, недавняя работа нашей лаборатории показывает, что эффекты стресса, испытанного на ранних сроках беременности, на снижение гестационного возраста при рождении опосредованы повышением сывороточных уровней фактора некроза опухоли-α, и, аналогично, эффекты беременности: специфические проблемы, связанные с сокращением гестационного возраста при рождении, опосредуются уровнями интерлейкина-6 во время беременности. ⁴²

Работа в других лабораториях демонстрирует роль материнской активности оси HPA в воздействии стресса на PTB и LBW. Повышение уровня CRH и кортизола на ранних сроках беременности, связанное со стрессом и тревогой, связано с повышенным риском развития ПТБ. ^35,43 В этом контексте несколько исследований связали связанные со стрессом изменения в активности оси HPA у матери и плода и реакции на стресс с более короткой гестационной продолжительностью, более высокой вероятностью преждевременных родов и родоразрешения, а также с низкой массой тела.Женщины, которые сталкиваются с психосоциальным стрессом во время беременности, имеют более высокие уровни CRH и кортизола, чем беременные женщины без стресса ³⁶ , а у женщин, родивших преждевременно, уровень кортизола и CRH в плазме до начала родов значительно выше, чем у женщин, которые рожают нормально. ³⁷ Другие исследования показали, что женщины, которые испытывают стресс и имеют повышенный уровень гормонов, связанных со стрессом, с большей вероятностью рожают детей с низкой массой тела. ⁴⁴ Стресс и активация оси HPA также вовлечены в развитие других осложнений во время беременности, таких как преэклампсия и гестационный диабет. ^45,46

Влияние пренатального стресса на продолжительность жизни

Растущее количество работ показывает, что пренатальный стресс может оказывать стойкое влияние на поведенческое, физиологическое и иммунологическое функционирование на протяжении всей жизни и может даже проявляться из поколения в поколение (). Исследования на животных показывают, что взрослое потомство самок крыс, подвергшихся стрессу, демонстрирует нарушенное репродуктивное и ухаживающее поведение, демонстрируя стойкие нейроповеденческие эффекты материнского пренатального стресса. ^47,48 Исследования на людях также показывают стойкое влияние гестационного стресса на развитие и поведение.Например, когнитивные способности в возрасте 5 с половиной лет были нарушены у детей, матери которых пережили во время беременности стресс, вызванный катастрофической ледяной бурей. ⁴⁹ Эта группа исследователей также обнаружила, что факторы риска шизофрении чаще встречаются у потомков матерей, которые пережили шторм во время беременности. ⁵⁰ Доказано, что пренатальный стресс увеличивает стресс-реактивность у младенцев, ⁵¹ , что особенно важно с учетом других исследований, показывающих, что ранняя стресс-реактивность связана с эмоциональным темпераментом в более позднем возрасте. ⁵² Многие из этих эффектов можно охарактеризовать как прямые эффекты стресса на поведенческое и когнитивное развитие, поскольку они могут возникать независимо от возникновения PTB и / или LBW. Например, младенцев от несложных стрессовых беременностей труднее успокоить, и они были охарактеризованы как более темпераментные, чем младенцы от беременностей, матери которых не сообщали о значительном стрессе. ⁵³ Стресс во время беременности связан с более медленным когнитивным развитием даже в отсутствие PTB или LBW, а также с более медленным ростом и развитием ребенка у животных и людей. ^54,55 Воздействие гормонов стресса на развивающийся плод и связанные с этим изменения в нейробиологическом развитии частично ответственны за эти эффекты. ⁵⁶ Пренатальный стресс вызывает высвобождение глюкокортикоидов в организме матери, которые попадают в кровообращение плода и получают доступ к развивающейся нервной системе. ⁴⁷ Нейроны в развивающемся гиппокампе экспрессируют большое количество глюкокортикоидных рецепторов и, по-видимому, особенно чувствительны к воздействию стресса как у младенцев, так и у взрослых животных. ⁵⁷ Нарушения когнитивных функций и памяти, наблюдаемые у детей после стрессовых беременностей, могут быть связаны с нарушениями развития гиппокампа, связанными со стрессом. ⁵⁷ Предполагается, что повышение уровня гормонов стресса у плода, вызванное материнским стрессом, изменяет развитие гиппокампа за счет связывания с этими рецепторами и либо оказывает нейротоксический эффект, либо нарушает развитие другими способами, такими как уменьшение ветвления дендритов. ^57,58 Исследования на животных показывают, что на развитие мозга, в частности системы гиппокампа, которая активно участвует в обучении и памяти, отрицательно сказываются пренатальный стресс и гормоны стресса во время беременности, оказывая длительное влияние на обучение и память. ⁵⁹ Другие исследования на животных показывают, что пренатальный стресс влияет не только на развитие мозга, но и на появление тревожного поведения и акустических реакций испуга, создавая эффекты, которые сохраняются в течение всей взрослой жизни. ⁶⁰ Аналогичным образом, исследования на людях показывают, что стрессовое воздействие материнского кортизола вызывает стойкие изменения в морфологии миндалины и гиппокампа у младенцев и связано с последующими аффективными симптомами у детей и молодых людей. ⁶¹

Резюме влияния продолжительности жизни на здоровье и развитие человека, связанное с пренатальным стрессом

Исследования на животных и людях также демонстрируют, что у младенцев во время стрессовой беременности снижена иммунная функция и они с большей вероятностью заболеют детскими болезнями. ^62,63 Например, исследования приматов, не относящихся к человеку, показывают, что у обезьян, матери которых подвергались хроническому стрессу во время беременности, была более низкая пролиферация иммунных клеток в ответ на вызов по сравнению с потомством, не подвергавшимся стрессу, что предполагает длительное снижение способности иммунная система, чтобы адекватно отреагировать при необходимости. ⁶⁴ Исследования на людях, хотя и не такие многочисленные, предполагают ту же закономерность, показывая стойкие и функционально значимые изменения иммунной функции у потомков матерей, подвергшихся стрессу.В частности, гестационный стресс связан с учащением случаев аллергии и астмы в детстве, а также со снижением реакции на инфекцию и снижением иммунитета при рождении. ⁶³ Эти эффекты могут сохраняться и во взрослой жизни, как показано в работе Entringer et al. ⁶⁵ показывает, что лимфоциты взрослых женщин, матери которых пережили серьезное негативное событие во время беременности, демонстрируют измененную продукцию цитокинов при заражении in vitro .Воздействие гормонов стресса в пренатальной среде также может иметь длительное влияние на функцию иммунной системы, что свидетельствует о совместной регуляции эндокринной и иммунной систем (). Доказательством этого служат исследования, показывающие, что пренатальное введение дексаметазона снижает количество клеток в тимусе и селезенке, изменяя раннюю иммунную функцию. Такое воздействие также изменяет развивающуюся ось HPA, что предрасполагает крыс к гиперчувствительности к стрессу в более позднем возрасте. ^63,66

Перспективы будущего

Постоянной проблемой для исследователей является понимание роли расового и культурного стресса в усилении эффектов типов пренатального стресса, описанных выше, у женщин из числа меньшинств. Растущее количество данных свидетельствует о том, что расовый стресс является одной из причин постоянно более высоких показателей НМТ, младенческой смертности и младенцев с малым для гестационного возраста, наблюдаемых у афроамериканских женщин по сравнению с белыми женщинами. ^25,67 Исследователи обнаружили, что, хотя многие пренатальные формы поведения, такие как курение и гипертония во время беременности, являются факторами риска для LBW как для женщин европеоидной расы, так и для афроамериканок, подверженность стрессу иногда является прогностическим признаком LBW для афроамериканок. ²⁵ У небелых женщин более неблагоприятные исходы родов, связанные со стрессом и низкой социальной поддержкой, чем у белых женщин в целом, что также свидетельствует о том, что принадлежность к группе меньшинств может усугубить последствия дородового стресса во время беременности. ⁶⁸ Эти данные подчеркивают, что концепция стресса многогранна, и на индивидуальный стресс во время беременности влияют не только сами «стрессоры», как описано выше, но также культурный, социальный и экологический контекст, в котором эти факторы стресса происходить.Очевидно, что необходима дополнительная работа, чтобы разобраться в этих сложных взаимосвязях таким образом, чтобы они могли использоваться при проведении интервенционных исследований и клинической помощи.

Текущие исследования продолжают изучать не только механизмы того, как пренатальный стресс влияет на исход беременности и развитие потомства, но также степень и продолжительность его эффектов. Совместная работа в этой области поддерживает концепцию «программирования развития», согласно которой ранний стрессовый опыт оказывает длительное влияние на развитие и функции, которое проявляется задолго после окончания стресса. ⁴⁷ Хотя адаптивное преимущество, обеспечиваемое таким программированием, все еще неясно, многочисленные исследования подтверждают, что эффекты пренатального стресса могут передаваться из поколения в поколение. Например, исследования на животных показывают, что изменения функции и чувствительности глюкокортикоидных рецепторов могут наблюдаться не только у непосредственного потомства крыс, подвергшихся экспериментальному стрессу, но также и в последующем поколении, даже в отсутствие прямого материнского стресса. ⁵⁶ Исследования на людях также указывают на трансгенерационные эффекты гестационного стресса.Исследования на людях все чаще показывают, что стрессовые пренатальные события, такие как жестокое обращение с интимным партнером, бедность и отсутствие продовольственной безопасности, оказывают стойкое воздействие на стрессовую физиологию потомства, и что стресс в дородовой и ранний период детства может создать основу для длительных психологических проблем и проблем со здоровьем. ^69,70 Следует особо отметить выводы о том, что эти эффекты могут сохраняться из поколения в поколение. В частности, исследования на людях показывают, что потомки женщин во втором поколении, которые испытывают стресс во время беременности, могут иметь изменения в передаче сигналов глюкокортикоидов и повышенную восприимчивость к аффективным расстройствам. ⁵⁶ Значение этих открытий важно, так как они предполагают, что эффекты пренатального стресса могут не только влиять на несколько поколений, но потенциально они могут быть усилены, когда пострадавшее потомство сталкивается с дополнительным стрессом. Необходимы дополнительные лонгитюдные исследования, чтобы полностью охарактеризовать степень и значимость этих эпигенетических эффектов пренатального стресса, и в настоящее время в нескольких исследованиях одновременно и в лонгитюдной форме оцениваются необходимые биологические, психологические параметры и параметры продолжительности жизни, необходимые для достижения этой цели.В этом контексте другие сосредотачиваются на разработке эффективных и действенных клинических вмешательств для уменьшения воздействия пренатального стресса на здоровье матери и развитие плода.

Декларация

Конкурирующие интересы: Нет.

Финансирование: Не применимо.

Этическое разрешение: Не применимо.

Гарант: Не применимо.

Участие: Не применимо.

Список литературы

1.Милад М.П., ​​Клок С.К., Мозес С., Чаттертон Р. Стресс и беспокойство не приводят к прерыванию беременности. Hum Reprod 1998; 13: 2296–300 [PubMed] [Google Scholar] 2. Лобель М. Концептуализация, измерение и влияние пренатального материнского стресса на исходы родов. J Behav Med 1994; 17: 225–72 [PubMed] [Google Scholar] 3. Орр СТ, Джеймс С.А., Каспер Р. Психосоциальные стрессоры и низкая масса тела при рождении: разработка анкеты. Дев Бихав Педиатр 1992; 13: 343–7 [PubMed] [Google Scholar] 4. Лобель М., Каннелла Д.Л., Грэм Дж. Э., Де Винсент С., Шнайдер Дж., Мейер Б.А.Стресс, связанный с беременностью, поведение во время беременности и исходы родов. Психология здоровья 2008; 27: 604–15 [PubMed] [Google Scholar] 5. Dong Y, Yu JL. Обзор заболеваемости, смертности и отдаленных результатов поздних преждевременных родов. World J Педиатрия 2011; 7: 199–204 [PubMed] [Google Scholar] 6. Дэвис EP, Глинн Л.М., Waffarn F, Sandman CA. Пренатальный материнский стресс программирует регуляцию детского стресса. J Детская психическая психиатрия 2011; 52: 119–29 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Паркер VJ, Дуглас AJ.Стресс на ранних сроках беременности: нейроэндокринно-иммунные реакции и эффекты матери. Дж Репрод Иммунол 2010; 85: 86–92 [PubMed] [Google Scholar] 9. Слэттери Д.А., Нойманн ИД. Пожалуйста, без стресса! Механизмы стрессовой гипореактивности материнского мозга. J Physiol 2008; 586: 377–85 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Роджерс Л.К., Фельтен М. Воспаление матери, задержка роста и преждевременные роды: понимание сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых. Life Sci 2011; 89: 417–21 [PubMed] [Google Scholar] 11.Parcells DA. Уход за психическим здоровьем женщин: депрессия, беспокойство и стресс во время беременности. J Psychiatr Ment Health Nurs 2010; 17: 813–20 [PubMed] [Google Scholar] 12. Маркус С., Лопес Дж. Ф., МакДоно С. и др. Депрессивные симптомы во время беременности: влияние на нейроэндокринные и неонатальные исходы. Младенческое поведение Dev 2011; 34: 26–34 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Франссон Э., Ортенстранд А, Хьельмштедт А. Антенатальные депрессивные симптомы и преждевременные роды: проспективное исследование шведской национальной выборки.Рождение (Беркли, Калифорния) 2011; 38: 10–6 [PubMed] [Google Scholar] 14. de Paz NC, Sanchez SE, Huaman LE и др. Риск отслойки плаценты в связи с симптомами депрессии, тревоги и стресса у матери. J влияет на Disord 2011; 130: 280–4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроте В., Вик Т., фон Крис Р. и др. Материнская послеродовая депрессия и рост ребенка: европейское когортное исследование. BMC Педиатр 2010; 10:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Гловер В., О’Коннор Т.Г., Херон Дж., Голдинг Дж., Команда А.С.Антенатальная материнская тревога связана с нетипичной подвижностью ребенка. Ранний Hum Dev 2004; 79: 107–18 [PubMed] [Google Scholar] 17. О’Коннор Т.Г., Херон Дж., Голдинг Дж., Гловер В., Команда А.С. Материнская антенатальная тревога и поведенческие / эмоциональные проблемы у детей: проверка гипотезы программирования. J Детская психическая психиатрия 2003; 44: 1025–36 [PubMed] [Google Scholar] 18. Фигейредо Б., Коста Р. Стресс матери, ее настроение и эмоциональная вовлеченность в жизнь ребенка: 3 месяца до и 3 месяца после родов.Arch Womens Ment Health 2009; 12: 143–53 [PubMed] [Google Scholar] 19. Дункель Шеттер С., Таннер Л. Беспокойство, депрессия и стресс во время беременности: значение для матерей, детей, исследований и практики. Curr Opin Психиатрия 2012; 25: 141–8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Грант К.А., Баутович А., МакМахон С., Рейли Н., Лидер Л., Остин депутат. Родительская забота и контроль в детстве: ассоциации с материнским перинатальным нарушением настроения и родительским стрессом. Arch Womens Ment Health 2012; 15: 297–305 [PubMed] [Google Scholar] 21.Алдер Дж., Финк Н., Урех К., Хосли И., Битцер Дж. Выявление дородовой депрессии в акушерстве. Arch Gynecol Obstet 2011; 284: 1403–9 [PubMed] [Google Scholar] 22. Осборн С.А., Полби С.Дж., Конрой С., Зунсзайн П., Парианте С.М. Большое депрессивное расстройство во время беременности связано с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового азиса. J Psychopharmacol (Oxf) 2011; 25: A55 [Google Scholar] 23. Кармайкл С.Л., Шоу GM. Стресс и врожденные аномалии материнской жизни. Эпидемиология 2000; 11: 30–5 [PubMed] [Google Scholar] 24.Глинн Л.М., Вадхва П.Д., Дункель-Шеттер С., Чикц-Демет А., Сэндман К. Когда случается стресс, имеет значение: влияние времени землетрясения на стрессовую реакцию во время беременности. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 637–42 [PubMed] [Google Scholar] 25. Ливингстон, Иллинойс, Отадо Дж. А., Уоррен К. Стресс, неблагоприятные исходы беременности и афроамериканки. J Natl Med Assoc 2003; 95: 1103–9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Брукнер Т.А., Каталано Р., Ахерн Дж. Потеря плода мужского пола в США после террористических атак 11 сентября 2001 года.BMC Public Health 2010; 10: 273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Медь Р.Л., Гольденберг Р.Л., ДюБард М.Б., Дэвис Р.О. Факторы риска гибели плода у белых, чернокожих и латиноамериканок. Коллективная группа по профилактике преждевременных родов. Акушер Гинеколь 1994; 84: 490–5 [PubMed] [Google Scholar] 28. Уильямсон Х.А., ЛеФевр М., Гектор М. Связь жизненного стресса и серьезных перинатальных осложнений. J Fam Pract 1989; 29: 489–94 [PubMed] [Google Scholar] 29. Wadhwa PD, Sandman C, Porto M, Dunkel-Schetter C, Garite TJ.Связь между пренатальным стрессом и массой тела ребенка при рождении и гестационным возрастом при рождении: проспективное исследование. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 858–66 [PubMed] [Google Scholar] 30. Кассонс-Рид М. Стресс и иммунитет при беременности. В: Segerstrom SC, ed. Оксфордский справочник по психонейроиммунологии. Нью-Йорк: Oxford University Press, 2012: 3–17 [Google Scholar] 31. Дункель Шеттер К. Психологическая наука о беременности: стрессовые процессы, биопсихосоциальные модели и новые исследовательские проблемы.Анну Рев Психол 2011; 62: 531–58 [PubMed] [Google Scholar] 32. Дэвис EP, Sandman CA. Пренатальные психобиологические предикторы риска тревоги у детей младшего возраста. Психонейроэндокринология 2012; 37: 1224–33 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Поле Т. Влияние пренатальной депрессии на раннее развитие: обзор. Младенческое поведение Dev 2011; 34: 1–14 [PubMed] [Google Scholar] 34. Крамер MR, Hogue CR. Что вызывает расовые различия в очень преждевременных родах? Биосоциальная перспектива. Epidemiol Rev 2009; 31: 84–98 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.Глинн Л.М., Дункель Шеттер С., Хобель С.Дж., Сандман, Калифорния. Характер воспринимаемого стресса и беспокойства во время беременности предсказывает преждевременные роды. Психология здоровья 2008; 27: 43–51 [PubMed] [Google Scholar] 36. Wadhwa PD, Entringer S, Buss C, Lu MC. Вклад материнского стресса в преждевременные роды: проблемы и соображения. Клин перинатол 2011; 38: 351–84 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Пирс Б.Д., Гроув Дж., Бонни Э.А. и др. Взаимосвязь цитокинов, гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и психосоциальных переменных в прогнозировании преждевременных родов.Гинекол Обстет Инвест 2010; 70: 40–6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженнаро С., Федер В.П., Канаан А. и др. Иммунные ответы у матерей доношенных и недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении. Клин Диаг Лаб Иммунол 1997; 4: 565–71 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Крамер М.С., Кан С.Р., Платт Р.В. и др. Цитокины плазмы матери и СРБ в середине триместра беременности как предикторы спонтанных преждевременных родов. Цитокин 2010; 49: 10–4 [PubMed] [Google Scholar] 40. Coussons-Read ME, Okun ML, Schmitt MP, Giese S.Пренатальный стресс изменяет уровни цитокинов таким образом, что может поставить под угрозу беременность человека. Психосом Мед 2005; 67: 625–31 [PubMed] [Google Scholar] 41. Coussons-Read ME, Okun ML, Nettles CD. Психосоциальный стресс увеличивает воспалительные маркеры и изменяет выработку цитокинов во время беременности. Иммунное поведение мозга 2007; 21: 343–50 [PubMed] [Google Scholar] 42. Coussons-Read M, Lobel M, Carey JC и др. Возникновение преждевременных родов связано со специфическим для беременности дистрессом и повышенными маркерами воспаления на протяжении всей беременности.Иммунное поведение мозга 2012; 26: 650–9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Дункель-Шеттер С, Глинн Л. Стресс во время беременности: эмпирические данные и теоретические вопросы для руководства междисциплинарными исследователями. В: Contrada R, Baum A, ред. Справочник по науке о стрессе. Нью-Йорк: Springer, 2011: 321–43 [Google Scholar] 44. Диего М.А., Джонс Н.А., Филд Т. и др. Психологический стресс матери, пренатальный кортизол и вес плода. Психосом Мед 2006; 68: 747–53 [PubMed] [Google Scholar] 45. Schneider S, Freerksen N, Maul H, Roehrig S, Fischer B, Hoeft B.Группы риска и осложнения преэклампсии у матери и новорожденного — текущие результаты Национального регистра перинатального качества Германии. J Perinat Med 2011; 39: 257–65 [PubMed] [Google Scholar] 46. Сарджент И.Л., Боржиховски А.М., Редман CWG. Иммунорегуляция при нормальной беременности и преэклампсии: обзор. Репродукция Биомед онлайн 2006; 13: 680–6 [PubMed] [Google Scholar] 47. Мини MJ, Szyf M, Seckl JR. Эпигенетические механизмы перинатального программирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции и здоровья.Тенденции Мол Мед 2007; 13: 269–77 [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэмерон Н.М., Рыба EW, Мини MJ. Материнское влияние на половое поведение и репродуктивный успех самки крысы. Horm Behav 2008; 54: 178–84 [PubMed] [Google Scholar] 49. Лапланте Д.П., Брюне А., Шмитц Н., Чампи А., Кинг С. Проект «Ледяной шторм»: пренатальный материнский стресс влияет на когнитивные и языковые функции 51/2-летних детей. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2008; 47: 1063–72 [PubMed] [Google Scholar] 50. Король С., Манчини-Мари А., Брюнет А., Уокер Е., Мини MJ, Лапланте Д.П.Пренатальный стресс матери в результате стихийного бедствия предсказывает дерматоглифическую асимметрию у людей. Дев Психопатол 2009; 21: 343–53 [PubMed] [Google Scholar] 51. Грант К.А., МакМахон К., член парламента в Остине, Рейли Н., лидер Л., Али С. Пренатальная тревога матери, послеродовой уход и реакция кортизола у младенцев на процедуру неподвижного лица. Дев Психобиол 2009; 51: 625–37 [PubMed] [Google Scholar] 52. Гуннар М.Р., Портер Флорида, Вольф С.М., Ригатузо Дж., Ларсон М.С. Реактивность неонатального стресса: прогнозы на более поздний эмоциональный темперамент.Дочерний разработчик 1995; 66: 1–13 [PubMed] [Google Scholar] 53. Филд Т., Диего М., Эрнандес-Рейф М. и др. Коморбидные эффекты депрессии и тревоги на беременность и исход новорожденного. Младенческое поведение Dev 2010; 33: 23–9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Сволин-Эйде Д., Нильссон К., Холманг А., Олссон К. Пренатальное воздействие IL-1beta приводит к нарушению роста скелета у потомства взрослых крыс. Педиатр Рес 2004; 55: 598–603 [PubMed] [Google Scholar] 55. Ромо А., Карселлер Р., Тобахас Дж. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР): эпидемиология и этиология.Педиатр Эндокринол Рев 2009; 6 (Дополнение 3): 332–6. [PubMed] [Google Scholar] 56. Харрис А., Секл Дж. Глюкокортикоиды, пренатальный стресс и программирование болезни. Horm Behav 2011; 59: 279–89 [PubMed] [Google Scholar] 57. Цзя Н, Ян К., Сунь Кью и др. Пренатальный стресс вызывает дендритную атрофию пирамидных нейронов в области СА3 гиппокампа глутаматом у крыс-потомков. Дев Нейробиол 2010; 70: 114–25 [PubMed] [Google Scholar] 58. Фукумото К., Морита Т., Маянаги Т. и др. Вредные эффекты глюкокортикоидов на миграцию нейронов во время развития мозга.Мол Психиатрия 2009; 14: 1119–31 [PubMed] [Google Scholar] 59. Шульц К.М., Пирсон Дж. Н., Нили Э. У. и др. Материнский стресс во время беременности вызывает специфичные для пола изменения в памяти потомства, социальных взаимодействиях, показателях тревожности и массе тела. Физиологическое поведение 2011; 104: 340–7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Kjaer SL, Wegener G, Rosenberg R, Lund SP, Hougaard KS. Взаимодействие дородового и взрослого стресса — поведенческие последствия. Brain Res 2010; 1320: 106–13 [PubMed] [Google Scholar] 61.Басс С., Дэвис Е.П., Шахбаба Б., Прюсснер Дж.С., Глава К., Сандман, Калифорния. Материнский кортизол в течение беременности и последующие объемы миндалины и гиппокампа ребенка и аффективные проблемы. Proc Natl Acad Sci 2012; 109: E1312 – E9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Coe CL, Lubach GR. Пренатальные влияния на нейроиммунные установки в младенчестве. Ann N Y Acad Sci 2000; 917: 468–77 [PubMed] [Google Scholar] 63. Руис Р.Дж., Avant KC. Влияние материнского пренатального стресса на младенческие исходы: синтез литературы.Adv Nurs Sci 2005; 28: 345–55 [PubMed] [Google Scholar] 64. Коу CL. Все дороги ведут в психонейроиммунологию. В: Suls JM, Davidson KW, Kaplan RM, eds. Справочник по психологии здоровья и поведенческой медицине. Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: Guilford Press, 2010: 182–99 [Google Scholar] 65. Entringer S, Kumsta R, Nelson EL, Hellhammer DH, Wadhwa PD, Wust S. Влияние пренатального психосоциального стресса на продукцию цитокинов у взрослых женщин. Дев Психобиол 2008; 50: 579–87 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66.Баккер Дж. М., Шмидт Э. Д., Крус Х. и др. Влияние краткосрочного лечения дексаметазоном во время беременности на развитие иммунной системы и гипоталамо-гипофизарной системы надпочечников у крыс. J Нейроиммунол 1995; 63: 183–91 [PubMed] [Google Scholar] 67. Гискомб К.Л., Лобель М. Объяснение непропорционально высокой частоты неблагоприятных исходов родов среди афроамериканцев: влияние стресса, расизма и связанных с ними факторов на беременность. Psychol Bull 2005; 131: 662–83 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68.Макки, доктор медицины, Каннингем М., Янковски К.Р., Заяс Л. Связанный со здоровьем функциональный статус во время беременности: связь с депрессией и социальной поддержкой в ​​многоэтнической популяции. Акушер Гинеколь 2001; 97: 988–93 [PubMed] [Google Scholar] 69. Блумфилд FH. Эпигенетические модификации могут играть роль в последствиях для развития ранних жизненных событий. J Neurodev Disord 2011; 3: 348–55 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Миллер Г.Е., Чен Э, Паркер К.Дж. Психологический стресс в детстве и подверженность хроническим заболеваниям старения: переход к модели поведенческих и биологических механизмов.Psychol Bull 2011; 137: 959–97 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Выявление и последующее наблюдение беременных женщин с тромбоцитарным антигеном человека (HPA) -1bb, аллоиммунизированных фетальным HPA-1a

Вступление: Беременные женщины, отрицательные по человеческому антигену тромбоцитов 1a (HPA-1a), подвержены риску аллоиммунизации фетальным антигеном HPA-1a, унаследованным от отца, а у их потомства может развиться фетальная и неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (FNAIT).Целью этого исследования было проанализировать частоту аллоиммунизации HPA-1a у беременных польских женщин, возможность использования материнских тромбоцитов для внутриматочных трансфузий женщинам, подвергшимся диагностическому забору крови плода (FBS), и обсудить возможные последствия аллоиммунизации.

Материал и методы: Пятнадцать тысяч двести четыре беременных женщины были набраны на HPA-1a; Негативные HPA-1a подвергались скринингу на анти-HPA-1a.Аллоиммунизированные женщины получали специализированную перинатологическую помощь; некоторые из них были подвергнуты FBS с последующим переливанием концентратов отрицательных тромбоцитов (ПК) HPA-1a, приготовленных из материнской крови.

Полученные результаты: Триста семьдесят три (2,5%) женщины дали отрицательный результат на HPA-1a, а 32 (8,6%) дали положительный результат на анти-HPA-1a. Антитела были обнаружены у 22 женщин во время беременности.Диагностическая FBS с последующим переливанием ПК была проведена 14 женщинам, которые были донорами тромбоцитов для своих 16 нерожденных детей. Сдача крови переносилась пациентами хорошо, внутриутробные переливания тромбоцитов прошли без осложнений. Фармакотерапия внутривенными иммуноглобулинами была проведена 11/22 пациентам.

Выводы: Женщины с отрицательным результатом на HPA-1a (около 2,5% всех беременных пациенток) подвержены риску аллоиммунизации антигеном HPA-1a и развития FNAIT.Аллоиммунизированные женщины могут быть донорами тромбоцитов для своего потомства, обеспечивая удаление антител из ПК. Из-за возможных осложнений следует проявлять особую осторожность, если аллоиммунизированная женщина квалифицирована как реципиент крови или стволовых клеток.

Ключевые слова: Когортное исследование HPA-1a; антитела против антигена тромбоцитов человека 1a; аллоиммунная тромбоцитопения плода / новорожденного; переливания тромбоцитов.

Хронический психосоциальный стресс во время беременности влияет на поведение матери и нейроэндокринную функцию и модулирует экспрессию гипоталамической CRH и ядерных стероидных рецепторов.

1.

О’Хара, М. В. и МакКейб, Дж. Э. Послеродовая депрессия: текущее состояние и направления на будущее. Annu Rev. Clin. Psychol. 9 , 379–407 (2013).

PubMed Google ученый

2.

Глинн, Л. М., Дэвис, Э.П. и Сандман, С. А. Новое понимание роли перинатальной дисрегуляции оси HPA в послеродовой депрессии. Нейропептиды 47 , 363–370 (2013).

CAS PubMed Google ученый

3.

Уилсон, Н., Ли, Дж. Дж. И Бей, Б. Послеродовая усталость и депрессия: систематический обзор и метаанализ. J. Аффект Disord. 246 , 224–233 (2019).

PubMed Google ученый

4.

Milgrom, J. et al. Факторы дородового риска послеродовой депрессии: большое проспективное исследование. J. Аффект Disord. 108 , 147–157 (2008).

PubMed Google ученый

5.

Сэндмен, К. А., Дэвис, Э. П., Басс, К. и Глинн, Л. М. Подверженность пренатальному психобиологическому стрессу оказывает программирующее влияние на мать и ее плод. Нейроэндокринология 95 , 7–21 (2012).

PubMed Google ученый

6.

Серати, М., Редаэлли, М., Буоли, М. и Альтамура, А.С. Биомаркеры большой перинатальной депрессии: систематический обзор. J. Аффект Disord. 193 , 391–404 (2016).

CAS PubMed Google ученый

7.

Хэндли, С. Л., Данн, Т. Л., Уолдрон, Г. и Бейкер, Дж. М. Триптофан, кортизол и послеродовое настроение. Br. J. Psychiatry 136 , 498–508 (1980).

CAS PubMed Google ученый

8.

Магуайр Дж. И Моди I. Поведенческие нарушения у молодых особей, опосредованные материнскими гормонами стресса у мышей. Neural Plast. 2016 , 1–13 (2016).

Google ученый

9.

Гарсия-Леаль, К., Де Резенде, М. Г., Корси-Зуэлли, Ф. М.Д. Г., Де Кастро, М. и Дел-Бен, К. М. Функционирование оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) в послеродовых депрессивных состояниях: систематический обзор. Эксперт Rev. Endocrinol. Метаб. 12 , 341–353 (2017).

CAS PubMed Google ученый

10.

Bloch, M. et al. Ответ кортизола на кортикотропин-рилизинг-гормон овцы на модели беременности и родов у здоровых женщин с послеродовой депрессией и без нее. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 90 , 695–699 (2005).

CAS PubMed Google ученый

11.

Lightman, S. L. et al. Перипартальная пластичность в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Прог. Brain Res. 133 , 111–129 (2001).

CAS PubMed Google ученый

12.

Альтемус, М., Деустер, П.А., Галливен, Э., Картер, С. и Голд, П. В. Подавление реакции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс у кормящих женщин. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 80 , 2954–2959 (1995).

CAS PubMed Google ученый

13.

Каммерер М., Адамс Д., Кастельберг Б.В. и Гловер В. Беременные женщины становятся нечувствительными к переохлаждению. BMC Беременность и роды 2 , 8 (2002).

PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Хиллер, К. М., Нойман, И. Д. и Слэттери, Д. А. От стресса к послеродовым расстройствам настроения и тревожным расстройствам: как хронический послеродовой стресс может нарушить адаптацию матери. Нейроэндокринология 95 , 22–38 (2012).

CAS PubMed Google ученый

15.

Хиллер, К. М., Ребер, С. О., Нойман, И. Д. и Слэттери, Д. А. Подверженность хроническому стрессу во время беременности обращает вспять послеродовую адаптацию: последствия для послеродовой тревожности и расстройств настроения. Эндокринология 152 , 3930–3940 (2011).

CAS PubMed Google ученый

16.

Herman, J. P. et al. Регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового стрессового ответа. Компр. Physiol. 6 , 603–621 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

17.

Laryea, G., Schütz, G. & Muglia, L.J. Нарушение работы рецепторов глюкокортикоидов гипоталамуса вызывает гиперактивность оси HPA и избыточное ожирение. Мол. Эндокринол. 27 , 1655–1665 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Johnstone, H.A. et al. Ослабление стрессовых реакций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на поздних сроках беременности: изменения в механизмах прямой связи и обратной связи. J. Neuroendocrinol. 12 , 811–822 (2000).

CAS PubMed Google ученый

19.

Van der Laan, S., Lachize, S. B., Vreugdenhil, E., de Kloet, E. R., Meijer, O. C. Корегуляторы ядерных рецепторов по-разному модулируют индукцию и опосредованную глюкокортикоидными рецепторами репрессию гена кортикотропин-рилизинг-гормона. Эндокринология 149 , 725–732 (2008).

PubMed Google ученый

20.

Чен, Дж., Гомес-Санчес, К. Э., Пенман, А., Мэй, П. Дж. И Гомес-Санчес, Е. Экспрессия минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов в преавтономных нейронах паравентрикулярного ядра крысы. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 306 , 328–340 (2014).

Google ученый

21.

Фрэнсис, К., Меддл, С. Л., Бишоп, В. Р. и Рассел, Дж. А. Экспрессия рецепторов прогестерона в гипоталамусе и стволе мозга беременных и родильных крыс. Brain Res. 927 , 18–26 (2002).

CAS PubMed Google ученый

22.

Romeo, R. D., Bellani, R. & McEwen, B. S. Вызванная стрессом секреция прогестерона и иммунореактивность рецептора прогестерона в паравентрикулярном ядре модулируются половым развитием у самцов крыс. Напряжение Амст. Нет. 8 , 265–271 (2005).

CAS Google ученый

23.

Херман, Дж. П., МакКлвин, Дж. М., Соломон, М. Б., Карвалью-Нетто, Э. и Майерс, Б. Нервная регуляция стрессовой реакции: механизмы обратной связи с глюкокортикоидами. Braz. J. Med Biol. Res. 45 , 292–298 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Де Клоет, Э. Р., Вройгденхил, Э., Ойцл, М. С. и Джоэлс, М. Баланс рецепторов кортикостероидов мозга в состоянии здоровья и болезни. Endocr. Ред. 19 , 269–301 (1998).

PubMed Google ученый

25.

Багамасбад П. и Денвер Р. Дж. Механизмы и значение ауто- и перекрестной регуляции ядерных рецепторов. Gen. Comp. Эндокринол. 170 , 3–17 (2011).

CAS PubMed Google ученый

26.

Хаим В. и Мазор М. Взаимосвязь между гормонами и родами у человека. Arch. Гинеколь. Акушерство. 262 , 43–51 (1998).

CAS PubMed Google ученый

27.

Boccia, M. L. et al. Повторяющиеся длительные разлуки с детенышами вызывают депрессивное поведение у матерей крыс. Психонейроэндокринология 1 , 65–71 (2007).

Google ученый

28.

Смит, Дж. У., Секл, Дж. Р., Эванс, А. Т., Costall, B. & Smythe, J. W. Гестационный стресс вызывает послеродовое депрессивное поведение и изменяет материнский уход у крыс. Психонейроэндокринология 29 , 227–244 (2004).

CAS PubMed Google ученый

29.

Haim, A., Albin-Brooks, C., Sherer, M., Mills, E. & Leuner, B. Влияние гестационного стресса и лечения антидепрессантами с селективным ингибитором обратного захвата серотонина на структурную пластичность в послеродовом периоде мозг — трансляционная модель послеродовой депрессии. Horm. Behav. 77 , 124–131 (2016).

CAS PubMed Google ученый

30.

Murgatroyd, C.A. et al. Социальный стресс во время кормления грудью, подавленность материнского ухода и экспрессия нейропептидергических генов. Behav. Pharm. 26 , 642–653 (2015).

CAS Google ученый

31.

Курата, А., Моринобу, С., Фучиками, М., Yamamoto, S. & Yamawaki, S. Выученная в послеродовом периоде беспомощность матери (ЛГ) влияет на материнскую заботу со стороны матери и реакцию на тест ЛГ у потомства подросткового возраста. Horm. Behav. 56 , 112–120 (2009).

CAS PubMed Google ученый

32.

Ли, М. и Чоу, С. Ю. Моделирование депрессии пота у крыс: теоретические и методологические вопросы. Zool. Res. 37 , 299–236 (2016).

Google ученый

33.

Перани, К. В. и Слэттери, Д. А. Использование животных моделей для изучения послеродовых психических расстройств. Br. J. Pharmacol. 171 , 4539–4555 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

34.

Brummelte, S. & Galea, L.A. M. Хронический кортикостерон во время беременности и в послеродовом периоде влияет на уход за матерью, пролиферацию клеток и депрессивное поведение матери. Horm. Behav. 58 , 769–779 (2010).

CAS PubMed Google ученый

35.

Payne, J. L. & Maguire, J. Патофизиологические механизмы, участвующие в послеродовой депрессии. Фронт нейроэндокринол. 52 , 165–180 (2019).

CAS PubMed Google ученый

36.

Леонхард, М., Мэтьюз, С. Г., Мини, М.Дж. И Уокер, С. Д. Психологические стрессоры как модель материнских невзгод: суточная модуляция ответов кортикостерона и изменения в материнском поведении. Horm. Behav. 51 , 77–88 (2007).

PubMed Google ученый

37.

Yim, I. S. et al. Биологические и психосоциальные предикторы послеродовой депрессии: систематический обзор и призыв к интеграции. Annu Rev. Clin. Psychol. 11 , 99–137 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Fiorelli, M. et al. Исследования послеродовой депрессии с помощью магнитно-резонансной томографии: обзор. Behav. Neurol. 2015 , 1–7 (2015).

Google ученый

39.

Герман, Дж. П. и Таскер, Дж. Г. Паравентрикулярные гипоталамические механизмы адаптации к хроническому стрессу. Передний эндокринол. 7 , 137–147 (2016).

Google ученый

40.

Chourbaji, S. et al. Различия в поведении мышей по уходу за матерью — есть ли генетическое влияние рецептора глюкокортикоидов? PloS One 6 , 19218–19224 (2011).

Google ученый

41.

Pawluski, J. L. & Galea, L. A. M. Репродуктивный опыт изменяет нейрогенез гиппокампа в послеродовом периоде у матери. Неврология 149 , 53–67 (2007).

CAS PubMed Google ученый

42.

Molet, J. et al. Фрагментация и высокая энтропия неонатального опыта предсказывают эмоциональный исход подростка. Пер. Психиатрия 6 , e702 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

43.

Дэвис, Э. П.и другие. Воздействие непредсказуемых материнских сенсорных сигналов влияет на когнитивное развитие у разных видов. Proc. Natl Acad. Sci. U SA 39 , 10390–10395 (2017).

Google ученый

44.

Baram, T. Z. et al. Фрагментация и непредсказуемость ранних лет жизни при психических расстройствах. Am. J. Psychiatry 9 , 907–915 (2012).

Google ученый

45.

Gerecsei, L. I. et al. Гестационное воздействие синтетического катинон-метилендиоксипировалерона приводит к снижению материнской заботы и поведенческим изменениям у детенышей мышей. Front Neurosci. 12 , 27–41 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

46.

Hess, S. E. et al. Усовершенствование дома: мыши C57BL / 6J, которым дали более натуралистичный материал для гнездования, строят гнезда лучше. J. Am. Доц.Lab Anim. Sci. 47 , 25–31 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

47.

Дикон, Р. М. Дж. Оценка строительства гнезда у мышей. Нат. Protoc. 1 , 1117–1119 (2006).

Google ученый

48.

Boyle, M. P. et al. Приобретенный дефицит глюкокортикоидных рецепторов переднего мозга вызывает депрессивно-подобные изменения в регуляции и поведении надпочечников. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 473–478 (2005).

CAS PubMed Google ученый

49.

Kuerbitz, J. et al. Потеря интеркалированных клеток (ITC) в миндалине мышей мутантов tshz1 коррелирует с фенотипами страха, депрессии и социального взаимодействия. J. Neurosci. 38 , 1160–1177 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

50.

Amos-Kroohs, R.M. et al. Нейроповеденческий фенотип мышей C57BL / 6J, подвергшихся пренатальному и неонатальному воздействию сигаретного дыма. Neurotoxicol Teratol. 35 , 34–45 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

51.

Карлин, Дж. Л., Гриссом, Н., Ин, З., Гомес-Пинилья, Ф. и Рейес, Т. М. Добровольные упражнения блокируют индуцированную западной диетой экспрессию генов хемокинов CXCL10 и CCL2 в префронтальной коре головного мозга. Brain Behav. Иммун. 58 , 82–90 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

52.

Chen, A., Huang, B. S., Wang, H. W., Ahmad, M. & Leenen, F. H. Нокдаун экспрессии гена рецептора минералокортикоидов или ангиотензина II типа 1 в паравентрикулярном ядре предотвращает гипертензию ангиотензина II у крыс. J. Physiol. 592 , 3523–3536 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

53.

Glynn, L. M. et al. Паттерны материнского настроения в дородовой период позволяют прогнозировать темперамент ребенка и психическое здоровье подростков. J. Аффект Disord. 228 , 83–90 (2018).

PubMed Google ученый

54.

Davis, E.P. et al. На разных континентах и ​​в разных демографических группах непредсказуемые материнские сигналы связаны с когнитивной функцией детей. EBioMedicine 46 , 256–263 (2019).

PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Глинн, Л. М. и Барам, Т. З. Влияние непредсказуемых, фрагментированных родительских сигналов на развивающийся мозг. Фронт нейроэндокринол. 53 , 100736–100741 (2019).

PubMed PubMed Central Google ученый

56.

Вудс, Л., Перес-Гарсия, В. и Хембергер, М. Регуляция развития плаценты и ее влияние на рост плода — новые идеи, полученные на моделях мышей. Передний эндокринол. 9 , 510–517 (2018).

Google ученый

57.

Brummelte, S., Lieblich, S.E. & Galea, L.A.M. Гестационное и послеродовое воздействие кортикостерона на самку влияет на поведенческий и эндокринный исход потомства сексуально диморфным образом. Нейрофармакология 62 , 406–418 (2012).

CAS PubMed Google ученый

58.

Брантон, П. Дж. И Рассел, Дж. А. Ожидаемый мозг: адаптация к материнству. Нат. Rev. Neurosci. 9 , 11–25 (2008).

CAS PubMed Google ученый

59.

Рентал, Н.Э. и др. Молекулярная регуляция родов: перспектива миометрия. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 11 , 1–16 (2015).

Google ученый

60.

Сломиан, Дж., Хонво, Г., Эмонтс, П., Регинстер, Дж. Й. и Брюйер, О. Последствия послеродовой депрессии у матери: систематический обзор исходов для матери и ребенка. Здоровье женщин 15 , 1–55 (2019).

Google ученый

61.

Браммельте, С. и Галеа, Л. А. М. Послеродовая депрессия: этиология, лечение и последствия для материнского ухода. Horm. Behav. 77 , 153–166 (2016).

PubMed Google ученый

62.

Couto-Pereira, N. S. et al. Неонатальные вмешательства по-разному влияют на качество ухода за матерями и оказывают диморфное половое влияние на секрецию кортикостерона. Int J. Dev. Neurosci. 55 , 72–81 (2016).

CAS PubMed Google ученый

63.

Перейра М. и Феррейра А. Нейроанатомические и нейрохимические основы воспитания: динамическая координация мотивационных, аффективных и когнитивных процессов. Horm. Behav. 77 , 72–85 (2016).

CAS PubMed Google ученый

64.

Нуман, М. и Вудсайд, Б. Материнство: нейронные механизмы, мотивационные процессы и физиологические адаптации. Behav. Neurosci. 6 , 715–741 (2010).

Google ученый

65.

Герман, Дж. П. и Куллинан, У. Э. Нейросхема стресса: центральный контроль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Trends Neurosci. 20 , 78–84 (1997).

CAS PubMed Google ученый

66.

Numan, M. et al. Важность базолатеральной / базомедиальной миндалины для целенаправленных материнских реакций у послеродовых крыс. Behav. Brain Res. 214 , 368–376 (2010).

PubMed Google ученый

67.

Мисдрахи, Д., Пардон, М.К., Перес-Диас, Ф., Ханун, Н. и Коэн-Сэлмон, С. Хронический ультрамягкий стресс перед родами увеличивает уровни кортикостерона и эстрадиола у беременных мышей: последствия для послеродовых депрессивных расстройств. Psychiatry Res. 137 , 123–130 (2005).

CAS PubMed Google ученый

68.

Саркар, Дж., Уэйкфилд, С., Маккензи, Г., Мосс, С. Дж. И Магуайр, Дж. Для физиологической реакции на стресс необходим нейростероидогенез: роль нейростероид-чувствительных рецепторов ГАМКА. J. Neurosci. 31 , 18198–18210 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

69.

Patchev, VK, Shoaib, M., Holsboer, F. & Almeida, OF Нейростероидный тетрагидропрогестерон противодействует тревоге, вызванной высвобождением кортикотропин-гормона, и изменяет высвобождение и экспрессию генов высвобождающего кортикотропин гормона в гипоталамусе крыс. . Неврология 62 , 265–271 (1994).

CAS PubMed Google ученый

70.

Каляни, М., Каллахан, П., Джаник, Дж. М. и Ши, Х. Влияние разделения детенышей на стрессовую реакцию у послеродовых самок крыс. Int J. Mol. Sci. 7 , 1370–1383 (2017).

Google ученый

71.

Orso, R. et al. Материнское поведение матери мышей по отношению к детенышам: последствия для материнской сепаратной модели стресса в раннем возрасте. Напряжение 1 , 19–27 (2018).

Google ученый

72.

Бочча, М. Л. и Педерсен, К. А. Кратковременная разлука с матерью в младенчестве по сравнению с длительной разлукой с матерью: контрастирующие отношения с поведением взрослой матери и уровни агрессии и беспокойства в период лактации. Психонейроэндокринология 7 , 657–672 (2001).

Google ученый

73.

Силвейра, П.P. et al. Кратковременные и ежедневные послеродовые разлучения с подстилкой изменяют реакцию матери на психостимуляторы и стресс. F. Braz. J. Med Biol. Res. 5 , 426–432 (2013).

Google ученый

74.

Gjerstad, J. K., Lightman, S. L. & Spiga, F. Роль глюкокортикоидной отрицательной обратной связи в регуляции пульсации оси HPA. Напряжение Амст. Нет. 21 , 403–416 (2018).

CAS Google ученый

75.

Waters, R.P. et al. Доказательства роли фактора высвобождения кортикотропина в большом депрессивном расстройстве. Neurosci. Biobehav Rev. 58 , 63–78 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

76.

Шулькин Дж. Сигнал CRF: обнаружение информационной молекулы (Oxford University Press, Нью-Йорк (Нью-Йорк), 2017).

77.

Schulkin, J. Angst и миндалевидное тело. Dialogues Clin.Neurosci. 4 , 407–416 (2006).

Google ученый

78.

Реглан, Г. Б., Шмидт, Л. А. и Шулкин, Дж. Роль глюкокортикоидов и регуляции кортикотропин-рилизинг-гормона на симптомы тревоги и ответ на лечение. Endocr. Соединять. 2 , 1–7 (2017).

Google ученый

79.

Gray, T. S. Пути Амигдалоидного CRF.Роль в вегетативных, нейроэндокринных и поведенческих реакциях на стресс. Ann. N. Y Acad. Sci. 697 , 53–60 (1993).

CAS PubMed Google ученый

80.

Хенкенс, М. Дж., Деуссинг, Дж. М. и Чен, А. Регионоспецифическая роль системы кортикотропин-рилизинг-фактор-урокортин в условиях стресса. Нат. Rev. Neurosci. 17 , 636–651 (2016).

CAS PubMed Google ученый

81.

Контореджи, К. Релизинг-гормон кортикотропина и визуализация, переосмысление оси стресса. Nucl. Med Biol. 42 , 323–339 (2015).

CAS PubMed Google ученый

82.

Yim, I. S. et al. Риск послеродовых депрессивных симптомов с повышенным уровнем кортикотропин-рилизинг-гормона при беременности человека. Arch. Общая психиатрия 66 , 162–169 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

83.

Север Р. и Гласс К. К. Передача сигналов ядерными рецепторами. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 5 , 16709–16713 (2013).

Google ученый

84.

Окли Р. Х. и Сидловски Дж. А. Биология глюкокортикоидного рецептора: новые сигнальные механизмы в здоровье и болезни. J. Allergy Clin. Иммунол. 132 , 1033–1044 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

85.

Ni, X. et al. Рецепторы прогестерона А и В по-разному модулируют экспрессию гена рилизинг-гормона кортикотропина через регуляторный элемент цАМФ. Cell Mol. Life Sci. Смлс. 61 , 1114–1122 (2004).

CAS PubMed Google ученый

86.

Ni, X. & Nicholson, R.C. Регулирование экспрессии гена кортикотропин-рилизинг-гормона, опосредованное стероидным гормоном. Front Biosci. 11 , 2909–2917 (2006).

CAS PubMed Google ученый

87.

Николсон Р. К., Кинг Б. Р. и Смит Р. Комплексные регуляторные взаимодействия контролируют экспрессию гена CRH. Front Biosci. 9 , 32–39 (2004).

CAS PubMed Google ученый

88.

Кисс А. и Агилера Г. Роль альфа-1-адренорецепторов в регуляции мРНК кортикотропин-рилизинг-гормона в паравентрикулярном ядре гипоталамуса во время стресса. Cell Mol. Neurobiol. 6 , 683–694 (2000).

Google ученый

89.

Melón, LC, Hooper, A., Yang, X., Moss, SJ & Maguire, J. Неспособность подавить вызванную стрессом активацию оси HPA в послеродовой период порождает дефицит послеродового поведения в мышей. Психонейроэндокринология 90 , 182–193 (2018).

PubMed Google ученый

Границы | Пренатальное воздействие каннабиноидов: новые доказательства физиологических и психоневрологических отклонений

Введение

В то время как глобальное потребление каннабиса растет на протяжении десятилетий (1), недавний упор на использование каннабиса в медицинских целях и либерализация политической среды вокруг каннабиса способствовали сдвигам в регуляторной политике.После Уругвая Канада стала второй страной, которая легализовала владение и продажу рекреационной каннабиса на федеральном уровне в октябре 2018 года (2). Отдельные штаты США также все чаще принимают более либеральную политику в отношении каннабиса в рекреационных целях, несмотря на незаконный статус на федеральном уровне (3). Следовательно, жизненно важно подчеркнуть необходимость ускоренных исследований для продвижения научно-обоснованного подхода к быстро меняющейся политике и нормативным актам в отношении каннабиса, особенно для уязвимых подгрупп, таких как беременные женщины.

Значительные данные свидетельствуют о том, что среди населения в целом отсутствует понимание потенциальных рисков употребления каннабиса во время беременности. Например, в недавнем анонимном опросе из Гамильтона, Онтарио, понимание того, что фитохимические вещества, полученные из каннабиса, такие как (-) — Δ9– тетрагидроканнабинол (Δ9 – THC), могут передаваться плоду во время беременности, было недостаточным для влияния на выбор о том, следует ли прекращать употребление каннабиса во время беременности (4).Эти данные согласуются с отчетами, показывающими, что за последние два десятилетия представление о том, что употребление каннабиса не представляет риска во время беременности, увеличилось в 3 раза среди женщин репродуктивного возраста как в клинических условиях, так и в крупномасштабных общенациональных репрезентативных опросах в США. (5, 6). В частности, женщины, проживающие в районах, где легализован рекреационный каннабис, и те, кто сообщает о регулярном употреблении каннабиса до беременности, ощущают гораздо меньший риск продолжения употребления во время беременности, возможно, из-за положительного восприятия терапевтических эффектов и отсутствия связи с медицинскими учреждениями. провайдеры относительно рисков (5, 7, 8).Действительно, в онлайн-опросе примерно половина участников медицинских учреждений явно не препятствовали пренатальному употреблению каннабиса (9). Отсутствие предполагаемого риска отражается в увеличивающихся показателях пренатального употребления каннабиса. В Северной Америке исследования и токсикологические данные, полученные из крупных баз данных здравоохранения, показывают, что пренатальное употребление каннабиса увеличилось на 62% с 2002 по 2014 год (10) и на 170% с 2009 по 2016 год (11). Распространенность пренатального употребления каннабиса также, по-видимому, зависит от возраста: всего 3% среди женщин старше 34 лет и до 22% среди женщин в возрасте 18–24 лет (11), хотя самооценка пренатального употребления каннабиса была такой же достигает 35% в одной относительно небольшой выборке (12).Важно отметить, что данные, полученные из самоотчетов, вероятно, занижают распространенность пренатального употребления каннабиса из-за предвзятости социальной желательности, и по крайней мере один отчет демонстрирует большое несоответствие между самоотчетами (2,6%) по сравнению с образцами пуповинной крови (22,4%). (13).

Несколько факторов связаны с решением употреблять каннабис во время беременности. Данные самооценки часто указывают на то, что лечение расстройств настроения, таких как депрессия и тревога, является основной причиной пренатального употребления каннабиса.Это согласуется с данными, свидетельствующими о большей вероятности употребления каннабиса беременными женщинами с диагнозом депрессивное и тревожное расстройства (14), а также теми, кто сообщил о стрессовых жизненных событиях за год до беременности (15). Лечение тошноты — еще одна часто упоминаемая причина пренатального употребления каннабиса (16). В одном исследовании 83% лицензированных с медицинской точки зрения диспансеров каннабиса в Колорадо рекомендовали продукты каннабиса для облегчения утреннего недомогания, при этом большинство рекомендаций основывались на личном мнении (17).Таким образом, в отличие от употребления других запрещенных веществ во время беременности, существует сильный предполагаемый лекарственный стимул к употреблению каннабиса в сочетании с отсутствием предполагаемого риска даже среди лицензированных с медицинской точки зрения диспансеров и поставщиков медицинских услуг. Таким образом, в отсутствие строгих научных данных и консенсуса относительно воздействия пренатального употребления каннабиса вышеупомянутые тенденции, вероятно, сохранятся. В этом обзоре мы обобщаем последние клинические и доклинические данные о влиянии пренатального употребления каннабиса.При этом мы учитываем неонатальные исходы, физиологические эффекты и исходы развития нервной системы. Мы также рассматриваем силу имеющихся данных и выделяем области относительного консенсуса и пробелы в знаниях. Сводные данные о клинических и доклинических исследованиях, обсуждаемых в этом обзоре, собраны в дополнительной таблице 1.

Физиологические результаты пренатального воздействия каннабиноидов

Неонатальные исходы

Мета-анализ и обзоры литературы ранее выявили несоответствия во влиянии пренатального воздействия каннабиса на неонатальные исходы, включая низкий вес при рождении (LBW), преждевременные роды (PTD) и поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU) (18-20 ).Примечательно, что эти анализы в основном были сосредоточены на исследованиях, проводившихся с конца 1980-х до 2000-х годов. Некоторые из этих исследований предоставили информацию о гестационном возрасте воздействия и частоте использования, и ни в одном из них не учитывалась доза или концентрация Δ9-THC. Это особенно актуально, учитывая, что средняя концентрация Δ9-THC в каннабисе за последнее десятилетие увеличилась вдвое (21). Крупные когортные исследования действительно предполагают связь между воздействием конопли in utero, и задержкой роста плода (FGR), включая уменьшение окружности головы (22).Кроме того, ранние исследования часто не отделяли эффекты пренатального употребления каннабиса от воздействия полинаркомании. Несколько систематических обзоров и метаанализов показали, что употребление каннабиса приводит к ЛГР и постнатальным исходам нервного развития, однако они осложняются социально-демографическими факторами и тем фактом, что потребители часто употребляли другие наркотики (например, табак) (18, 19, 23, 24) . Действительно, более современные исследования, некоторые из которых учитывают множество факторов, включая in utero, воздействие других наркотиков (табак, алкоголь, бензодиазепин и опиоиды), расу, возраст, медицинскую страховку, равенство и семейное положение, сообщают о пренатальном Само по себе воздействие каннабиса является достаточным предиктором поступления в отделение НМТ, ПТЗ и ОИТН (25–29).

В исследованиях на животных, дозы Δ9 – THC приблизительно 3 мг / кг внутрибрюшинно (ip) (как при остром, так и при хроническом введении в течение 21 дня) приводят к циркулирующим концентрациям Δ9 – THC 8,6–12,4 нг / мл после 24-часового периода вымывания. , что согласуется с данными, полученными у курильщиков каннабиса (13–63 нг / мл из сигареты с 7% -ным содержанием Δ9 – THC) через 0–22 ч после ингаляции, а также в тканях абортированного плода (4–287 нг / мл) беременные курильщицы каннабиса (30–32). В доклинических исследованиях, которые лучше подходят для контроля факторов окружающей среды, таких как дозировка и полинаркомания, пренатальное воздействие аналогичных клинически значимых доз Δ9-THC часто повторяет эффект LBW, о котором часто сообщается в клинических исследованиях (33–36).Однако этот эффект наблюдается не всегда: в некоторых исследованиях не сообщается об отсутствии влияния на массу тела при рождении (37–42). Это несоответствие может быть связано с способом введения, при этом LBW чаще сообщается в исследованиях, в которых используется i.p. инъекции, отсутствие влияния на массу тела при рождении чаще сообщается в исследованиях, в которых используется пероральный прием, и неоднозначные результаты в исследованиях, в которых используется ингаляция паров. В дополнение к эффектам пренатального Δ9-THC, исследования необходимы для изучения безопасности гестационного каннабидиола (CBD; основной непсихоактивный компонент каннабиса) в краткосрочной и долгосрочной перспективе.Недавние отчеты показывают, что 62% пользователей CBD сообщают о боли, беспокойстве и депрессии, всех распространенных недугах во время беременности, в качестве причин для использования (43). В образцах мекония и пуповины, которые являются установленными маркерами воздействия in utero каннабиноидов , диапазон CBD колеблется от 10 до 335 нг / мл (44). Хотя широко распространено мнение, что CBD является «панацеей» для уменьшения этих симптомов, его безопасность при беременности неизвестна. Доклинические исследования на грызунах необходимы для изучения долгосрочного воздействия CBD на беременность и послеродовое здоровье.

Несмотря на более высокое качество данных в современных клинических исследованиях, независимые и комбинированные эффекты Δ9 – THC и CBD не выявлены. Это важное соображение, учитывая, что соотношение и концентрация Δ9 – THC: CBD могут сильно различаться в доступных продуктах каннабиса для отдыха. Кроме того, в клинических и доклинических исследованиях было показано, что CBD блокирует или сильно смягчает нейропсихиатрические побочные эффекты Δ9 – THC (45–47), а это означает, что продукты каннабиса с высоким Δ9 – THC / низким CBD могут представлять дополнительные риски во время пренатального развития. .Таким образом, несмотря на то, что преобладание последних данных свидетельствует о том, что пренатальное употребление каннабиса отрицательно влияет на неонатальные исходы, научный консенсус требует тщательного рассмотрения соответствующих переменных, таких как многократное употребление наркотиков, частота и время пренатального употребления каннабиса, а также относительный химический состав конопли. потребляется. Кроме того, предварительный корреляционный анализ выявляет врожденные исходы, включая сердечно-сосудистые дефекты, синдром Дауна и гастрошизис, что может иметь значение для будущих исследований (48).

Аномалии плаценты

CB ₁ R и амидгидролаза жирных кислот (FAAH), которая гидролизует эндоканнабиноид анандамид, присутствуют во всех слоях плаценты человека (49). В моделях на грызунах ECS присутствует в плаценте среднего возраста, где было продемонстрировано, что он играет решающую роль в плацентации, дифференцировке трофобластов, а также в исходах для плода, таких как скорость резорбции (50). Эти результаты подчеркивают важность изучения воздействия экзогенных каннабиноидов на развитие плаценты.Доступные ограниченные клинические данные демонстрируют связь между пренатальным воздействием каннабиса и увеличением веса плаценты (51), а также увеличением диаметра пупочного сосуда (52). Более тщательное изучение культивируемых клеток человека показывает, что Δ9-THC препятствует ремоделированию трофобластов за счет антиоксидантного эффекта, который предотвращает гибель синцитиотрофобластов (53). Это согласуется с гистологическими результатами исследования плаценты человека, показывающими усиление синцитиотрофобластических узлов и экссудацию фибрина в ворсинчатой ​​строме потребителей каннабиса (34).

У грызунов пренатальный Δ9-THC индуцирует FGR с одновременным увеличением веса плаценты и соотношения веса плода и плаценты (33, 36). Кроме того, клинически значимые дозы Δ9 – THC (3-5 мг / кг / день) приводят к неблагоприятным морфологическим изменениям плаценты (34, 36). В частности, животные, подвергшиеся воздействию Δ9-THC, демонстрируют увеличение площади лабиринта (36) с увеличением диаметра трофобластических перегородок (34). У беременных мышей, получавших 5 мг / кг ежедневно Δ9-THC, также наблюдались неупорядоченная структура спонгиотрофобластов и снижение количества клеток гликогена в зоне соединения (34), хотя этот эффект не повторился у крыс, подвергавшихся ежедневному воздействию 3 мг / кг Δ9– ТГК (36).В соответствии с клиническими данными об увеличении диаметра пупочного сосуда, синусоиды материнской крови в лабиринтном слое облученных крыс были увеличены, в то время как кровяное пространство плода уменьшилось (36). Кроме того, лабиринтные трофобласты крыс, подвергшихся воздействию, демонстрировали пониженную экспрессию транспортера глюкозы 1 (GLUT1) и рецептора глюкокортикоидов (GR) (36). Наряду с вышеупомянутыми изменениями плаценты, эти данные указывают на нарушение транспорта глюкозы от матери к плоду как возможный механизм вызванной Δ9-THC недостаточности питательных веществ и FGR.

Метаболические исходы

Эндоканнабиноидная система (ECS) млекопитающих играет решающую регуляторную роль в развитии периферических органов плода (54, 55). В то время как обмен эндогенными эндоканнабиноидами между матерью и плодом строго регулируется, примерно одна треть экзогенного Δ9-THC плазмы матери проникает через плацентарный барьер к плоду (56). Дисрегулирующее влияние длительного приема Δ9 – THC матерью на метаболические процессы плода находится на ранних стадиях исследования.У крыс пренатальное воздействие Δ9-THC [частичный агонист каннабиноидного рецептора типа 1 (CB ₁ R)] приводит к снижению BW, отношения мозга к BW, отношения печени к BW и веса поджелудочной железы при рождении (35, 36) . К 3-недельному возрасту у этого потомства наблюдается догоняющий рост в постнатальном периоде, что приводит к непереносимости глюкозы, что сопровождается снижением общего содержания поджелудочной железы и плотности небольших островков в постнатальный день (ПНД) 21 и 5 месяцев, особенно у потомства женского пола (35). Это согласуется с данными, демонстрирующими, что эндогенная регуляция CB ₁ R критически участвует в организации островков поджелудочной железы плода (55).Более того, активация CB ₁ R снижает пролиферацию β-клеток поджелудочной железы и препятствует активности рецепторов инсулина, в то время как антагонизм CB ₁ R может улучшить инсулинорезистентность (57, 58). Важно отметить, что крысы, подвергшиеся воздействию Δ9-THC, также демонстрировали пониженную массу тела и массу поджелудочной железы при рождении, что позволяет предположить, что обычно наблюдаемый клинический результат LBW может быть связан с дисрегуляцией глюкометаболизма плода, результатом, который может непропорционально повлиять на долгосрочное метаболическое здоровье потомства женского пола. (35).В то время как половой диморфизм можно объяснить различиями в циркулирующих половых гормонах, концентрации эстрогена и тестостерона не различались у потомков Δ9-THC, что указывает на потенциальный эпигенетический механизм (35). Учитывая связь между FGR и долгосрочным метаболическим заболеванием (59), необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, проявляются ли какие-либо кардиометаболические дефекты в долгосрочной перспективе.

На клеточном уровне было продемонстрировано участие ECS в метаболических процессах, связанных с развитием плода.Действительно, стресс митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER) способствует гестационным осложнениям, таким как FGR (60), а Δ9-THC, как было показано, снижает потребление кислорода и мембранный потенциал митохондрий сердца крысы, эффект, который, по-видимому, не зависит от каннабиноидов. активация рецепторов (61). Сходным образом в головном мозге Δ9-THC замедляет частоту дыхания митохондрий как через CB ₁ R, так и через механизмы, не опосредованные рецепторами (62). В митохондриях астроглии активация CB1R препятствует метаболизму глюкозы и выработке лактата в головном мозге, что приводит к изменению функции нейронов и поведенческим дефицитам (63).Недавно эти эффекты были воспроизведены на плацентарных клетках трофобласта BeWO человека, где было продемонстрировано, что обработка Δ9-THC снижает митохондриальное дыхание, а также дозозависимо увеличивает стресс ER (64). Эти эффекты блокировались антагонизмом CB ₁ R / CB ₂ R и подчеркивают важность гомеостаза ECS в развитии энергетического гомеостаза плода. Учитывая, что потомство LBW, подвергшееся воздействию Δ9-THC, демонстрирует постнатальный догоняющий рост, являющийся драйвером ER-стресса и митохондриальной дисфункции (65, 66), остается возможным, что каннабиноиды в утробе матери также могут косвенно влиять на развитие и функцию органы обмена в послеродовой жизни.

Результаты пренатального воздействия каннабиноидов на нервную систему

Познавательные результаты

Растущее количество эпидемиологических и экспериментальных данных за последние два десятилетия продемонстрировало связь между употреблением каннабиса в подростковом возрасте (критический период развития нервной системы) и повышенным риском когнитивных нарушений и психоневрологических заболеваний (67–69). ECS также критически участвует в процессах развития нервной системы плода, включая синаптическую пластичность, а также в пролиферацию и дифференцировку нервных клеток (70, 71).Учитывая, что Δ9-THC легко проникает через плацентарный барьер от матери к плоду, эти процессы и их долгосрочные когнитивные результаты потенциально уязвимы для нарушения из-за воздействия каннабиса in utero .

На сегодняшний день для изучения последствий пренатального воздействия каннабиса на развитие нервной системы были использованы три большие проспективные продольные когорты: Оттавское пренатальное проспективное исследование (OPPS) (72–76), Исследование практики материнского здоровья и развития ребенка (MHPCD) (77 , 78) и The Generation R Study (GenR) (79, 80).Эти данные выделяют несколько когнитивных и поведенческих сфер, на которые влияет in utero воздействия каннабиса. В детстве и подростковом возрасте воздействие каннабиса было связано с дефицитом памяти, вербального мышления, концентрации, внимания и баллов по шкале развития ребенка Бейли (BSID), а также с повышением гиперактивности, импульсивности и агрессии (81–83). В 10-летнем возрасте воздействие в когорте MHPCD также предсказывало более низкие академические достижения, что измерялось с помощью теста Wide Range Achievement Test — Revised (WRAT-R) по оценке чтения и правописания (78).Кроме того, функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) облученных субъектов из когорты OPPS показала изменение управляющей функции и обработки зрительно-пространственной рабочей памяти в молодом возрасте (75, 76). Однако большинство эффектов производительности этих когорт были относительно незаметными и присутствовали несоответствия. Действительно, недавний систематический обзор этих данных и других меньших когорт показал, что результаты различались только по 4,3% когнитивных показателей (при этом воздействие каннабиса было связано с худшими результатами по 3.4% когнитивных показателей) (84). В этом обзоре также сделан вывод о том, что статистические различия не были клинически значимыми. Однако важно отметить, что эти данные в значительной степени получены из 3 крупных проспективных исследований, которые были начаты в период с 1978 по 2001 год. Таким образом, недавние тенденции к легализации каннабиса сопровождались увеличением частоты употребления и резким скачком концентраций Δ9-THC, наблюдавшимся в течение последние два десятилетия в основном не учитываются в этих анализах. Действительно, в более поздней когорте ретроспективных наблюдений положительный анализ мочи матери на Δ9-THC при первом дородовом посещении был связан с аномальными 12-месячными оценками развития у младенцев, как измерено с помощью опросника «Возраст и стадия: социально-эмоциональный опрос» (ASQ- SE) (27).Более того, недавние перекрестные результаты текущего исследования когнитивного развития мозга подростков (ABCD), в котором приняли участие 11 875 детей в возрасте 9–11 лет, показали, что пренатальное воздействие каннабиса было связано с дефицитом внимания, мышления и социальными проблемами с учетом следующих факторов: потенциально искажающие ковариаты (29). Умеренное увеличение случаев умственной отсталости и нарушений обучения также наблюдалось в большом ретроспективном анализе детей, родившихся в период с 2007 по 2012 год в Онтарио, Канада, хотя эти результаты не были статистически надежными (85).Когнитивные нарушения, наблюдаемые в продольных когортах, хотя часто и незаметные, также подтверждаются механистической правдоподобностью.

Например, в недавнем исследовании индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки (hiPSC), индуцированные в сторону нейрональной приверженности, таким образом имитируя развивающиеся нейроны плода, подвергались воздействию Δ9-THC и CBD в течение 37 дней (86). В клинически значимых изучаемых дозах CBD вызывал нейротоксические эффекты, в то время как Δ9-THC способствовал преждевременной дифференцировке нейронов и глии и индуцировал аномальное функционирование потенциалзависимых кальциевых каналов.Кроме того, было продемонстрировано, что воздействие in utero на каннабис нарушает корковые и гиппокампальные связи плода, активируя CB ₁ R-опосредованную деградацию белков, которые стабилизируют микротрубочки, эффективно ограничивая вычислительную мощность цепей, относящихся к когнитивной функции (87). Специфическая потеря интернейронов холецистокинина (CCK) в гиппокампе также наблюдалась у мышей, подвергшихся пренатальному воздействию Δ9-THC (88). Интересно, что при систематическом сравнении эти эффекты были аналогичны эффектам, наблюдаемым у животных, подвергшихся воздействию алкоголя в перинатальном периоде (89).Изменения когнитивных функций также наблюдались на животных моделях пренатального воздействия каннабиса. Было показано, что подростки и взрослые грызуны, пренатально подвергавшиеся воздействию Δ9-THC или синтетического агониста CB ₁ R, демонстрируют нарушения в обучении, долговременной памяти, кратковременной обонятельной памяти, пространственной рабочей памяти и внимании по сравнению с обычными -облученные грызуны (37, 40, 90–92). Хотя большая часть этих данных была получена исключительно от самцов крыс, одно исследование, в котором оценивали потомство самцов и самок, выявило более выраженный когнитивный дефицит у самцов (40).Важно отметить, что эти когнитивные нарушения были связаны с корковыми изменениями, включая снижение глутамата и норадреналина, повышение кинуренина и изменение морфологии нейронов (37, 91–94). Когнитивные нарушения также были связаны со снижением оттока и поглощения глутамата и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в гиппокампе, снижением экспрессии CB ₁ R и нарушением долгосрочной потенциации гиппокампа (ДП), нейрофизиологической модели обучения и памяти (41, 90, 95).

Психоневрологические заболевания

Когнитивный дефицит часто является симптомом нейропсихиатрической заболеваемости, а связанные с ним области мозга и нейрофизиологические пути часто участвуют в болезненных состояниях, включая шизофрению, депрессию и тревогу (96).Однако на сегодняшний день существует нехватка продольных данных, конкретно оценивающих влияние воздействия in utero на каннабис на риск развития психоневрологического заболевания. Из крупных продольных исследований депрессия оценивалась только в когорте MHPCD, где было обнаружено, что воздействие было связано с более высоким уровнем депрессии в подростковом возрасте (83). В когорте OPPS фМРТ показала корреляцию между воздействием конопли in utero, и повышенной нейрональной активностью в двусторонней префронтальной коре (PFC) во время ингибирования ответа (97).Это важно, поскольку было продемонстрировано, что нервные процессы, участвующие в ингибировании ответа, являются аномальными при шизофрении (98). Действительно, недавние данные исследования ABCD были использованы для определения того, было ли пренатальное воздействие каннабиса связано с предрасположенностью к психозам, как оценивалось с помощью общего балла Продромального опросника — Краткая детская версия и психотических переживаний (PLEs) (29, 99). Этот анализ показал, что подвергшиеся воздействию дети в возрасте 9–11 лет проявляли повышенную уязвимость к симптомам психоза.В соответствии с этими выводами, анализ детей из когорты GenR показал, что in utero, воздействие каннабиса было связано с детскими психотическими переживаниями, оцененными с помощью анкеты для самоотчета молодежи (100). В подростковом возрасте воздействие in utero на конопли также было связано с внешними проблемами (агрессивным / нарушающим правила поведением) в трех из четырех крупных когорт, обсуждаемых: MHPCD, GenR и ABCD (29, 77, 101). Проблемы интернализации (признаки тревоги / депрессии, такие как абстинентный синдром) также наблюдались в когортах MHPCD и ABCD (29, 77), тогда как в когорте GenR проблемы интернализации были связаны с курением каннабиса до, но не во время беременности (101 ).Интересно, что это исследование обнаружило аналогичные ассоциации с сообщениями об употреблении конопли отцов во время беременности, что было интерпретировано авторами как наводящее на мысль об общей этиологии, лежащей в основе как употребления конопли родителями, так и психотических переживаний у потомства, в отличие от прямого внутриутробного развития. причинно-следственная связь между воздействием и фенотипом потомства (100, 101). Более того, недавнее исследование живорождений в Онтарио, Канада, в период с 2007 по 2012 год, показало, что пренатальное употребление каннабиса было связано с увеличением заболеваемости расстройствами аутистического спектра у потомства, хотя этот анализ основывался на ретроспективных данных, о которых сообщали сами люди, которые, возможно, пострадали от занижение сведений об употреблении каннабиса и другие остаточные искажающие предубеждения (85).

Молекулярные данные на образцах плодов человека, подвергшихся воздействию каннабиса, продемонстрировали дозозависимое снижение дофаминовых (DA) рецепторов подтипа D ₂ в базальном ядре миндалины, особенно у мужчин, что указывает на нарушение мезокортиколимбической нервной системы, регулирующей эмоциональное поведение ( 102). Поскольку совместное употребление табака часто происходит с употреблением каннабиса во время беременности, также важно учитывать комбинированные эффекты пренатального воздействия обоих этих веществ. С этой целью два исследования продемонстрировали, что младенцы и дети детского сада, подвергшиеся совместному воздействию, демонстрируют ослабленную реакцию кортизола на стрессоры, причем больший эффект наблюдается у мужчин (103, 104).

В поддержку имеющихся клинических данных исследования на животных дополнительно подтвердили связь между воздействием in utero, каннабис и нейропсихиатрическим дефицитом. Ранние исследования показали, что пренатальное воздействие Δ9-THC было связано с поло-специфическими изменениями в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) (105). Более свежие данные показали, что детеныши крыс PND12, пренатально подвергавшиеся воздействию Δ9-THC, демонстрировали увеличение частоты ультразвуковых вокализаций (USV) при извлечении из гнезда, поведение, которое, возможно, аналогично плачу человеческого младенца и может указывать на длительную нервную систему. -поведенческие изменения (39).При тестировании в подростковом и взрослом возрасте эти крысы демонстрировали снижение игрового поведения и социального взаимодействия и увеличение тревожного поведения в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом (EPM), соответственно. В соответствии с этими результатами, подвергшиеся воздействию взрослые самцы проявляли тревожное поведение в другой парадигме, тесте открытого поля (OFT), предполагая долгосрочные поведенческие эффекты воздействия in utero (38). На мезолимбический путь вознаграждения / мотивации может также повлиять in utero, воздействие Δ9-THC.Взрослые самцы и самки крыс, пренатально подвергавшиеся воздействию Δ9-THC, демонстрировали ослабленную локомоторную реакцию на воздействие амфетамина (40). DAergic нейроны в мезолимбическом пути участвуют в локомоторном ответе на психостимуляторы, такие как амфетамины, что предполагает сильную связь этих поведенческих исходов с риском развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, что требует дальнейшего исследования. Действительно, ранние данные продемонстрировали, что подвергшиеся воздействию крысы демонстрируют повышенное самостоятельное введение морфина, параллельно с увеличением плотности μ-опиоидных рецепторов в PFC, области CA3 гиппокампа, заднемедиальном кортикальном ядре миндалины, вентральной тегментальной области (VTA) и периакведуктальное серое вещество (106).Хотя в этом исследовании изменения наблюдались у подвергшихся воздействию потомства самок, но не самцов, другие продемонстрировали усиление положительного эффекта морфина у подвергшихся воздействию потомства обоих полов с более сильным эффектом у самцов (105, 107). Многие из этих наблюдаемых нейропсихиатрических дефицитов также могут быть связаны с нейрофизиологическими изменениями, обсуждавшимися ранее в контексте когнитивных нарушений, поскольку вовлеченные области мозга (ПФК и гиппокамп) и нейротрансмиттерные системы также обычно вовлечены в психоневрологические заболевания.

Нарушения сна

Исследования роли ECS во сне, а также возможности каннабиса для облегчения симптомов нарушений сна предположили роль ECS в регуляции циркадных ритмов (108, 109). В когорте MHPCD анализ неонатальной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) показал, что пренатальное воздействие каннабиса было связано с повышенной подвижностью и нарушениями сна и возбуждения (110). Эти нарушения сохранялись в возрасте 3 лет, при этом дети, подвергшиеся воздействию, демонстрировали повышенное ночное возбуждение, большее время бодрствования после начала сна и более низкую эффективность сна (111).Тем не менее, эти исследования включали относительно небольшой размер выборки: первоначально оценивали 55 новорожденных и 48 детей в возрасте 3 лет, включая контрольную группу, не подвергавшуюся воздействию. Совсем недавно результаты детского сна были оценены в когорте ABCD с участием 11 875 подвергшихся воздействию детей в возрасте 9–10 лет (112). Это исследование также контролировало несколько ковариат, включая образование матери, семейный доход, семейное положение родителей, расу и пол ребенка. Исследователи обнаружили, что отчеты матери об употреблении каннабиса в значительной степени связаны с симптомами нарушений начала и поддержания сна, нарушениями возбуждения, нарушениями бодрствования во сне, нарушениями чрезмерной сонливости и суммарным баллом расстройств сна, измеренным по шкале нарушений сна для детей. (SDSC) (112).Кроме того, дети матерей, которые сообщали о ежедневном употреблении каннабиса во время беременности, подвергались повышенному риску появления симптомов нарушений чрезмерной сонливости. Эти результаты весьма наводят на мысль о длительном влиянии in utero на каннабис на циркадную регуляцию, хотя требуется дальнейшее перекрестное исследование этих результатов. Кроме того, мало исследований на животных, посвященных этим эффектам и их возможным нейрофизиологическим механизмам. Следовательно, причинно-следственная связь остается неуловимой и требует более контролируемого исследования.

Отцовское употребление каннабиноидов и эпигенетические соображения

На сегодняшний день подавляющее большинство исследований, посвященных изучению долгосрочного воздействия экспозомов на беременность, сосредоточено в основном на материнской среде. Как обсуждалось ранее, анализ когорты GenR показал, что употребление каннабиса отцов было предиктором психотических переживаний и поведенческих дефицитов у потомства в возрасте 7–10 лет, независимо от употребления каннабиса матерью (100). Примечательно, что в этой когорте употребление каннабиса отцами было основано на отчетах матерей и определялось только в период беременности, а не до беременности.Хотя авторы этого исследования выдвинули гипотезу о потенциальной общей этиологии, лежащей в основе как употребления каннабиса родителями, так и поведенческих исходов потомства, также возможно, что использование отцовского предзачатия причинно связано с наблюдаемыми фенотипами потомства. Недавно на крысах было продемонстрировано, что воздействие Δ9-THC в подростковом возрасте, до спаривания, может влиять на результаты развития нервной системы и поведения в последующих поколениях (113, 114). У потомков родителей, подвергшихся воздействию Δ9-THC, которые сами не подвергались воздействию, наблюдалось усиленное самовведение героина параллельно с молекулярными и электрофизиологическими изменениями в полосатом теле, ключевом компоненте схемы вознаграждения (113).Более того, специфичные для пола эффекты наблюдались на уровне экспрессии генов и поведения (114). Что касается конкретно употребления конопли отцов, то в настоящее время существуют прямые доказательства как у людей, так и у крыс, демонстрирующие, что воздействие Δ9-THC изменяет метилирование ДНК в сперматозоидах (115). Эти изменения могут представлять собой вектор, с помощью которого отцовское токсическое воздействие может влиять на экспрессию генов и, следовательно, на развитие потомства. В самом деле, у взрослых потомков мужского пола от преждевременных отцов, подвергшихся воздействию Δ9-THC, обнаруживается дефицит внимания и задач памяти, параллельный изменениям в передаче сигналов ацетилхолина (116–118).Интересно, что как пренатальное, так и подростковое воздействие ТГК, как было показано, сильно сенсибилизирует пути DA в головном мозге, эффекты, которые сохраняются в более позднем возрасте (119–121). Такое индуцированное Δ9-THC нарушение регуляции мезокортикальных и мезолимбических моделей DAergic передачи может быть критическими биомаркерами не только для повышенного риска зависимости, но и для основного механизма, связанного с повышенной уязвимостью к шизофрении, расстройствам настроения и тревожным расстройствам. Примечательно, что доказательства влияния отцовского употребления каннабиса на исходы у потомства находятся на ранних стадиях и в основном доклинические.Хотя эти исследования представляют собой важный аргумент в пользу биологической правдоподобности и требуют дальнейшего изучения механизмов, клиническая валидация жизненно необходима для анализа вклада отцовского и материнского употребления каннабиса в исходы для потомства. Поэтому в идеале проспективные исследования должны определять исходы для потомства для воздействия только отцов, только матери и комбинированного воздействия от обоих родителей.

Заключение

В этом обзоре мы представили сводку имеющихся данных о влиянии пренатального воздействия каннабиноидов.С акцентом на современные и новые данные, мы рассмотрели влияние пренатального воздействия каннабиноидов на неонатальные исходы, стойкие метаболические и физиологические нарушения, а также неврологическую и нейропсихиатрическую уязвимость. Мы также рассмотрели возрастающую роль воздействия каннабиноидов на отцов и поколений. В исследованиях на людях преобладающие данные свидетельствуют о том, что пренатальное воздействие каннабиноидов является прогностическим фактором нескольких неблагоприятных неонатальных исходов, в первую очередь FGR и LBW.Физиологические механизмы, лежащие в основе этих аномалий, также могут быть связаны с отрицательными и стойкими метаболическими исходами. Самые последние данные также предполагают связь между воздействием in utero каннабиноидов и когнитивными, поведенческими и нейропсихиатрическими аберрациями. В частности, новые данные свидетельствуют о связи между пренатальным воздействием каннабиноидов и дефицитом памяти, внимания и обучения. Кроме того, пренатальное воздействие свидетельствует о повышенном риске депрессивных симптомов, продромальных симптомов психоза и нарушений сна.Важно отметить, что эти когнитивные и психоневрологические аберрации появляются на ранних этапах развития и сохраняются в подростковом и раннем взрослом возрасте. Исследования на животных с использованием компонентов каннабиса (Δ9 – THC и CBD) в значительной степени согласуются с клиническими наблюдениями, что дополнительно дает возможные механистические объяснения. Однако консенсуса по многим из этих результатов не существует, в основном из-за методологических ограничений, некоторые из которых можно преодолеть. Примечательно, что переход от самоотчета к отбору биологических образцов улучшит качество данных, собираемых в клинических условиях, равно как и подробный анализ частоты использования и относительного дозирования Δ9 – THC.Кроме того, с учетом некоторых возникающих полозависимых эффектов, обсуждаемых в этом обзоре, возможно, что ранние несоответствия были смешаны с отсутствием анализа, специфичного для пола, что должно стать основным соображением для будущих исследований. Например, среди исследований на животных, охваченных в этом обзоре, 62% рассматривали только потомство мужского пола (см. Дополнительную таблицу 1). Поскольку в настоящее время на рынке представлено много продуктов на основе каннабиса, также важно определить влияние химических компонентов в каннабисе, например, влияние Δ9-THC на сравнение.CBD, а также способ потребления (например, вдыхание или прием внутрь). Одновременно с этим необходимы дополнительные исследования на животных, чтобы лучше установить причинные связи и правдоподобные биологические механизмы. Важно отметить, что растущие данные указывают на критическую роль пренатальных факторов, таких как здоровье плаценты, эффекты ограничения внутриутробного роста и другие внутриутробные осложнения, влияющие на последующий риск развития различных психоневрологических расстройств. Таким образом, существует острая необходимость лучше понять механистические связи между этими пренатальными событиями развития, их влияние на патологию нервного развития и факторы риска, а также то, как воздействие каннабиноидов может синергетически модулировать эти сложные взаимосвязи.

Авторские взносы

MN исследовал и написал рукопись и создал таблицы. SL и DH предоставили интеллектуальный вклад, отредактировали и написали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.624275/full#supplementary-material

Список литературы

1. Дегенхардт Л., Феррари А.Дж., Калабрия Б., Холл В.Д., Норман Р.Э., Макграт Дж. И др. Глобальная эпидемиология и вклад употребления каннабиса и зависимости в глобальное бремя болезней: результаты исследования ГББ 2010. PLoS ONE. (2013) 8: e76635. DOI: 10.1371 / journal.pone.0076635

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Smart R, Pacula RL.Ранние свидетельства воздействия легализации каннабиса на употребление каннабиса, расстройства, связанные с употреблением каннабиса, и употребление других веществ: результаты оценок государственной политики. Am J Злоупотребление алкоголем. (2019) 45: 644–63. DOI: 10.1080 / 00952990.2019.1669626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Бартлетт К., Каарид К., Жерве Н., Ву Н., Шарма С., Патель Т. и др. Представления беременных канадцев о передаче каннабиса во время беременности и грудного вскармливания, а также влияние информации, полученной от поставщиков медицинских услуг, на прекращение употребления. J Obstet Gynaecol Can. (2020) 42: 1346–50. DOI: 10.1016 / j.jogc.2020.04.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Ярленски М., Кома Дж. У., Занк Дж., Боднар Л. М., Боген Д. Л., Чанг Дж. Тенденции восприятия риска регулярного употребления марихуаны среди американских беременных и небеременных женщин репродуктивного возраста. Am J Obstet Gynecol. (2017) 217: 705–7. DOI: 10.1016 / j.ajog.2017.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Байрампур Х., Заградник М., Лисонкова С., Янссен П. Женские взгляды на употребление каннабиса во время беременности и в послеродовой период: интегративный обзор. Prev Med. (2019) 119: 17–23. DOI: 10.1016 / j.ypmed.2018.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Скелтон К. Р., Хехт А. А., Бенджамин-Нилон С. Е.. Легализация каннабиса в развлекательных целях в США и его употребление матерями в период до зачатия, внутриутробного и послеродового периода. Int J Environ Res Public Health. (2020) 17: 909. DOI: 10.3390 / ijerph27030909

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Вайсбек С.Дж., Брайт К.С., Джинн С.С., Смит Дж.М., Хайден К.А., Рингхэм С. Восприятие употребления каннабиса во время беременности: быстрый качественный синтез наилучшей основы. Can J Public Health. (2020). DOI: 10.17269 / s41997-020-00346-х. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Young-Wolff KC, Gali K, Sarovar V, Rutledge GW, Prochaska JJ.Вопросы женщин об употреблении каннабиса в перинатальном периоде и ответы медицинских работников. J Здоровье женщин . (2020) 29: 919–26. DOI: 10.1089 / jwh.2019.8112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Браун К.Л., Сарвет А.Л., Шмулевиц Д., Мартинс С.С., Уолл М.М., Хасин Д.С. Тенденции употребления марихуаны беременными и небеременными женщинами репродуктивного возраста, 2002-2014 гг. JAMA. (2017) 317: 207–9. DOI: 10.1001 / jama.2016.17383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Янг-Вольф KC, Tucker LY, Alexeeff S, Armstrong MA, Conway A, Weisner C и др. Тенденции в самооценке и биохимическом тестировании употребления марихуаны среди беременных женщин в Калифорнии в 2009-2016 гг. JAMA. (2017) 318: 2490–1. DOI: 10.1001 / jama.2017.17225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Марк К., Грычински Дж., Аксенфельд Э., Шварц Р.П., Терплан М. Текущее и предполагаемое употребление каннабиса беременными женщинами в связи с их взглядами на легализацию и осведомленность о потенциальном вреде. J Addict Med. (2017) 11: 211–6. DOI: 10.1097 / ADM.0000000000000299

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Metz TD, Silver RM, Mcmillin GA, Allshouse AA, Jensen TL, Mansfield C, et al. Пренатальное употребление марихуаны путем самоотчета и забор образцов пуповины в штате с легализацией марихуаны. Obstet Gynecol. (2019) 133: 98–104. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000003028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Янг-Вольф KC, Саровар V, Tucker LY, Goler NC, Alexeeff SE, Ridout KK, et al. Связь депрессии, беспокойства и травм с употреблением каннабиса во время беременности. Открытие сети JAMA . (2020) 3: e13. DOI: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.21333

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Аллен А.М., Юнг А.М., Александр А.К., Аллен С.С., Уорд К.Д., Альабси М. Употребление каннабиса и стрессовые жизненные события в перинатальном периоде: перекрестные результаты данных системы мониторинга оценки риска беременности (PRAMS), 2016 г. . Наркомания. (2020) 115: 1707–16. DOI: 10.1111 / add.15003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Westfall RE, Janssen PA, Lucas P, Capler R. Обзор использования лекарственного каннабиса среди женщин детородного возраста: модели его использования во время беременности и ретроактивная самооценка его эффективности против «утреннего недомогания». Дополнение Ther Clin Pract. (2006) 12: 27–33. DOI: 10.1016 / j.ctcp.2005.09.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Диксон Б., Мэнсфилд С., Гиахи М., Оллшхаус А.А., Боргельт Л.М., Шидер Дж. И др. Рекомендации аптек по употреблению каннабиса в первом триместре. Obstet Gynecol. (2018) 131: 1031–8. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000002619

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Коннер С.Н., Беделл В., Липси К., Маконс Г.А., Кэхилл А.Г., Туули М.Г. Использование марихуаны матерями и неблагоприятные исходы для новорожденных: систематический обзор и метаанализ. Obstet Gynecol. (2016) 128: 713–23. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000001649

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Ганн Дж. К., Росалес С. Б., Центр К. Э., Нуньес А., Гибсон С. Дж., Крист С. и др. Пренатальное воздействие каннабиса и последствия для здоровья матери и ребенка: систематический обзор и метаанализ. BMJ Open. (2016) 6: e009986. DOI: 10.1136 / bmjopen-2015-009986

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Сингх С., Филион К.Б., Абенхайм Х.А., Айзенберг М.Дж.Распространенность и результаты пренатального использования каннабиса в рекреационных целях в странах с высоким уровнем дохода: обзорный обзор. BJOG. (2020) 127: 8–16. DOI: 10.1111 / 1471-0528.15946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Чандра С., Радван М.М., Маджумдар К.Г., Черч Дж.С., Фриман Т.П., Эльсохли, Массачусетс. Новые тенденции в эффективности каннабиса в США и Европе за последнее десятилетие (2008-2017). Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. (2019) 269: 5–15. DOI: 10.1007 / s00406-019-00983-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Эль Маррун Х., Таймайер Х., Стиджерс Э.А., Джаддо Ф.В., Хофман А., Ферхульст ФК и др. Внутриутробное воздействие каннабиса влияет на траектории роста плода: исследование поколения R. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. (2009) 48: 1173–81. DOI: 10.1097 / CHI.0b013e3181bfa8ee

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Инглиш Д.Р., Халс Г.К., Милн Э., Холман С.Д., Бауэр К.И. Материнское употребление каннабиса и вес при рождении: метаанализ. Наркомания. (1997) 92: 1553–60.DOI: 10.1046 / j.1360-0443.1997.55315.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Crume TL, Juhl AL, Brooks-Russell A, Hall KE, Wymore E, Borgelt LM. Употребление каннабиса в перинатальный период в штате с легализованной рекреационной и медицинской марихуаной: связь между материнскими характеристиками, типами грудного вскармливания, неонатальными исходами. J Pediatr. (2018) 197: 90–6. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2018.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Бейли Б.А., Вуд Д.Л., Шах Д. Влияние употребления марихуаны во время беременности на исходы родов: результаты двух сопоставленных популяционных когорт. J Perinatol. (2020) 40: 1477–82. DOI: 10.1038 / s41372-020-0643-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Харбанда Е.О., Васкес-Бенитес Г., Кунин-Бэтсон А., Нордин Д.Д., Олсен А., Ромитти П.А. Результаты скрининга при рождении и раннем развитии, связанные с воздействием каннабиса во время беременности. J Perinatol. (2020) 40: 473–80.DOI: 10.1038 / s41372-019-0576-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Nawa N, Garrison-Desany HM, Kim Y, Ji Y, Hong X, Wang G и др. Постоянное употребление марихуаны матерями и курение сигарет независимо друг от друга связаны с более коротким сроком беременности. Paediatr Perinat Epidemiol. (2020) 34: 696–705. DOI: 10.1111 / ppe.12686

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Пол С.Е., Хатум А.С., Файн Дж.Д., Джонсон Э.С., Хансен И., Керхер Н.Р. и др.Связь между пренатальным воздействием каннабиса и исходами в детстве: результаты исследования ABCD. JAMA Psychiatry. (2020) e202902. DOI: 10.1001 / jamapsychiatry.2020.2902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Huestis MA, Gorelick DA, Karschner EL, Schwope DM. Выявление недавнего употребления каннабиса: фармакокинетика глюкуронидированных и глюкуронидированных каннабиноидов в цельной крови и плазме после контролируемого приема куренного каннабиса. Clin Chem. (2011) 57: 1406–14. DOI: 10.1373 / Clinchem.2011.171777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Кляйн С., Каранжес Э., Спиро А., Вонг А., Спенсер Дж., Хьюн Т. и др. Каннабидиол усиливает поведенческие эффекты Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) и изменяет фармакокинетику ТГК во время лечения острых и хронических заболеваний у крыс-подростков. Психофармакология. (2011) 218: 443–57. DOI: 10.1007 / s00213-011-2342-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Сокол М., Пичини С., Джоя Дж., Пуджадас М., Санчес А., Валл О. и др. Тестирование волос у матери для оценки воздействия на плод наркотических веществ на ранних сроках беременности: сравнение с тестированием на останках плаценты и плода. Forensic Sci Int. (2012) 218: 92–6. DOI: 10.1016 / j.forsciint.2011.10.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Беневенуто С.Г., Доменико М.Д., Мартинс М.А., Коста Н.С., Де Соуза А.Р., Коста Д.Л. и др. Рекреационное использование марихуаны во время беременности и отрицательных исходов беременности и плода: экспериментальное исследование на мышах. Токсикология. (2017) 376: 94–101. DOI: 10.1016 / j.tox.2016.05.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Чанг X, Бянь Y, He Q, Yao J, Zhu J, Wu J, et al. Подавление передачи сигналов STAT3 дельта-9-тетрагидроканнабинолом (ТГК) вызывает дисфункцию трофобластов. Cell Physiol Biochem. (2017) 42: 537–50. DOI: 10.1159 / 000477603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Гиллис Р., Ли К., Ванин С., Лавиолетт С.Р., Холлоуэй А.С., Арани Э. и др.Воздействие дельта9-тетрагидроканнабинола на мать нарушает гомеостаз глюкозы у потомства самок и эндокринное развитие поджелудочной железы у крыс. Reprod Toxicol. (2020) 94: 84–91. DOI: 10.1016 / j.reprotox.2020.04.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Natale BV, Gustin KN, Lee K, Holloway AC, Laviolette SR, Natale DRC и др. Воздействие Δ9-тетрагидроканнабинола во время беременности крысы приводит к симметричному ограничению роста плода и лабиринт-специфическим сосудистым дефектам плаценты. Научный доклад (2020) 10: 544. DOI: 10.1038 / s41598-019-57318-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Камполонго П., Трезза В., Кассано Т., Гаэтани С., Моржезе М.Г., Убальди М. и др. Воздействие дельта-9-тетрагидроканнабинола в перинатальном периоде вызывает стойкий когнитивный дефицит, связанный с изменением экспрессии кортикальных генов и нейротрансмиссии у крыс. Addict Biol. (2007) 12: 485–95. DOI: 10.1111 / j.1369-1600.2007.00074.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Ньюсом Р.Дж., Келли С.Дж. Перинатальное воздействие дельта-9-тетрагидроканнабинола нарушает социальное поведение и поведение в открытом поле у ​​взрослых самцов крыс. Neurotoxicol Teratol. (2008) 30: 213–9. DOI: 10.1016 / j.ntt.2007.12.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Трезза В., Камполонго П., Кассано Т., Македа Т., Дипаскуале П., Каррату М.Р. и др. Эффекты перинатального воздействия дельта-9-тетрагидроканнабинола на эмоциональную реактивность потомства: продольное поведенческое исследование на крысах Wistar. Психофармакология. (2008) 198: 529–37. DOI: 10.1007 / s00213-008-1162-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Силва Л., Чжао Н., Попп С., Доу-Эдвардс Д. Пренатальный тетрагидроканнабинол (ТГК) изменяет когнитивные функции и реакцию амфетамина у крыс от отлучения от груди до взрослого возраста. Neurotoxicol Teratol. (2012) 34: 63–71. DOI: 10.1016 / j.ntt.2011.10.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Беджиато С., Борелли А.С., Томазини М.С., Моргано Л., Антонелли Т., Танганелли С. и др. Долговременные изменения ГАМКергической нейротрансмиссии в гиппокампе у взрослых крыс после перинатального воздействия дельта (9) -ТГК. Neurobiol Learn Mem. (2017) 139: 135–43. DOI: 10.1016 / j.nlm.2016.12.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Брейт К.Р., Родригес К., Лей А., Томас Дж. Д.. Комбинированное воздействие паров ТГК и алкоголя у беременных крыс: исходы для матери и фармакокинетические эффекты. Neurotoxicol Teratol. (2020) 82: 106930. DOI: 10.1016 / j.ntt.2020.106930

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Ким Дж., Де Кастро А., Лендойро Э., Крус-Ландейра А., Лопес-Ривадулла М., Конкейро М. Обнаружение внутриутробного воздействия каннабиса с помощью анализа пуповины. Анальный тест на наркотики. (2018) 10: 636–43. DOI: 10.1002 / dta.2307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Энглунд А., Моррисон П.Д., Коттедж Дж., Гаага Д., Кейн Ф., Бонаккорсо С. и др.Каннабидиол подавляет параноидные симптомы, вызванные ТГК, и гиппокампально-зависимое нарушение памяти. J Psychopharmacol. (2013) 27: 19–27. DOI: 10.1177 / 0269881112460109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Ренард Дж., Норрис К., Рашлоу В., Лавиолетт С.Р. Нейронные и молекулярные эффекты каннабидиола на мезолимбическую дофаминовую систему: последствия для новых методов лечения шизофрении. Neurosci Biobehav Rev. (2017) 75: 157–65. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2017.02.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Хадсон Р., Ренард Дж., Норрис К., Рушлоу В. Дж., Лавиолетт С. Р.. Каннабидиол противодействует психотропным побочным эффектам дельта-9-тетрагидроканнабинола в вентральном гиппокампе посредством двунаправленного контроля фосфорилирования ERK1-2. J Neurosci. (2019) 39: 8762–77. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0708-19.2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Парк Б., Гиббонс Х.М., Митчелл М.Д., Гласса М. Идентификация каннабиноидного рецептора CB1 и амидгидролазы жирных кислот (FAAH) в плаценте человека. Плацента. (2003) 24: 473–8. DOI: 10.1053 / plac.2002.0926

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Картер Р.К., Уэйнрайт Х., Молтено С.Д., Джорджифф М.К., Додж Н.К., Вартон Ф. и др. Воздействие алкоголя, метамфетамина и марихуаны явно влияет на плаценту человека. Alcohol Clin Exp Res. (2016) 40: 753–64.DOI: 10.1111 / acer.13022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Ортигоса С., Фригульс Б., Джойя Х, Мартинес С., Мариносо М.Л., Аламеда Ф. и др. Фетоплацентарные морфологические эффекты пренатального воздействия наркотических средств. Reprod Toxicol. (2012) 34: 73–9. DOI: 10.1016 / j.reprotox.2012.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Costa MA, Fonseca BM, Marques F, Teixeira NA, Correia-Da-Silva G.Психоактивное соединение Cannabis sativa, дельта (9) -тетрагидроканнабинол (THC) ингибирует обмен клеток трофобласта человека. Токсикология. (2015) 334: 94–103. DOI: 10.1016 / j.tox.2015.06.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Fride E. Множественные роли эндоканнабиноидной системы на самых ранних этапах жизни: пре- и постнатальное развитие. J Нейроэндокринол. (2008) 20 (Дополнение 1): 75–81. DOI: 10.1111 / j.1365-2826.2008.01670.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Malenczyk K, Keimpema E, Piscitelli F, Calvigioni D, Bjorklund P, Mackie K, et al. Эндоканнабиноиды плода управляют организацией микроархитектуры островков поджелудочной железы. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: E6185–94. DOI: 10.1073 / pnas.151

12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Бейли-младший, Канни Х.С., Пол М.Г., Сликкер В. Младший. Распределение дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК) у плода на поздних сроках беременности у макаки-резуса. Toxicol Appl Pharmacol. (1987) 90: 315–21. DOI: 10.1016 / 0041-008X (87) -3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ким В., Дойл М.Э., Лю З., Лао К., Шин Ю.К., Карлсон О.Д. и др. Каннабиноиды подавляют передачу сигналов рецептора инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Диабет. (2011) 60: 1198–209. DOI: 10.2337 / db10-1550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Базвински-Вучке I, Ципприх А., Дехгани Ф. Эндоканнабиноидная система в метаболизме глюкозы в печени, жировая болезнь печени и цирроз. Int J Mol Sci. (2019) 20: 2516. DOI: 10.3390 / ijms20102516

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Burton GJ, Yung HW, Murray AJ. Взаимодействие митохондрий и эндоплазматического ретикулума в трофобласте: стресс и старение. Плацента. (2017) 52: 146–55. DOI: 10.1016 / j.placenta.2016.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Атанасиу А., Кларк А.Б., Тернер А.Е., Кумаран Н.М., Вакилпур С., Смит П.А. и др.Агонисты каннабиноидных рецепторов являются ингибиторами митохондрий: единая гипотеза о том, как каннабиноиды модулируют функцию митохондрий и вызывают гибель клеток. Biochem Biophys Res Commun. (2007) 364: 131–7. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.09.107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Хименес-Бласко Д., Бускетс-Гарсия А., Эбер-Шателен Е., Серрат Р., Висенте-Гутьеррес С., Иоанниду С. и др. Метаболизм глюкозы связывает митохондрии астроглии с каннабиноидными эффектами. Природа. (2020) 583: 603–8. DOI: 10.1038 / s41586-020-2470-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Лоджпур Т., Истон З., Раез-Вильянуэва С., Лавиолетт С., Холлоуэй А.С., Харди Д.Б. Δ9-Тетрагидроканнабинол вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и дисфункцию митохондрий в трофобластах BeWo человека. Reprod Toxicol. (2019) 87: 21–31. DOI: 10.1016 / j.reprotox.2019.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Сохи Дж., Ревес А., Харди ДБ. Несоответствие в питании в постнатальном периоде потомства крыс с низкой массой тела при рождении приводит к повышенному фосфорилированию печеночного фактора инициации эукариот 2 альфа во взрослом возрасте. Метаболизм. (2013) 62: 1367–74. DOI: 10.1016 / j.metabol.2013.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Oke SL, Sohi G, Hardy DB. Ограничение белка в перинатальном периоде с догоняющим ростом в постнатальном периоде приводит к повышению p66Shc и митохондриальной дисфункции в печени взрослых крыс. Репродукция. (2020) 159: 27–39. DOI: 10.1530 / REP-19-0188

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Ренард Дж., Кребс Миссури, Ле Пен Дж., Джей TM. Долгосрочные последствия воздействия каннабиноидов в подростковом возрасте при психопатологии взрослых. Front Neurosci. (2014) 8: 361. DOI: 10.3389 / fnins.2014.00361

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Ренард Дж., Рушлоу В. Дж., Лавиолетт С.Р. Что крысы могут рассказать нам о воздействии каннабиса на подростков? Выводы доклинических исследований. Can J Psychiatry. (2016) 61: 328–34. DOI: 10.1177 / 0706743716645288

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Херд Ю.Л., Манзони О.Дж., Плетников М.В., Ли Ф.С., Бхаттачарья С., Мелис М. Каннабис и развивающийся мозг: понимание его долгосрочных эффектов. J Neurosci. (2019) 39: 8250–8. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1165-19.2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Харкани Т., Гусман М., Гальве-Роперх И., Бергьюс П., Деви Л.А., Маки К.Новые функции передачи сигналов эндоканнабиноидов во время развития ЦНС. Trends Pharmacol Sci. (2007) 28: 83–92. DOI: 10.1016 / j.tips.2006.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Харкани Т., Кеймпема Э, Барабас К., Малдер Дж. Эндоканнабиноидные функции, контролирующие спецификацию нейронов во время развития мозга. Mol Cell Endocrinol. (2008) 286: S84–90. DOI: 10.1016 / j.mce.2008.02.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Фрид П.А., Уоткинсон Б. 12- и 24-месячное нейроповеденческое наблюдение за детьми, подвергшимися пренатальному воздействию марихуаны, сигарет и алкоголя. Neurotoxicol Teratol. (1988) 10: 305–13. DOI: 10.1016 / 0892-0362 (88) -3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Фрид П.А., Уоткинсон Б., Грей Р. Дифференциальное влияние на когнитивные функции у детей от 9 до 12 лет, подвергшихся пренатальному воздействию сигарет и марихуаны. Neurotoxicol Teratol. (1998) 20: 293–306.DOI: 10.1016 / S0892-0362 (97) 00091-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Смит А.М., Фрид П.А., Хоган М.Дж., Камерон И. Влияние пренатальной марихуаны на зрительно-пространственную рабочую память: исследование фМРТ у молодых людей. Neurotoxicol Teratol. (2006) 28: 286–95. DOI: 10.1016 / j.ntt.2005.12.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Смит А.М., Миодушевски О., Хатчард Т., Байрон-Альхассан А., Фолл С., Фрид П.А.Пренатальное воздействие марихуаны влияет на исполнительные функции в молодом возрасте: исследование фМРТ. Neurotoxicol Teratol. (2016) 58: 53–9. DOI: 10.1016 / j.ntt.2016.05.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Day N, Sambamoorthi U, Taylor P, Richardson G, Robles N, Jhon Y, et al. Пренатальное употребление марихуаны и неонатальный исход. Neurotoxicol Teratol. (1991) 13: 329–34. DOI: 10.1016 / 0892-0362 (91) ^-C

CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Гольдшмидт Л., Ричардсон Г.А., Корнелиус М.Д., Дэй, Нидерланды. Пренатальное воздействие марихуаны и алкоголя и успеваемость в 10 лет. Neurotoxicol Teratol. (2004) 26: 521–32. DOI: 10.1016 / j.ntt.2004.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Hofman A, Jaddoe VW, Mackenbach JP, Moll HA, Snijders RF, Steegers EA, et al. Рост, развитие и здоровье от раннего зародыша до молодой взрослой жизни: исследование поколения R. Paediatr Perinat Epidemiol. (2004) 18: 61–72. DOI: 10.1111 / j.1365-3016.2003.00521.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Джаддо В.В., ван Дуйн С.М., Франко О.Х., ван дер Хейден А.Дж., ван Айзендорн М.Х., де Йонгсте Дж.С. и др. Исследование поколения R: дизайн и когортное обновление, 2012 г. Eur J Epidemiol. (2012) 27: 739–56. DOI: 10.1007 / s10654-012-9735-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. У С.С., Еврей С.П., Лу Х.С. Длительные последствия пренатального воздействия каннабиса и роль эндогенных каннабиноидов в развивающемся мозге. Future Neurol. (2011) 6: 459–80. DOI: 10.2217 / fnl.11.27

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Маклмор Г.Л., Ричардсон К.А. Данные трех проспективных продольных когорт людей, подвергшихся пренатальному воздействию марихуаны и исходов потомства от эмбрионального периода до молодого взрослого возраста. Краткий обзор данных. (2016) 9: 753–7. DOI: 10.1016 / j.dib.2016.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Торрес CA, Медина-Киршнер C, О’малли KY, Hart CL. Совокупность данных свидетельствует о том, что пренатальное воздействие каннабиса не приводит к когнитивным нарушениям: систематический и критический обзор. Front Psychol. (2020) 11: 816. DOI: 10.3389 / fpsyg.2020.00816

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Корси Д. Д., Донелл Дж., Суха Е., Хокен С., Хсу Х, Эль-Чаар Д. и др. Материнское употребление каннабиса во время беременности и исходов развития нервной системы ребенка. Nat Med. (2020) 26: 1536–40.DOI: 10.1038 / s41591-020-1002-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Миранда С.С., Барата Т., Ваз С.Х., Феррейра С., Квинтас А., Бекман Е.П. Модель пренатального воздействия каннабиноидов на основе hiPSC: влияние на дифференцировку нейронов. Front Mol Neurosci. (2020) 13: 119. DOI: 10.3389 / fnmol.2020.00119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Торториелло Г., Моррис К.В., Альпар А., Фузик Дж., Ширран С.Л., Кальвигиони Д. и др.Неправильная коммутация мозга: дельта9-тетрагидроканнабинол нарушает корковое развитие, индуцируя путь деградации SCG10 / stathmin-2. EMBO J. (2014) 33: 668–85. DOI: 10.1002 / embj.201386035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Варгиш Г.А., Пелки К.А., Юань Х, Читтаджаллу Р., Коллинз Д., Фанг С. и др. Устойчивые дефекты тормозной цепи и нарушение социального поведения после воздействия экзогенных каннабиноидов в утробе матери. Mol Psychiatry. (2017) 22: 56–67. DOI: 10.1038 / mp.2016.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Рид ХМО, Лысенко-Мартин М.Р., Сноуден TM, Томас Д.Д., Кристи BR. Систематический обзор эффектов перинатального воздействия алкоголя и перинатального воздействия марихуаны на нейрогенез у взрослых в зубчатой ​​извилине. Alcohol Clin Exp Res. (2020) 44: 1164–74. DOI: 10.1111 / acer.14332

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Мереу Г., Фа М, Ферраро Л., Каджано Р., Антонелли Т., Таттоли М. и др. Пренатальное воздействие каннабиноидного агониста вызывает дефицит памяти, связанный с дисфункцией долгосрочной потенциации гиппокампа и высвобождением глутамата. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100: 4915–20. DOI: 10.1073 / pnas.0537849100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Антонелли Т., Томасини М.К., Таттоли М., Кассано Т., Танганелли С., Финетти С. и др. Пренатальное воздействие агониста рецептора CB1 WIN 55,212-2 вызывает нарушение обучения, связанное с нарушением функции кортикального рецептора NMDA и изменениями эмоциональной реактивности у потомства крыс. Cereb Cortex. (2005) 15: 2013–20. DOI: 10.1093 / cercor / bhi076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Beggiato S, Ieraci A, Tomasini MC, Schwarcz R, Ferraro L. Пренатальное воздействие ТГК повышает уровень кинуреновой кислоты в префронтальной коре взрослых крыс. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. (2020) 100: 109883. DOI: 10.1016 / j.pnpbp.2020.109883

CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Антонелли Т., Танганелли С., Томасини М.С., Финетти С., Трабас Л., Стеардо Л. и др.Долгосрочные эффекты на высвобождение кортикального глутамата, вызванные пренатальным воздействием агониста каннабиноидных рецепторов (R) — (+) — [2,3-дигидро-5-метил-3- (4-морфолинилметил) пирроло [1,2 , 3-де] -1,4-бензоксазин-6-ил] -1-нафталинилметанон: исследование микродиализа in vivo на бодрствующих крысах. Неврология. (2004) 124: 367–75. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2003.10.034

CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Кастальдо П., Маги С., Гаэтани С., Кассано Т., Ферраро Л., Антонелли Т. и др.Пренатальное воздействие агониста каннабиноидных рецепторов WIN 55,212-2 увеличивает поглощение глутамата за счет сверхэкспрессии подтипов переносчиков глутамата GLT1 и EAAC1 в лобной коре головного мозга крыс. Нейрофармакология. (2007) 53: 369–78. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2007.05.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Кастальдо П., Маги С., Катальди М., Арканджели С., Ларичча В., Насти А.А. и др. Нарушение регуляции высвобождения глутамата и снижение функциональной активности и экспрессии переносчиков глутамата GLT1 и GLAST в гиппокампе крыс-подростков, подвергшихся перинатальному воздействию дельта (9) -ТГК. Pharmacol Res. (2010) 61: 334–41. DOI: 10.1016 / j.phrs.2009.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Смит А.М., Фрид П.А., Хоган М.Дж., Камерон И. Влияние пренатальной марихуаны на ингибирование реакции: исследование молодых людей с помощью фМРТ. Neurotoxicol Teratol. (2004) 26: 533–42. DOI: 10.1016 / j.ntt.2004.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Киль К.А., Смит А.М., Харе Р.Д., Лиддл П.Ф.Связанное с событием потенциальное исследование ингибирования ответа при шизофрении и психопатии. Biol Psychiatry. (2000) 48: 210–21. DOI: 10.1016 / S0006-3223 (00) 00834-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Fine JD, Moreau AL, Karcher NR, Agrawal A, Rogers CE, Barch DM, et al. Связь пренатального воздействия каннабиса со склонностью к психозу среди детей в исследовании когнитивного развития мозга подростков (ABCD). JAMA Psychiatry. (2019) 76: 762–4. DOI: 10.1001 / jamapsychiatry.2019.0076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Bolhuis K, Kushner SA, Yalniz S, Hillegers MHJ, Jaddoe VWV, Tiemeier H, et al. Материнское и отцовское употребление каннабиса во время беременности и риск психотических переживаний у потомства. Schizophr Res. (2018) 202: 322–7. DOI: 10.1016 / j.schres.2018.06.067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Эль Маррун Х., Болхуис К., Франкен ИХА, Джаддо В.В.В., Хиллегерс М.Х., Лахи Б.Б. и др. Употребление каннабиса до зачатия и пренатального периода и риск поведенческих и эмоциональных проблем у потомства; проспективное многопрофильное исследование с участием многих информаторов. Int J Epidemiol. (2019) 48: 287–96. DOI: 10.1093 / ije / dyy186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Ван Х, Доу-Эдвардс Д., Андерсон В., Минкофф Х., Херд Ю.Л. Воздействие марихуаны внутриутробно, связанное с аномальной экспрессией гена дофамина D2 миндалины у плода человека. Biol Psychiatry. (2004) 56: 909–15. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2004.10.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Эйден Р. Д., Шислер С., Грейнджер Д. А., Шуэце П., Коланджело Дж., Хуэстис М. А.. Пренатальное воздействие табака и каннабиса: ассоциации с реактивностью кортизола у детей младшего школьного возраста. Int J Behav Med. (2020) 27: 343–56. DOI: 10.1007 / s12529-020-09875-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Страуд Л. Р., Папандонатос Г. Д., Джао Северная Каролина, Вергара-Лопес К., Хуэстис М. А., Солсбери А. Л.. Совместное употребление табака и марихуаны в пренатальном периоде: влияние пола на стрессовую реакцию детского кортизола. Neurotoxicol Teratol. (2020) 79: 106882. DOI: 10.1016 / j.ntt.2020.106882

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Рубио П., Родригес де Фонсека Ф, Муньос Р. М., Аризнаваррета С., Мартин-Кальдерон Дж. Л., Наварро М. Долгосрочные поведенческие эффекты перинатального воздействия дельта 9-тетрагидроканнабинола у крыс: возможная роль гипофизарно-надпочечниковой оси. Life Sci. (1995) 56: 2169–76. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (95) 00204-J

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Вела Дж., Мартин С., Гарсия-Хиль Л., Креспо Дж. А., Руис-Гайо М., Фернандес-Руис Дж. Дж. И др. Воздействие дельта-9-тетрагидроканнабинола на мать способствует самостоятельному введению морфина и изменяет региональное связывание с центральными мю-опиоидными рецепторами у взрослых самок крыс-потомков. Brain Res. (1998) 807: 101–9. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00766-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Морено М., Триго Дж. М., Эскуредо Л., РодриГес де Фонсека Ф., Наварро М. Перинатальное воздействие Δ9-тетрагидроканнабинола увеличивает чувствительность пресинаптического дофаминового рецептора D2: исследование поведения на крысах. Pharmacol Biochem Behav. (2003) 75: 565–75. DOI: 10.1016 / S0091-3057 (03) 00117-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Просперо-Гарсия О., Амансио-Бельмонт О., Бесеррил Мелендес А. Л., Руис-Контрерас А. Э., Мендес-Диас М. Эндоканнабиноиды и сон. Neurosci Biobehav Rev. (2016) 71: 671–9. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2016.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Scher MS, Ричардсон GA, Coble PA, Day NL, Stoffer DS. Последствия пренатального воздействия алкоголя и марихуаны: нарушения цикличности сна и возбуждения у новорожденных. Pediatr Res. (1988) 24: 101–5. DOI: 10.1203 / 00006450-198807000-00023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Dahl RE, Scher MS, Williamson DE, Robles N, Day N. Продольное исследование пренатального употребления марихуаны. Влияние на сон и возбуждение в возрасте 3 лет. Arch Pediatr Adolesc Med. (1995) 149: 145–50. DOI: 10.1001 / archpedi.1995.02170140027004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Winiger EA, Hewitt JK. Пренатальное воздействие каннабиса и исходы сна у детей 9-10 лет в исследовании когнитивного развития мозга подростков. Здоровье сна. (2020) 6: 787–9. DOI: 10.1016 / j.sleh.2020.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Szutorisz H, Dinieri JA, Sweet E, Egervari G, Michaelides M, Carter JM, et al. Воздействие ТГК на родителей приводит к навязчивому поиску героина и изменению синаптической пластичности полосатого тела в следующем поколении. Нейропсихофармакология. (2014) 39: 1315–23. DOI: 10.1038 / npp.2013.352

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114.Szutorisz H, Egervari G, Sperry J, Carter JM, Hurd YL. Воздействие ТГК между поколениями изменяет чувствительность развития вентральной и дорсальной экспрессии полосатого тела у потомства мужского и женского пола. Neurotoxicol Teratol. (2016) 58: 107–14. DOI: 10.1016 / j.ntt.2016.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Мерфи С.К., Итчон-Рамос Н., Виско З., Хуанг З., Гренье С., Шротт Р. и др. Воздействие каннабиноидов и измененное метилирование ДНК в сперме крыс и человека. Эпигенетика. (2018) 13: 1208–21. DOI: 10.1080 / 155.2018.1554521

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Левин Э.Д., Хоуки А.Б., Холл Б.Дж., Коули М., Слейд С., Яздани Э. и др. Отцовское воздействие ТГК на крыс вызывает у потомства долговременные нейроповеденческие эффекты. Neurotoxicol Teratol. (2019) 74: 106806. DOI: 10.1016 / j.ntt.2019.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Holloway ZR, Hawkey AB, Pippin E, White H, Wells C, Kenou B и др. Отцовские факторы в токсикологии нервного развития: воздействие ТГК на самцов крыс вызывает у их потомства долговременные нейроповеденческие эффекты. Нейротоксикология. (2020) 78: 57–63. DOI: 10.1016 / j.neuro.2020.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Слоткин Т.А., Скавикус С., Левин Э.Д., Зайдлер Ф.Дж. Воздействие отцовского дельта9-тетрагидроканнабинола перед спариванием вызывает дефицит холинергической синаптической функции у потомства. Toxicol Sci. (2020) 174: 210–7. DOI: 10.1093 / toxsci / kfaa004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Ренард Дж., Розен Л.Г., Лоурейро М., де Оливейра С., Шмид С., Рушлоу В. Дж. И др. Воздействие каннабиноидов на подростков вызывает стойкое подкорковое гипер-дофаминергическое состояние и связанные с ним молекулярные адаптации в префронтальной коре головного мозга. Цереб Кортекс . (2017) 27: 1297–310. DOI: 10.1093 / cercor / bhv335

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120.Ренард Дж., Шкудларек Х. Дж., Крамар С. П., Джобсон К.Э., Моура К., Рушлоу В. Дж. И др. Воздействие ТГК на подростков вызывает стойкое префронтальное кортикальное нарушение ингибирования ГАМК и нарушение регуляции субкортикальной функции дофамина. Научный сотрудник . (2017) 7: 11420. DOI: 10.1038 / s41598-017-11645-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. фрау Р., Микзан В., Траксис Ф., Арони С., Понгор С.И., Саба П. и др. Пренатальное воздействие ТГК вызывает гипердофаминергический фенотип, который устраняется прегненолоном. Nat Neurosci. (2019) 22: 1975–85. DOI: 10.1038 / s41593-019-0512-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Есть ли у нас правильные концепции и правильные инструменты для их оценки?

Считается, что гестационный стресс увеличивает риск прерывания беременности, перинатальной и взрослой заболеваемости и смертности как для матери, так и для ее ребенка или детей. Однако некоторые противоречия могут возникнуть из-за методологических проблем или даже из-за различий в философских основаниях, лежащих в основе исследований гестационного стресса.Предвзятые взгляды могут привести нас к использованию и / или разработке неадекватных / неполных панелей биохимических определений и / или психологических инструментов для точной диагностики этого состояния во время беременности, психонейроиммунно-эндокринного состояния, при котором аллостатические нагрузки могут быть значительными. Здесь мы рассматриваем эти понятия и предлагаем модель для оценки и диагностики стресса во время беременности.

1. Введение

Согласно общепринятому мнению, гестационный стресс увеличивает риск выкидыша и предрасполагает мать к перинатальным инфекциям, преждевременным родам, кровотечениям и преэклампсии [1–12].Предполагается также, что на детей отрицательно влияет пренатальный стресс, поскольку он предрасполагает их к развитию аффективных расстройств, синдрома дефицита внимания, перинатальных инфекций и ожирения в раннем возрасте, а также рака и / или дегенеративных расстройств во взрослом возрасте (например, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, диабета. , ожирение, поведенческие, когнитивные расстройства и расстройства настроения) [13–18]. Все это основные социально-медицинские проблемы, которые составляют часть текущих политических программ в области здравоохранения во многих странах мира. Тем не менее, несмотря на широкое признание этих концепций, недавние исследования неизменно не подтверждают такие предпосылки; В таблице 1 приведен список, который наглядно иллюстрирует противоречия в литературе.

9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195 9195(2012) 919coc34 Поведенческая тревога Инвентаризация состояния Оценочная шкала Шкала Байля развития младенцев Оценка поведения новорожденного Оценка поведения Человек 4 ] Paarlberg et al.(1999) 9195 9195 9249 9195 17924 9199 934 недель 9198 9195 9195 9195 9195 9199 Человек Справочная информация Стресс и неблагоприятный исход беременности Связь с исходом оценка стресса Психометрический тест / биомаркеры Гестационный возраст Исследования на людях или животных Да Нет Да Нет [15] Huizink et al.(2002) X Темперамент младенца в возрасте 3 и 8 месяцев Стресс Стресс: воспринимаемый стресс и тревога беременности 9024 и по отчету родителей Человек [23] DiPietro et al. (2002) X Двигательная активность плода Стресс Влияет на интенсивность сердцебиения 65, Ежедневная инвентаризация стресса, частота движений плода 919 Шкала впечатлений от беременности Люди [1] De Weerth et al.(2003) X Преждевременные роды Стресс Люди al. (2006) X Преждевременные роды (19 недель беременности) Гормональный стресс CRH и плазменный кортизол 1 [3] Nepomnaschy et al.(2006) X X Самопроизвольные выкидыши19951 Гормональный стресс [4] Grandi et al. (2008) X Преждевременные роды Стресс Фокус-группа и психосоциокультурное интервью [5] Lobel et al., (2008) X Преждевременные роды Стресс, специфичный для беременности Анкета для пренатального дистресса, субстратная шкала состояния личности Состояние жизни Инвентаризация, шкала дородового поведения в отношении здоровья Люди [7] Kramer et al.(2009) X X Преждевременные роды Стресс Расчетная шкала стресса, шкала самооценки, связанная с беременностью , Life Orientation Test, Центр для эпидемиологических исследований Депрессия CRH, гистопатология плаценты и кортизол материнских волос Человек X X Тревога и депрессия Чувства бедствия, состояние стресса Оценка депрессии, оценка состояния Бека. Шкала Лайкерта для страха родов, структурированное интервью для оценки здоровья и социально-экономического статуса. Плазменный кортизол Человек [27] Buss et al.(2012) X X Эмоциональные проблемы у детей Гормональный стресс Детское слюноотделение 9246 недель беременности Человек [14] Butler et al. (2002) X Программирование плода, неврологические расстройства, психические расстройства, а также метаболические и сердечно-сосудистые проблемы Стресс 9019ort 9lup 9lus 9198 [28] Van den Hove et al.(2005) X Тревожное и депрессивное поведение у потомства Стресс Тест на пробуждение в открытом поле, тест на домашнюю клетку Плавательный тест (потомство) Плазменный кортикостерон (беременность) Животные [29] Kraszpulski et al.(2006) X Различия в ядрах миндалины, предполагающие, что это может предрасполагать к поведению, связанному со страхом, например к тревоге Стресс [30] Yang et al. (2006) X Изменение синаптической пластичности и усиление воздействия острого стресса на синаптическую пластичность в гиппокампе, что может быть механизмом нарушения пространственного обучения и памяти у молодых крыс. потомство Стресс Водный лабиринт Морриса Животные [31] Pawluski et al.(2011) X Повышенное тревожное поведение, снижение депрессивное поведение и более низкие уровни кортикостерона 96 Стресс 9197 тревожность), тест принудительного плавания (депрессия) Животные [18] Howerton and Bale (2012) X У потомства мужского пола обнаружена ангедония и повышенная чувствительность к лечению селективным ингибитором обратного захвата серотонина. .Долгосрочные изменения экспрессии центрального кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) и рецептора глюкокортикоидов (GR), а также повышенная гипоталамусная — гипофизарно-надпочечниковая чувствительность (HPA), присутствовали у этих мышей и, вероятно, способствовали повышенная чувствительность к стрессу Стресс Сравнение плацентарной ПЦР-матрицы и эпигенетического анализа Животное X Низкий вес и гиперинсулинемия в возрасте 6 месяцев после пероральной глюкозной нагрузки у женщин и высокий уровень глюкозы в крови у взрослых мужчин Стресс 9511951 Животные [33] Orr et al.2007 г. [7] Kramer et al. (2009) X Преждевременные роды Тревога Шкала восприятия стресса, оценка тревожности, связанная с беременностью, оценочная шкала самооценки, оцененная Эсфером Дункель. Тест, Центр эпидемиологических исследований Депрессия CRH, гистопатология плаценты и кортизол материнских волос Человек [34] Gonzá Romole-al.(2012) X Осложнения беременности, артериальная гипертензия и преждевременные роды Тревога State-Trait Anxity Inventory Человек [34] Romo-González et al. (2012) X Низкая масса тела при рождении Тревога Инвентаризация состояния-черты тревоги 9249 9249 Человек [35] Steer et al.(1992) X Преждевременные роды и низкий вес при рождении Депрессия Депрессия Бека Депрессия Бека 34 34 34 34 34 [9] Field et al. (2004) X Преждевременные роды и низкий вес при рождении Биохимия новорожденного (за исключением адреналина) была выше, чем биохимия матери 9247 9196 9196 9196 9196 кортизол, норадреналин, серотонин, адреналин и дофамин Человек [36] Diego et al.(2009) X Преждевременные роды и низкий вес при рождении Депрессия Структурированное клиническое интервью для DSM-IV Axis Centre Disoride Disoride Disorder Шкала Кортизол в моче 18 недель беременности Человек [37] Hompes et al.(2012) X X X Низкая масса тела при рождении Депрессия только 924 924 924 924 924 924 триместр, но не третий триместр Человек [38] Wadhwa et al. (1993) X Масса тела при рождении и гестационный возраст при рождении Стресс и тревога Шкала воспринимаемого стресса, инструмент для проверки 9 и симптомов Хопкинса материнские страхи и беспокойство, связанные со здоровьем ребенка , родовспоможением и процессом родов, и доверием к акушеру и другим специалистам здравоохранения , 1- и 5-минутные баллы по шкале Апгар Человек [39] Brouwers et al.(2001) X Развитие ребенка (через три недели после родов и через 2 года) Стресс и тревога 32 недели беременности Человек [40] Rieger et al.(2004) X Развитие ребенка (через три недели после родов и через 2 года) Стресс и беспокойство [6] Harville et al. (2009) X X Преэклампсия Стресс и тревога, Воспринимаемое стрессовое состояние, социальная поддержка состояния тревожность, связанная с беременностью Кортизол плазмы и CRH Человек [41] Дэвис и Сэндман (2010) X Повышенная концентрация кортизола на ранних сроках беременности была связана с более медленными темпами развития в течение первого постнатального года и более низкими показателями индекса умственного развития BSID через 12 месяцев Повышенный уровень кортизола у матери в конце беременности во время беременности был s связано с ускоренным развитием в течение первого года и более высокими баллами по BSID Повышенные уровни специфической для материнской беременности тревожности на ранних сроках беременности были независимо связаны с более низкими оценками по BSID в 12 месяцев Стресс и тревога Шкалы Байля для младенческого развития (BSID), Индекс умственного развития и Индекс психомоторного развития Кортизол слюны Только в первом триместре, но не в третьем триместре Человек X Низкая масса тела при рождении Стресс и депрессия Ежедневные факторы стресса, психологическое и психическое благополучие человек [43] Davis et al. (2004) X Младенческая отрицательная поведенческая реактивность Тревога и депрессия State-Trait Anxiety Inventory 9 Центр анализа депрессии . Протокол поведенческой реактивности 32 недели беременности и 8 недель после родов Человек [44] Пиментел (2007) Инфекция мочевыводящих путей (тревога), преждевременные роды (депрессия) и преэклампсия (семейная дисфункция) Тревога и депрессия Тест Голдберга (тревога и депрессия) и шкала APGAR (Внешний вид, Пульс, Гримаса, Активность, Дыхание) Человек [8] Diego et al.(2006) X X Низкая масса плода Стресс, депрессия и тревога Ежедневные проблемы, Центр исследований проблем Шкалы инвентаризации тревожных признаков Кортизол и норадреналин в моче Половина беременности Человек [12] и др. .(2011) X Преэклампсия Стресс, депрессия и тревога Подходы к тестированию in vitro с помощью тестов на пролиферацию 9199 Люди [45] Ruiz et al. (2003) X Стресс 9 Плазменный кортизол Воспринимаемая шкала стресса 9249 9249 9195 9195 9195 [46] Sarkar et al.(2007) X Стресс Плазменный кортизол и околоплодные воды Не указано 9024 [47] Buske-Kirschbaum et al. (2007) X Стресс у недоношенных детей Слюнный кортизол Психологический стресс-тест1951 [48] Entringer et al.(2010) X Стресс Артериальное давление, частота сердечных сокращений и кортизол слюны Trier Social Stress Test ScaleST19 (TS) и Центр эпидемиологических исследований по шкале депрессии Только первый триместр, но не третий триместр Человек [49] Kaasen et al.(2012) X Стресс Слюнной и сывороточный кортизол Влияние шкалы оценки состояния здоровья, общего состояния здоровья 9249, шкалы оценки общего состояния здоровья 9249, шкалы оценки состояния здоровья 9249 –32 недели беременности Человек [50] Voegtline et al. (2013) X Стресс и благополучие Слюнной кортизол Всемирная шкала оценки депрессии и тревожности по шкале Спилбергера. Индекс благополучия организации здравоохранения Пять Вторая половина беременности Человек

Хотя расхождения между исследованиями могут быть связаны с несоответствующими статистическими планами [19] или даже методологические недостатки (таблица 1), они также могут отражать концептуальные различия между взглядами ученых с разным опытом в отношении стресса.В свою очередь, предвзятые взгляды могут привести нас к использованию и / или разработке неадекватных / неполных панелей биохимических определений и / или психологических инструментов для его диагностики. Это обстоятельство чаще возникает при оценке стресса у беременных женщин, поскольку сама беременность накладывает на мать стрессовые аллостатические нагрузки, которых у небеременной женщины нет. Действительно, беременные женщины, как известно, более эмоционально уязвимы, у них развиваются амбивалентные чувства, или они обеспокоены будущим и / или своей способностью справляться с социальными требованиями материнства [20–22].В общем, стресс, обнаруживаемый во время беременности, может быть сильнее продолжающегося повседневного стресса, поскольку существует большая связь между психологическим статусом и физиологическими реакциями [5].

Таким образом, в этом обзоре мы начинаем с краткого комментария к исторической справке, которая привела нас к определению стресса как процесса, в котором тело, разум и социокультурный статус разъединяются; затем мы описываем негативные последствия, которые это имело для точного диагноза. Затем мы предлагаем интегрированную модель стресса, в которой все эти элементы рассматриваются в рамках одной концептуальной основы.Предлагаемая модель также рассматривает накопленный жизненный стресс и эпигенетическую наследственность как обусловливающие факторы стрессовой реакции каждого человека. Затем мы анализируем использование этой модели для более точной диагностики хронического стресса во время беременности, рассматривая саму беременность как процесс аллостатического стресса. Наконец, предлагается протокол диагностики хронического гестационного стресса на основе комбинированного использования физиологических и психологических тестов. Стоит отметить, что наше размышление направлено на понимание стрессовой реакции беременных женщин в обычных жизненных обстоятельствах.Другие экстремальные условия, например, связанные со стихийными бедствиями, войной или террористическими атаками, которые могут затронуть беременных женщин, не рассматриваются [5, 23–25], хотя мы признаем, что эти типы событий могут потребовать от тела беременной женщины восстановления гомеостаза. до его пределов. Наконец, не следует ожидать, что этот обзор станет эрудированным сборником и обсуждением литературы, а скорее будет отражением, направленным на создание рациональной основы, которая могла бы объединить критерии для более систематического изучения гестационного стресса в будущем.

2. Модели стресса: исторический реестр и их последствия

Как упоминалось во вступительных замечаниях, недавние исследования гестационного стресса привели к загадке. В то время как большинство исследований подтверждают мнение о том, что гестационный стресс нарушает здоровье матери и ее ребенка до, во время и после родов, в других отчетах утверждается обратное. Кроме того, большинство исследований по этой теме выявили связь между преждевременными родами, задержкой развития ребенка, преэклампсией и низким весом при рождении и стрессом.Однако в самой этой литературе четко не указывается, действительно ли проблемы со здоровьем могут быть связаны со стрессом и / или тревогой и депрессией, поскольку используемые психологические психометрические инструменты не предназначены для оценки стресса.

Мы считаем, что несоответствия между исследованиями возникают из-за философских расхождений в определениях. В этой связи мы должны вспомнить, что Рене Декарт заложил часть философских основ современной науки. Он поддержал идею о том, что разум и тело можно рассматривать как независимые черты, и, таким образом, предложил машинную метафору для исследования работы тела.С его дихотомической точки зрения понимание эмоций было ненужным элементом для понимания механизмов функционирования или дисфункции организма. В результате болезни теперь воспринимаются как выражение неадекватного функционирования тела-машины, оторванной от эмоционального мира человека. Таким образом, терапия направлена ​​на коррекцию тела без учета мышления и эмоциональной сферы. Это философский фон, из которого возникло первое определение стресса.

Основные положения физиологической модели стресса были действительно сформулированы Селье в 1936 году. С его точки зрения, стресс — это физиологическая реакция организма, характеризующаяся общим адаптационным синдромом, который возникает в результате согласованной активации нервной, эндокринной и иммунологической систем. . Как следствие, согласно этой концепции, стресс может быть диагностирован только на основании сдвигов нескольких физиологических параметров (например, артериального давления, температуры тела и уровней кортизола в плазме) [51].Поскольку в настоящее время известно, что психосоциальные факторы вызывают или сдерживают стрессовые реакции, диагностика этого заболевания, основанная только на физиологических признаках, является ограниченной и неточной. Более того, модель общего адаптационного синдрома предсказывает существование двух типов стрессовых реакций. При острой стрессовой реакции организм быстро адаптируется к стрессору (ам), что позволяет ему вернуться в гомеостатическое состояние. Напротив, во время хронической стрессовой реакции организм не может развить адаптивный ответ, поэтому он не возвращается в гомеостатическое состояние, что в конечном итоге приводит к ухудшению его здоровья.

Двадцать лет спустя Холмс предложил вторую модель, в которой стресс был побочным продуктом социальных обстоятельств, которые по своей природе были стрессовыми. По мнению Холмса, субъект может сталкиваться со стрессорами в ключевые моменты своей жизни, что определяет его здоровье, качество и продолжительность жизни. Исходя из этого, Холмс предложил список факторов стресса, которые, как он предполагал, способны вызывать стрессовые реакции у большинства, если не у всех, подвергшихся им людей. Хотя эта концепция была легко воспринята психологами и фактически вдохновила на создание всех психологических инструментов, используемых в настоящее время для оценки величины стресса, тот факт, что (1) субъекты могут оценивать социальные обстоятельства как стрессовые или нет, в зависимости от их жизненного опыта (2) социальные взаимодействия могут смягчать стресс, (3) социальное поведение может измениться в ответ на стресс, и (4) психологическая оценка стресса не дополняется мониторингом физиологических переменных, связанных со стрессом, что делает диагностику стресса необоснованной.

Наконец, в 1984 году Лазарус и Фолкман предложили третью концептуальную модель стресса. Они постулировали, что для продолжения реакции на физиологический стресс человек должен сначала воспринимать обстоятельства как стрессовые. Эта оценка проводится на основе оценки каждым испытуемым его собственных способностей справляться с трудными обстоятельствами. Хотя обе предпосылки приветствуются психологами, поскольку они могут быть оценены с помощью психологических тестов, тот факт, что (1) психологическая оценка стресса не дополняется физиологическими измерениями, (2) механизмы преодоления стресса сильно различаются у разных людей и (3) стресс устойчивость также различается индивидуально, что делает диагностику стресса, основанную на предпосылках Лазаря-Фолкмана, неточной.

Как мы можем заключить из предыдущих абзацев, каждая из описанных моделей стресса не учитывала вклад различных аспектов жизни человека в стресс. Именно отсутствие такого комплексного взгляда на стресс делает его диагностику у беременных женщин проблематичной, поскольку их физиопсихосоциальный мир значительно отличается от статистической нормы, установленной небеременными женщинами соответствующего возраста. В связи с этим McEwen и Seeman (1999) (цитируется в [52]) ввели термин аллостаз для обозначения краткосрочных действий, предпринимаемых организмом для адаптации к стрессовой ситуации.Даже если аллостаз работает для восстановления физиологического баланса, аналогично гомеостазу, разница между этими двумя функциональными состояниями заключается в том, что гомеостаз «стремится» восстановить баланс до ожидаемых уровней (т.е. температуры, pH и концентрации гормонов), в то время как аллостаз восстанавливает физиологические параметры к новым уставкам, новым параметрам, которые позволяют адаптироваться к стрессовому событию без ущерба для здоровья организма. Однако во время стрессовых аллостатических реакций, если физиологические приспособления неэффективны или неадекватны и / или если действие стрессора (факторов) является длительным, процесс адаптации не достигается, и тогда организм будет сталкиваться с аллостатической нагрузкой [52].Более того, Campillo (2014) [53] вводит термин пантостаз для обозначения обобщенного физиологического вовлечения, которое следует в ответ на ситуации, представляющие глобальную угрозу для организма. При пантостатических ответах организм не может восстановить гомеостатический или аллостатический баланс, что приводит к болезненным состояниям. В этом контексте очевидно, что беременность может вызывать у женщин гомеостатические / аллостатические (острые) или пантостатические (хронические) реакции на стресс (рис. 1). На рисунке 1 схемы иллюстрируют предполагаемые взаимодействия, которые устанавливаются между биологическими (внутренними и внешними), психологическими и социальными факторами, которые влияют на восприятие стресса у небеременных ((A) и (B)) и беременных ((C) и ( D)): (A) социальные и биогенные стрессоры, воспринимаемые как вызывающие, вызывают физиологическую реакцию на острый стресс, которая модулируется позитивными механизмами преодоления.Это приводит к тому, что ось HPA имеет отрицательную обратную связь в высвобождении глюкокортикоидов, в то время как высвобождаются гормоны роста и гонадотропины. Гормоны гонадотропины стимулируют половые органы, чтобы запустить репродуктивный цикл женщины. В то же время гипофиз (часть оси HPA) выделяет окситоцин и пролактин, которые влияют на вегетативную нервную систему. Эти гормоны регулируют настроение, тревогу и депрессию, а также способствуют активации парасимпатической системы, что способствует расслаблению психических состояний.Все эти реакции отражаются в здоровом поведении, которое усиливает гомеостатический стресс. (B) В противоположном случае, когда стресс воспринимается как потенциально опасный, а механизмы преодоления неадекватны или недостаточны, вызванная реакция физиологического стресса превосходит контроль отрицательной обратной связи оси HPA. Следовательно, количество высвобождаемых глюкокортикоидов неограниченно, что приводит к гиперкортизолизму, который подавляет высвобождение гормонов роста и гонадотропинов и, как следствие, торможение полового цикла.Также в ответ на пантостатический стресс подавляется высвобождение окситоцина и пролактина, и происходит более высокая активация симпатической системы, которая высвобождает адреналин. Эта ситуация отражается в поведенческих расстройствах, которые усиливают реакцию на пантостатический стресс. (C) У беременной женщины, у которой уже существует постоянная реакция на аллостатический стресс, социальные и биогенные стрессоры, воспринимаемые как вызывающие, вызывают физиологический ответ на острый стресс, который модулируется положительными механизмами преодоления.Ось HPA сохраняет отрицательную обратную связь, но есть гиперкортизолизм, потому что плацента и плод выделяют глюкокортикоиды. В этом случае плацентарная 11 β -гидроксистероид дегидрогеназа-2 (11 β -HSD2) превращает материнский кортизол в неактивный кортикостерон, таким образом защищая плод от гиперкортизолизма; материнский кортизол может проникать через плацентарный барьер. Это сопровождается повышенным высвобождением окситоцина и пролактина, которые способствуют секреции эстрогена и прогестерона, необходимых для индукции иммунотолерантности эмбриона / плода.Окситоцин и пролактин вызывают положительные эмоции, а в дальнейшем — родовую деятельность и активацию парасимпатической системы. Эти реакции отражаются в здоровом поведении, которое модулирует аллостатический стресс. (D) Напротив, у беременных женщин при продолжающемся пантостатическом стрессе социальные и биогенные стрессоры воспринимаются ими как разрушительные, и их механизмы преодоления, таким образом, оказываются недостаточными для модуляции реакции на стресс. Это обстоятельство нарушает регуляцию отрицательной обратной связи по оси HPA, что приводит к ненормальному повышению уровня кортизола, которое превышает способность плацентарного 11 β -HSD2 буферизовать материнский кортизол, что позволяет материнскому кортизолу «переполнять» плод. тираж; чрезмерный материнский кортизол может также подавлять экспрессию плацентарной 11 β -HSD2 (прерывистая линия), тем самым дополнительно снижая защитные эффекты этого фермента на плод.Кроме того, в мозге матери и плода кортизол-зависимая петля отрицательной обратной связи оси HPA имеет тенденцию к ослаблению силы (пунктирные линии), поскольку экспрессия глюкокортикоидных рецепторов снижается в областях мозга (например, гиппокампе), которые имеют решающее значение для ослабления стрессовые реакции. В результате мать и плод впадают в относительное состояние гиперкортизолизма и «сенсибилизации» оси HPA. Это еще более важно, потому что нормальная беременность характеризуется высоким уровнем кортизола из-за выработки этого гормона плодом и плацентой.В этих условиях аномальный гиперкортизолизм нарушает высвобождение прогестерона, эстрогена, окситоцина и пролактина, что способствует выражению негативного настроения. Кроме того, пантостатический стресс у беременных женщин усиливает активацию симпатической системы, что приводит к поведенческим расстройствам, которые положительно влияют на реакцию пантостатического стресса.

3. Беременная женщина: жизнь в условиях аллостатической реакции на стресс

Беременность — это естественный процесс, характеризующийся физическими, физиологическими и психологическими особенностями, включенными в исключительный социальный контекст (рис. 1).Взаимосвязь этих факторов обычно приводит к аллостатическому стрессу и, следовательно, к переключению заданных значений множества физиологических параметров. Это лучше всего проиллюстрировать, взглянув на концентрацию ключевых гормонов оси HPA у беременной женщины. Действительно, беременность характеризуется прогрессирующим повышением уровней кортизола, АКТГ и CRH в сыворотке от начала до конца [54, 55]. Эти приросты являются результатом стимуляции высвобождения CRH из плаценты, что, в свою очередь, способствует выработке кортизола у матери и плода после высвобождения АКТГ из гипофиза как матери, так и плода (Рисунок 1) [55, 56].Это физиологическое приспособление можно было бы легко интерпретировать как стресс, если бы диагностировали только измерение концентрации кортизола. Однако вопрос о том, является ли эта эндокринная структура пантостатическим стрессом, остается спорным (см. Также [57]). Во время беременности хронический гиперкортизолизм возникает как биологическая потребность плода, поскольку повышение уровня глюкокортикоидов способствует программированию и созреванию плода [10, 58–61] и иммунной толерантности эмбриона / плода [32, 61–67]. То есть повышение концентрации гормонов HPA в сыворотке может указывать на то, что организм матери корректирует свое метаболическое состояние до обновленного порогового значения на время беременности; в лучшем случае он отражает аллостатический стрессовый ответ.Таким образом, поскольку уставка оси HPA повышается во время беременности, измерения гормонов HPA как индикаторов стресса могут вводить в заблуждение, поскольку нормальные концентрации во время беременности не установлены. Фактически, было доказано, что гормональный ответ оси HPA и реакция симпатической нервной системы на эмоциональные и физические стрессоры сильно ослаблены во время беременности [68]. Эти сложные адаптации материнского мозга, вероятно, являются следствием повышенной активности систем головного мозга с ингибирующим действием на ось HPA (например, системы окситоцина и пролактина) и сниженной активности путей возбуждения (норадреналин, кортикотропин). фактор высвобождения и опиоиды [68]).

Аналогичная аллостатическая корректировка уставок происходит с концентрациями половых стероидов. Во время беременности также наблюдается значительное прогрессирующее увеличение прогестерона и эстрадиола, что в течение первых недель поддерживает имплантацию эмбриона, избегая отслаивания эндометрия.

Другие аллостатические изменения происходят и в других сферах жизни беременных. Например, среди них распространен повышенный аппетит. Предполагается, что это изменение позволяет адекватно распределять ресурсы для построения тела как матери, так и ее развивающегося ребенка во время беременности [69].Кроме того, беременные женщины испытывают социальную и эмоциональную неоднозначность и состояние неизбежности со смешанными чувствами счастья, незащищенности и страха, которые приводят к сильному желанию поддержки со стороны их партнера и / или семьи. Таким образом, биопсихосоциальный мир беременной женщины действительно создает основу для развития аллостатических реакций на обстоятельства, воспринимаемые как стрессовые.

4. Интегрированная модель стресса: предложение

С нашей точки зрения, концепция стресса должна быть встроена в «многоуровневую» модель, в которой элементы / факторы, составляющие ее, взаимодействуют, прямо или косвенно, внутри и между уровнями организация (рисунок 2).В нашей модели внешняя среда предоставляет физико-химическую, социокультурную и биологическую информацию, которая воспринимается субъектом посредством комбинированного функционирования сенсорных систем, ассоциативной коры и префронтальной коры. Полученные из окружающей среды информационные ключи могут изменить психический статус человека, если они воспринимаются как стрессовые после того, как их «интроецировали» в психологическое состояние через мезокортикально-лимбическую систему (т. Е. Вентральную тегментальную область, кору головного мозга, миндалевидное тело и гиппокамп) и гипоталамусом. эндорфинергические нейроны.Интроекции будут рассматриваться как стрессовые только после оценки способности справляться с ними, основанной на слиянии поступающей информации с информацией, полученной из наших воспоминаний / переживаний посредством ментальных процессов. Если обстоятельства расцениваются как стрессовые, психологическое состояние, связанное со стрессом, переводится в физиологическую стрессовую реакцию за счет комбинированного воздействия различных медиаторов, высвобождаемых вегетативной нервной системой (например, адренергическими нервами), центральной (например, Locus coeruleus ). и периферическая катехоламинергическая система (т.например, хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников) и гипоталамус (т.е. CRHergic нейроны) гипофиза (т.е. кортикотрофы) оси коры надпочечников (HPA) [70]. Реакция на стресс может быть гомеостатической, если она развивается в течение коротких промежутков времени и если она затрагивает только подмножество органических систем. В случае, когда реакция на стресс сохраняется в течение более длительного периода времени, организм может сбросить заданные значения для ряда физиологических переменных, что может привести к аллостатическому стрессу. Если стресс приобретает действительно хронический статус, сброса уставок некоторых переменных будет недостаточно, чтобы противостоять вызову.Тогда организм будет вынужден вызвать пантостатический стрессовый ответ, состояние, которое затрагивает все тело [71, 72]. В каждом случае внутренняя среда, созданная различными типами стрессовых реакций, будет возвращена к психологическому и психическому статусу, что приведет к выражению адаптивного или неадаптивного поведения через определенный моторный выход, который, в свою очередь, будет влиять на окружающую среду. В целом, разнонаправленное взаимодействие между всеми этими слоями привело бы при работе в «остром» режиме к усилению возбуждения и внимания, подавлению болевых ощущений, снижению аппетита и усилению термогенеза.Когда система стресса работает в «подостром» и «хроническом» режимах, она вызывает тревогу, депрессию, снижение функции щитовидной железы, нарушение роста и подавление сексуальных и репродуктивных функций за счет снижения катехоламинергического тонуса. Это также будет способствовать висцеральному ожирению, инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертонии и остеопорозу. Наконец, CRH, продуцируемая центральными нейронами, будет ингибировать системные воспалительные реакции через глюкокортикоиды и катехоламины, в то время как высвобождение CRH периферическими нервами будет стимулировать местное воспаление [70].

В конечном счете, предлагаемая модель включает, с одной стороны, влияние предыдущей истории стресса как всепроникающего фактора, который определяет то, как субъект будет размышлять, интерпретировать и справляться с потенциально стрессовыми обстоятельствами. С другой стороны, он рассматривает возможность наследования «обусловленных стрессом» фенотипов потомству через эпигенетические механизмы, воздействующие на геном гамет.

5. Оценка стресса во время беременности

Острый и хронический стресс — это многомерные концепции, которые наша группа оперативно определяет как физиологическое состояние, возникающее в результате неблагоприятного восприятия своих способностей / способностей справляться со сложными требованиями окружающей среды.Поскольку восприятие стресса является в высшей степени субъективным индивидуальным опытом и включает оценку биологических, психологических и социальных аспектов жизни [45, 73], оценка его становится чрезвычайно сложной задачей.

Несмотря на эти трудности, психологи разработали ряд инструментов, предназначенных для оценки величины воспринимаемого стресса [45, 74]. В таблице 1 показаны психологические инструменты, которые наиболее часто используются для оценки стресса во время беременности, и его связи с его исходом и измерениями уровня кортизола (таблица 1).Обратите внимание на расхождения между исследованиями. Некоторые из них сообщили о положительной корреляции между психологическими оценками стресса, исхода беременности и уровня кортизола в сыворотке крови, другие — нет. Это может быть связано с неадекватностью психометрических инструментов, используемых для оценки стресса. Например, из 57 исследований только девятнадцать использовали инструменты для оценки стресса. В тридцати восьми исследованиях для оценки стресса использовались тесты на тревожность и депрессию, такие как State-Trait Alxiety, , , шкала специфической тревожности при беременности и шкала депрессии Центра эпидемиологических исследований .Кроме того, как видно из таблицы 1, наиболее широко используемым инструментом является шкала воспринимаемого стресса , инструмент, предназначенный для оценки стресса в любой момент жизни, но без учета эмоционального и социального статуса беременных женщин. На самом деле, из перечисленных исследований только в одном использовался конкретный инструмент для измерения стресса во время беременности. Хотя оба эмоциональных состояния обычно являются результатом интерпретации повседневных жизненных обстоятельств как стрессовых [75], тревога и депрессия не являются эмоциональными состояниями, выражающимися исключительно в стрессовых условиях.В этих условиях кортизол может быть точным биомаркером стресса, поскольку он обычно повышается во время беременности. Кроме того, хотя несколько исследований показывают связь между стрессом и исходами беременности (то есть влияние на развитие ребенка, низкий вес при рождении, преждевременные роды, преэклампсию, аборты и эмоциональные расстройства), эти же ассоциации наблюдались у беременных женщин с тревогой и депрессией. Интересно отметить, что только в случае преждевременных родов корреляция со стрессом была выше, чем корреляция с тревогой или депрессией.И снова, несмотря на эти ограничения, инструменты, которые оценивают параметры состояния / черты тревожности и депрессии, использовались для количественной оценки «материнского стресса» у людей. Таким образом, перечисленных выше инструментов может оказаться недостаточно для оценки стресса у беременных. Более того, беременные женщины могут также выражать гнев, апатию и избегание после того, как интерпретируют различные обстоятельства как стрессовые; инструменты также должны исследовать эти эмоциональные состояния. Другая проблема, присущая психологическим инструментам, предназначенным для оценки уровня стресса у беременных женщин, заключается в том, что большинство из них (если не все) не были предназначены в первую очередь для исследования беременных женщин.В связи с этим Alderdice et al. (2012) [19] предполагают, что одним из основных ограничений психометрических инструментов является именно то, что они не адаптированы к исследуемой популяции; то есть не принимаются во внимание культурные аспекты, равно как и изменения, вызванные стадиями беременности. Другой важный вопрос — это теоретическая база, на которой были построены инструменты. Например, большинство инструментов для оценки стресса во время беременности прибывают из событий, которые обычно считаются стрессовыми, в которых стресс является следствием количества изменений окружающей среды, воспринимаемых человеком [76].Эта модель не учитывает способности человека справляться со стрессом и справляться со стрессом. Умение женщин справляться со стрессом очень важно, поскольку несколько исследований показали, что не у всех беременных женщин, которые сообщают о высоком уровне стресса, развиваются осложнения [77, 78]. Что касается этого вопроса, Nierop et al. (2008) [78] обнаружили, что некоторые психосоциальные ресурсы, такие как самоэффективность и ежедневные улучшения, способствуют положительным исходам во время беременности и в послеродовой период . Например, когда у беременных женщин высокий уровень психосоциальных ресурсов, они ощущают низкий уровень стресса, а их уровни кортизола и альфа-амилазы также ниже [78].В связи с этим в анкетах могут быть рассмотрены вопросы, которые могут не иметь отношения к беременным женщинам, что приводит к переоценке / недооценке стресса [79].

Еще одним источником недостоверных данных и неверных интерпретаций последствий стресса во время беременности является разнообразие методов, используемых для оценки концентрации глюкокортикоидов. Действительно, исследователи используют разные методы для измерения глюкокортикоидов из слюны, мочи, кала или волос [80, 81], предполагая, что все они являются хорошими индикаторами уровня глюкокортикоидов в плазме.Тем не менее исследования показали, что такое предположение не может быть твердо обоснованным, поскольку, похоже, между этими параметрами нет прямой корреляции. В таблице 1 обобщены основные исследования, связывающие стресс во время беременности с физиологическими показателями стресса: концентрацией кортизола. В этом отношении было обнаружено больше расхождений; из 21 рассмотренной статьи 50% обнаружили связь между гестационным стрессом и уровнем кортизола, но только в первом триместре беременности. Например, де Верт и его коллеги (2003) [1] обнаружили, что женщины с более высоким уровнем кортизола на поздних сроках беременности рожали раньше, чем женщины с более низкими значениями.Тем не менее, связать высокий уровень кортизола со стрессом и стрессовой реакцией во время беременности было непростой задачей; Salacz et al. (2012) [26] не обнаружили, что кортизол является значимым предиктором психометрических показателей, даже когда они обнаружили высокий уровень воспринимаемого стресса и страха родов, возможно, потому, что они анализируют стресс в последнем триместре беременности, в то время как другие исследования не обнаружили их. ассоциации; например, Romo-González et al. (2012) [34] не обнаружили корреляции между концентрацией кортизола в плазме и низкой массой тела при рождении у детей от женщин с умеренной тревожностью.Точно так же другое исследование, проведенное Kramer et al. (2009) [7] не обнаружили связи между концентрацией кортизола в волосах и преждевременными родами у женщин, находящихся в состоянии стресса во время беременности. Эти противоречия могут быть следствием различий в сроке беременности, в котором проводились физиологические измерения, и / или времени, когда проводился забор пробы (известно, что концентрации глюкокортикоидов колеблются в течение дня) [82].

Учитывая, что беременность — это процесс, который вызывает аллостатическую реакцию на стресс, в которой весь организм должен произвести корректировки, чтобы выделить ресурсы для нее и ее ребенка, диагностика стресса становится сложной задачей.Ясно, что нормальные значения различных параметров, рассматриваемых как относительно точные индикаторы стресса, неуместны, поскольку они могут представлять гомеостатические реакции. Аллостатические значения отслеживаемых параметров следует использовать в качестве справочных данных для диагностики стресса у беременных женщин. Риск для беременной женщины заключается в том, что она может функционировать в условиях стресса, поскольку их организм уже функционирует в условиях аллостатического стресса. Реальный риск связан с возможностью развития у них синдромов пантостатического стресса, таких как эклампсия.В этом контексте нескольких измерений может быть недостаточно для мониторинга риска перехода беременности от аллостатического к пантостатическому стрессу. Мы считаем, что необходимо проводить большее количество тестов, чтобы иметь лучшее представление об уровне стресса во время беременности. Этот аргумент действителен как для психологических, так и для биохимических определений.

На рисунке 2 мы предлагаем протокол, который будет использоваться для оценки стресса у беременной женщины. Мы предположили, что контрольные значения были взяты не у небеременных женщин, даже если у них был постоянный гомеостатический стресс.Контрольные значения должны быть рассчитаны на основе измерений, полученных от беременных женщин, протекающих с нормальной аллостатической беременностью.

5.1. Клиническая и психологическая экспертиза

Клиническая и психологическая экспертиза должна предоставлять качественную и количественную информацию о предыдущем стрессе в анамнезе; то есть оценка стресса во время беременности не должна игнорировать тот факт, что беременная женщина находится в социальной среде, которая постоянно бомбардирует ее стрессовыми факторами. Согласно предложению Холмса, чем больше стрессоров воспринимается, тем выше стрессовая реакция.

Кроме того, важно также учитывать стресс, который родители женщины испытали на протяжении своей жизни, и, если возможно, запросить информацию о стрессе, который испытывала ее мать во время беременности. Это очень важно, поскольку, как будет показано ниже, стресс передается по наследству; это даст нам информацию о подверженности человека стрессу (рис. 3).

Одно из ограничений, наблюдаемых в психометрических инструментах, заключается в том, что аспекты, которые могут быть восприняты как стрессовые во время беременности, редко принимаются во внимание, и что эти факторы стресса могут варьироваться в зависимости от местоположения, культуры и возраста.Это ключевой момент, поскольку, с одной стороны, чем больше аспекты воспринимаются как факторы стресса, тем более стрессовой является реакция на стресс (согласно теории Холмса), а с другой стороны, тот факт, что беременность воспринимается или не воспринимается как стрессовая, вызывает или модулировать стрессовую реакцию и механизм преодоления (согласно предложению Лазаруса и Фолкмана). Последнее очень важно, поскольку механизмы преодоления связывают стрессоры из окружающей среды с физиологической реакцией организма на стресс (рис. 1).

Еще один аспект, который следует учитывать, — это тип личности. Несколько исследований показывают, что люди, которые характеризуются как конкурентоспособные, слишком успешные, испытывающие давление времени, нетерпеливые и враждебные, с большей готовностью реагируют на нейтральные или неоднозначные ситуации как на стрессовые [83]. Тип личности также определяет механизм выживания, который человек использует в ответ на стресс. Например, было замечено, что люди, находящиеся в состоянии стресса, склонны потреблять сладкую и жирную пищу с высокой калорийностью (комфортная пища) из-за их воздействия на ощущение удовольствия и избавление от стресса; они также меньше занимаются физической активностью.Таким образом, также важно учитывать привычки питания и физической активности [84, 85] при разработке психометрического инструмента, предназначенного для оценки стресса во время беременности.

Таким образом, более точная оценка стресса во время беременности должна учитывать взаимодействие всех этих точек, что, в свою очередь, позволяет оценить величину стресса и понять, как все клинические и психологические аспекты влияют прямо или косвенно, модуляция физиологической реакции на стресс.

5.2. Биохимические определения

Поскольку аллостатический стресс, связанный с беременностью, требует корректировок в большинстве, если не во всех органических системах, точный диагноз стресса с помощью биохимических определений должен оценивать проявления стресса в большинстве этих систем. Следовательно, укорочение теломеров в лимфоцитах, перекисное окисление липопротеинов, уровни активности каталазы, супероксида дисмутазы и глутатионпероксидазы и окисленных ЛПНП могут предоставить информацию об окислительном стрессе, который обычно увеличивается при переходе от аллостаза к пантостазу.Концентрации глюкозы, кетоновых тел и мочевины будут указывать на потребление и разложение углеводов, липидов и белков. Скорость проводимости периферических нервов, ПЭТ-сканирование для оценки активации префронтальной коры, гиппокампа и миндалины, а также измерения мышечного тонуса могут предоставить информацию о нейромоторной функции. Определение короткоцепочечных жирных кислот в сыворотке крови, витамина К и клиническая оценка дисфункции толстой кишки позволят провести оценку состояния желудочно-кишечного тракта. Процентное содержание жира в организме, уровни NPY в сыворотке, индексы ЛДГ / ГДГ и омега-6 / омега-3 помогут оценить потенциал атерогенности и ожирения.Профили провоспалительных цитокинов и иммунореактивность протеина C могут установить, продолжается ли воспалительный процесс. DHEA — это стероидный гормон, защищающий от стресса. Его определение позволило бы оценить риск стрессового повреждения. Другие параметры, такие как частота сердечных сокращений, время коагуляции, концентрация CO2, доступность пролактина, окситоцина, опиоидов, прогестерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона и вазопрессина, а также гидроэлектролитный баланс, будут обеспечивать показатели сердечно-сосудистой, дыхательной, репродуктивной / сексуальной систем и почечная функция.Наконец, профилирование эпигенетических меток могло бы указать на возможность поражения гамет.

Мы считаем, что объединение клинических, психологических и биохимических исследований, направленных на оценку как можно большего числа параметров, повысит наши шансы на постановку точного диагноза хронического стресса. Такой подход, несомненно, разрешит споры о влиянии гестационного стресса на здоровье матери / ребенка как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Хотя кажется, что параметры, которые следует учитывать при диагностике хронического стресса, являются чрезмерными, мы считаем этот подход идеальным, поскольку он позволяет оценивать различные аспекты функций организма, исходя из предположения, что реакции на стресс могут включать большую часть физиологические системы.

6. Предыдущая история стресса и наследование «обусловленных стрессом» фенотипов между поколениями как ключевой фактор, который следует учитывать при оценке стресса

Последнее слово о важных аспектах, которые редко учитываются при оценке гестационного стресса: когда мы говорим о влияние, которое жизненная история оказывает на любой процесс, мы обычно думаем, что прошлые и текущие обстоятельства могли обусловить фактические и будущие результаты. Большинство исследований, посвященных оценке воздействия стресса во время беременности, делают это, когда стрессовые условия уже влияют на беременную мать (рис. 3) [60, 62, 86–94].Что еще не было тщательно оценено, так это то, как стресс, переживаемый будущей матерью в течение ее жизни от зачатия до момента беременности, может повлиять на ее благополучие во время и после беременности и, что более важно, на пренатальное и послеродовое развитие и ее здоровье. будущий ребенок, внуки и будущие поколения. Можно предположить, что такое обусловливание происходит на основании наблюдений, сделанных как на животных моделях, так и на людях.

Одним из наиболее часто встречающихся неблагоприятных последствий хронического стресса является нарушение репродуктивной физиологии и поведения [95].Как мудро сказал Винглфилд и Салпольски (2003) [92], «будь то клиницист, пытающийся понять потерю либидо у пациента, биолог дикой природы, пытающийся понять, как деградация среды обитания приводит к снижению плодовитости диких популяций, или защитник природы, столкнувшийся с находящимся под угрозой исчезновения. виды, отказывающиеся спариваться в вольере зоопарка, в уравнении необходимо учитывать стресс ». Например, любой, кто знаком с размножением грызунов, мог столкнуться с трудностями, связанными с беременностью самок крыс и мышей, когда они подвергаются стрессовым условиям (например,g., громкий окружающий шум, лишение сна и социальный стресс) до совокупления [95, 96]. Похожая история произошла с людьми в последние годы (например, [97]). Также известно, что стресс до зачатия изменяет соотношение полов как у экспериментальных животных, так и у людей (например, [98]).

Влияние стресса на фенотипы / генотипы будущих матерей не ограничивается проблемами фертильности и разным соотношением полов в потомстве. Теперь мы знаем, что если мать (бабушка) испытывала стресс во время беременности, ее дочь (мама; поколение F1) эпигенетически унаследует «стресс бабушки», даже если она не испытывает стресса подобного рода [99–102].Работа, проведенная за последние пару лет, подтверждает, что наследование эпигенетического стресса, опосредованное гаметами, представляет собой процесс, который может продолжаться в течение как минимум четырех поколений и влиять на различные фенотипические признаки в нескольких периферических тканях и головном мозге, включая форму и функцию оси HPA [ 102], как у мужчин, так и у женщин по линии семьи (рис. 3) [103, 104]. Этот трансгендерный эпигенетический стресс включает в себя все виды рисков, от сердечно-сосудистых или метаболических заболеваний до психических расстройств [99–102].Более того, наследование эпигенетического стресса между поколениями не является феноменом, присущим только женскому полу. Недавние исследования подтверждают тот факт, что сперматозоиды могут также вносить эпигенетические воспоминания о стрессе в геном различных людей в разных поколениях [50, 86–94]. Интересно, что в некоторых отчетах было обнаружено, что существуют половые различия в пренатальном эпигенетическом программировании путей стресса. Например, Мюллер и Бейл (2008) [105] обнаружили, что стресс на ранних сроках беременности усиливает физиологические и поведенческие реакции на стресс, особенно у потомков мужского пола во взрослом возрасте.Кроме того, эпидемиологические исследования, связывающие предшественники плода с долгосрочным риском заболевания, установили, что пол является важным фактором, определяющим тяжесть и начало заболевания, как это было доказано van Os и Selten (1998) [90] у потомков беременных матерей, подвергшихся воздействию стресс, вызванный вторжением в Нидерланды в 1940 году, когда у мужчин, но не у женщин, был повышенный риск шизофрении во взрослом возрасте.

Кроме того, хотя большинство воздействий на мать изучается во время беременности и, таким образом, имеет возможность более непосредственно влиять на соматическое развитие ее потомства, исследования отцов доказали, что он может передавать информацию через половые клетки.Итак, если потомство мужского пола запрограммировано по-другому в результате своего жизненного опыта (например, стресса, недоедания и т. Д.), То эта информация присутствует в его сперме [100].

Следовательно, в будущих исследованиях необходимо учитывать данные из истории стрессовой жизни матери и, в идеале, пары.

7. Выводы и направления на будущее

На протяжении многих лет ученые-биомедики утверждали, что стресс во время беременности приводит к различным перинатальным осложнениям и предрасполагает как мать, так и ее детей к развитию болезненных состояний в более позднем послеродовом периоде жизни.Свидетельства, противоречащие этой точке зрения, поставили под сомнение этот, казалось бы, простой вывод. Хотя эти авторы поддерживают мнение о том, что гестационный стресс пагубно влияет на здоровье матери и ее ребенка в краткосрочной, среднесрочной и долгосрочной перспективе, мы также признали непоследовательность представленных результатов. Мы считаем, что источник всех этих противоречий лежит в том, как стресс создавался на протяжении всей истории; то есть подход, как правило, игнорирует взаимодействие биологических, психологических и социальных партнеров человека.Это отсутствие интеграции привело к отсутствию информации о жизненных стрессах обоих родителей, и это лишь некоторые из них. Еще один важный момент, который следует учитывать, заключается в том, что сама беременность вызывает ряд изменений, которые приводят к аллостатическому стрессу. Неспособность рассматривать беременность как состояние аллостатического стресса привело к неправильному пониманию значения активации оси HPA во время беременности и к неточным оценкам стресса с помощью психологических инструментов, предназначенных для оценки других психических состояний (в первую очередь, тревожности и депрессии) или предназначенных для измерения стресса. воспринимается в открытых группах населения, которые не испытывали стресса во время беременности.

Чтобы преодолеть эти недостатки, мы считаем, что будущие исследования должны учитывать динамическую природу оси HPA у беременных женщин, понимая ее истинную природу с ее положительными сторонами, такими как программирование и созревание плода [10, 58–61] и эмбрион / плод. иммунная толерантность [1, 32, 61–65], то есть распознавание состояния аллостатического стресса, которое способствует беременности, и новая модель стресса, которая учитывает взаимодействие того, что воспринимается беременной как стрессовое, и механизмов выживания. которые запускаются, и физиологические состояния, связанные со стрессом (рис. 2).Это сложное физиологическое состояние, связанное со стрессом, нельзя было оценить с помощью кортизола в качестве уникального биомаркера. Другие гормональные / негормональные маркеры стресса (например, сывороточные концентрации инсулина, катехоламинов и активность ферментов слюны, среди прочего) считаются суррогатными маркерами активации симпатической нервной системы в ответ на стресс в образцах, полученных из различных тканей (например, стул, волосы и слюна), чтобы гарантировать, что современные неинвазивные методы оценки стероидов являются надежными и непредвзятыми предикторами связанных со стрессом гормонов в крови как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, и, возможно, что более важно, для разработки адекватных психологических тестов, которые может конкретно оценить уровень стресса у беременных женщин и / или женщин, которые планируют забеременеть, на основе их конкретных проблем и ожиданий, а также тщательно детализировать семейные записи о стрессе пары.

Наконец, важно подчеркнуть, что для того, чтобы правильно диагностировать степень стресса во время беременности, необходимо также учитывать предыдущий стресс и эпигенетические маркеры, тип личности, привычки в еде и физической активности.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Выражение признательности

Р. Гонсалес-Очоа получил докторскую степень от КОНАСИТ. Сара Робледо Уотерс вычитала всю рукопись.

Сон во время беременности: второй триместр

Второй триместр — захватывающее время для беременности, когда утренняя тошнота проходит, и у ребенка начинает проявляться шишка. Для большинства женщин второй триместр также приносит облегчение с точки зрения качества сна. Тем не менее, есть ряд факторов, которые следует учитывать, если вы хотите хорошо выспаться во втором триместре.

Мы выясним, можно ли спать на спине и животе во время беременности во втором триместре.Мы также рассмотрим некоторые из распространенных состояний сна, которые могут возникнуть во втором триместре, включая апноэ во сне и изжогу, и дадим советы о том, как улучшить качество вашего сна.

Как меняется сон во втором триместре?

Большинству женщин во втором триместре легче заснуть по сравнению с первым и третьим триместрами. Стабилизация уровня гормонов дает вам долгожданный перерыв от утреннего недомогания и болезненности груди, а ребенок еще недостаточно большой, чтобы сильно мешать сну.Более того, матка отодвинулась от мочевого пузыря, что снизило частоту походов в туалет.

В среднем женщины обычно спят около 7,5 часов в сутки во втором триместре. Мы советуем использовать этот триместр с умом, готовясь к рождению ребенка, но также уделяя приоритетное внимание накоплению энергетических запасов для более трудного третьего триместра.

Второй триместр сам по себе приносит несколько проблем со сном. У вас могут начаться судороги в ногах и опухшие стопы, а увеличение веса и ослабление связок в области таза могут вызвать боль в пояснице.Многие беременные женщины также видят странные яркие сны и обнаруживают, что они, как правило, просыпаются и засыпают раньше, как в первом триместре. Головные боли также распространены, но большинство из них доброкачественные, такие как мигрень и головные боли напряжения. Однако не забудьте упомянуть о них своему врачу, поскольку они иногда могут указывать на что-то более серьезное.

По мере роста шишки и закупорки носовых ходов во втором триместре иногда усиливается храп и возникает обструктивное апноэ во сне.Некоторых женщин мучают запоры и изжога, хотя последняя обычно усиливается в третьем триместре.

Примерно через 20 недель матери начинают чувствовать, как их ребенок шевелится. Для многих женщин это момент, когда вы понимаете, что собираетесь стать молодой мамой, и это осознание приносит не только волнение, но и тревогу.

Почему сон важен во втором триместре

Второй триместр — ваш лучший шанс выспаться до рождения ребенка, поэтому важно сделать это своим приоритетом.Недостаток сна во втором триместре связан с гестационным диабетом, стрессом, депрессией и снижением качества жизни. В частности, апноэ во сне может быть фактором риска преждевременных родов, преэклампсии и гестационного сахарного диабета.

Как лучше спать во втором триместре

Контроль за состоянием сна, связанным с беременностью, и соблюдение правил здоровой гигиены сна могут помочь вам победить бессонницу во втором триместре. Это включает в себя выбор оптимального положения для сна для вас и ребенка.

Какое положение для сна во втором триместре лучше всего?

Сон на левом боку считается лучшим положением для сна на более поздних сроках беременности, поскольку он обеспечивает неограниченный приток крови к плоду и почкам. Хотя в начале второго триместра в этом может быть нет необходимости, сейчас хорошее время, чтобы попрактиковаться в переключении на левую сторону. Если вам не удается найти удобное положение, кресло может быть хорошим вариантом.

Сон на животе может быть нормальным в первой половине второго триместра, пока растущий ребенок не сделает это положение неудобным.Начиная примерно с 16 недели, вам следует избегать сна на спине. В этом положении вес матки переносится на нижнюю полую вену, что может перекрыть кровоток и вызвать отек ног и лодыжек.

Если вы не любите спать на боку, вы можете попробовать использовать стратегически расположенные подушки, чтобы не перевернуться на спину. Подушка для беременных или клиновидная подушка могут помочь вам принять более удобное положение. Точно так же подушки меньшего размера, заправленные под талию и живот, могут уменьшить давление, а подушка между коленями может помочь улучшить выравнивание бедер и позвоночника.

Продукты для сна, помогающие уснуть во втором триместре

Лучше не принимать лекарства, такие как снотворное, во время беременности, если это не предписано врачом, но вы можете подумать о других снотворных. Минеральные добавки и легкая растяжка перед сном могут помочь уменьшить судороги в ногах. Некоторые беременные женщины используют лечебные травы, хотя сначала всегда следует проконсультироваться с врачом. Аромат лаванды — относительно безобидный выбор, который может помочь некоторым людям уснуть.Дополнительные возможности включают когнитивно-поведенческую терапию (КПТ-I), упражнения на расслабление, йогу и иглоукалывание.

Если в вашей спальне шумно или слишком светло, вы можете попробовать аппарат белого шума или маску для глаз. Теперь, когда ваше тело растет, важно также подобрать подходящий поддерживающий матрас и подушку.

Советы по гигиене сна для второго триместра

Регулярные советы по гигиене сна так же актуальны, как и во втором триместре беременности. Создайте спальню, удобную для сна, выключив термостат, приглушив шум и заблокировав любые потенциальные источники света.Оставьте свою кровать только для сна и секса и старайтесь регулярно просыпаться и засыпать примерно в одно и то же время каждый день.

Перед сном уберите смартфон и ноутбук. Синий свет этих устройств задерживает сон, заставляя ваш мозг думать, что сейчас день. Вместо того, чтобы смотреть телевизор, попробуйте почитать книгу, послушать музыку или практиковать медитацию и техники релаксации. Предродовой массаж или теплая ванна — это еще один способ расслабить тело и разум перед сном.

Вероятно, вам не нужно будет посещать ванную комнату так часто, как в первом триместре, но все же полезно пить жидкость в начале дня и избегать кофеина. Точно так же, чтобы предотвратить изжогу, придерживайтесь меньших приемов пищи и не ложитесь сразу после еды. Острая и жирная пища также может вызвать кислотный рефлюкс. Если, несмотря на все эти профилактические меры, вы страдаете изжогой, попробуйте спать на левом боку, слегка приподняв голову, чтобы пищевод оставался выше желудка.

Воспользуйтесь повышением уровня энергии, чтобы сделать утреннюю или дневную зарядку, которая полезна при усталости и депрессии. По мере того, как ваш ребенок становится больше, упражнения для укрепления кора могут также помочь уменьшить боль в спине и ногах и подготовить почву для более плавных родов.

Вы, вероятно, не будете чувствовать такую ​​усталость в течение дня, как в первом триместре. Однако, если вы чувствуете потребность вздремнуть, постарайтесь сделать его коротким и в начале дня, чтобы он не мешал вашему ночному сну.

Советы по психическому здоровью

Гормоны беременности могут вызывать перепады настроения и беспокойство, что сказывается на вашем энергетическом уровне. Обратитесь в свою сеть поддержки, чтобы помочь вам справиться с серьезными изменениями или проблемами, которые могут вас беспокоить. Если вас не дают спать по ночам, беспокоясь обо всем, что вам нужно сделать, попробуйте записать список дел, чтобы не думать.

Чтобы снизить уровень стресса, попробуйте использовать управляемые образы, глубокое дыхание или техники внимательности. Группа пренатальной йоги может быть продуктивным способом поделиться своим опытом с другими женщинами во время упражнений.Исследования показывают, что ваш стиль совладания может напрямую влиять на уровень стресса, что влияет на качество сна. Итак, воспользуйтесь этой возможностью, чтобы побаловать себя.

Если вы боретесь с депрессией, тревогой или другой проблемой психического здоровья, которая кажется невыносимой, всегда обращайтесь за помощью к своему врачу.

• Была ли эта статья полезной?
• Да Нет

Влияние материнского пренатального стресса глюкокортикоидами на метаболические и сердечно-сосудистые исходы у их потомства: систематический обзорный обзор

Аннотация

Фон

«Стресс» — это новая проблема в нашем обществе, в системе здравоохранения, а также в уходе за пациентами во всем мире.«Стресс» следует рассматривать как собственный межпоколенческий фактор риска, связанный с неблагоприятными метаболическими, а также сердечно-сосудистыми исходами у матерей и их детей, особенно, если сосредоточить внимание на предгестационной, гестационной, а также на фазах лактации. Следовательно, ось материнского гипоталамуса-гипофиза-адренотрофа (HPA) может стимулироваться различными механизмами «стресса», а также факторами риска, ведущими к неблагоприятной среде in utero , например из-за чрезмерного воздействия глюкокортикоидов, способствующих кардиометаболическим нарушениям у матерей и их детей.

Цель

Рассмотреть доказательства программирования in utero , сосредоточив внимание на влиянии материнского «стресса» на неблагоприятные кардио-метаболические исходы для их потомства в более позднем возрасте, путем выявления основных (пато-) физиологических механизмов (1), а также неблагоприятные краткосрочные и долгосрочные кардиометаболические исходы (2).

Методы

Мы провели систематический обзорный обзор для систематического выявления публикаций, включая обзоры, интервенционные, наблюдательные, экспериментальные исследования, а также исследования на моделях людей и животных.Был проведен поиск в базах данных и списках литературы MEDLINE (PubMed) и EMBASE. Были включены рецензируемые статьи с января 2000 г. по август 2020 г.

Результаты

В целом было идентифицировано n = 2,634 ссылок, n = 45 подходящих исследований были включены и синтезированы в соответствии с их ключевыми выводами. Короче говоря, материнская ось гипоталамо-гипофизарно-адренотрофная (HPA) может играть ключевую роль в модификации in utero , что приводит к кардиометаболическим заболеваниям у потомства в более позднем возрасте.Тем не менее, материнский фактор риска «стресс» явно связан с неблагоприятными сердечно-метаболическими исходами потомства в постнатальном периоде, такими как ожирение, гипергликемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (MetS), сердечно-сосудистые заболевания (CD), гипертония. , ограничение роста плода, а также снижение веса при рождении, надпочечников и поджелудочной железы.

Выводы

Женщины, которые испытали «стресс» как фактор риска, а также их дети явно имеют более высокий риск неблагоприятных краткосрочных, а также долгосрочных кардиометаболических исходов.Для понимания сложных механизмов трансформации поколений необходимы дальнейшие исследования.

Образец цитирования: Eberle C, Fasig T, Brüseke F, Stichling S (2021) Влияние материнского пренатального стресса глюкокортикоидами на метаболические и сердечно-сосудистые исходы у их потомства: систематический обзорный обзор. PLoS ONE 16 (1): e0245386. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245386

Редактор: Linglin Xie, Texas A&M University College Station, США

Получено: 9 сентября 2020 г .; Принят в печать: 29 декабря 2020 г .; Опубликован: 22 января 2021 г.

Авторские права: © 2021 Eberle et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Автор (ы) не получил специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром (МС), а также сердечно-сосудистые заболевания (ЦЗ) возникают во всем мире [1]. Предполагаются причины, например: изменения в факторах образа жизни, такие как высокое потребление углеводов и / или жиров, а также отсутствие упражнений, приводящие, например, к ожирение, инсулинорезистентность, СД2, артериальная гипертензия и БК [1]. Между тем есть убедительные доказательства того, что здоровье матери в период беременности, на которое также влияют условия окружающей среды и личные условия, связано с кардиометаболическим здоровьем их потомства в более позднем возрасте [1].

Материнский фактор риска «стресс» становится все более актуальной проблемой в сфере охраны материнства, а «стресс», по-видимому, рассматривается как собственный фактор риска с точки зрения межпоколенческих кардио-метаболических программ [1, 2]. Таким образом, мы анализируем доказательства программирования in utero , сосредотачиваясь на влиянии материнского «стресса» в перигестационный период на неблагоприятные кардио-метаболические исходы на их потомство в более позднем возрасте, путем выявления основных (пато-) физиологических механизмов ( 1), а также неблагоприятные краткосрочные и долгосрочные кардиометаболические исходы (2).

С патофизиологической точки зрения «стресс» определяется как состояние угрожаемого гомеостаза, вызванного внутренними или внешними стрессорами, которое устраняется рядом физиологических и поведенческих реакций («система стресса») для восстановления оптимального баланса [3, 4]. Система стресса в основном состоит из оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и вегетативной нервной системы (ANS). Глюкокортикоиды являются конечными продуктами оси HPA. Они играют ключевую роль в сохранении гомеостаза, связанного со стрессом и покоя, влияя на адаптивную реакцию организма на стрессоры.Что касается нарушения регуляции стрессовой реакции, аллостаз отрицательно влияет на развитие, иммунный ответ, метаболизм и другие физиологические функции [3, 4]. Далее мы ссылаемся на это определение стресса.

Интересно, что патофизиологические изменения среды in utero могут предсказать индивидуальное развитие потомства [5]. Для объяснения связи между неблагоприятной пренатальной средой и послеродовыми последствиями для здоровья широко распространены две механистические гипотезы: недостаточность питания плода (включая как недостаточное, так и избыточное питание) и чрезмерное воздействие глюкокортикоидов на плод или стресс [1, 6–8].Эти гипотезы тесно связаны между собой, а это означает, что влияние нарушений питания на здоровье может варьироваться в зависимости от стресса и, наоборот, что эффекты острого или хронического стресса могут варьироваться в зависимости от статуса питания [9]. Повышенный стресс отрицательно сказывается на потреблении пищи матерью, что приводит к снижению доставки питательных веществ к плоду [6, 7].

Вызывая стрессовые реакции у матери и плода, манипуляции с питанием вызывают изменения в экспозиции фетальных глюкокортикоидов [7, 8].Более того, стресс и связанные с ним биологические процессы могут влиять не только на пищевые привычки (например, потребление калорий и выбор типов пищи), но и на метаболическую судьбу энергии [9]. Поскольку пищевые нарушения и стресс, как известно, сопутствуют друг другу во многих обществах, оба, по-видимому, играют ключевую роль в перинатальном программировании состава тела и кардиометаболической функции, а биология стресса может представлять лежащий в основе механизм [9].

Тем не менее, большинство исследований, посвященных влиянию неблагоприятной окружающей среды в раннем возрасте, сосредоточено на роли питания матери во время беременности [10], но воздействие психосоциального стресса во время беременности привлекает все больше и больше внимания [11].Например, материнский стресс может проявляться как депрессия, личная травма или стресс, воспринимаемый самим собой [12]. Стресс — это не только фактор, который может снова привести к психическим расстройствам [13], но также и к связанным со стрессом (пато-) физиологическим процессам, которые участвуют во множестве последствий для здоровья, связанных с развитием [1, 9]. Пренатальное воздействие материнского стресса может повлиять как на ряд краткосрочных результатов, включая размер при рождении, так и на долгосрочные результаты, влияющие на более позднюю жизнь, такие как изменение поведения, но также и повышенный риск сердечно-метаболических заболеваний [11, 12] .

В этом систематическом обзорном обзоре представлен текущий обзор имеющихся данных о (пато-) физиологических механизмах, лежащих в основе стресса у матери во время беременности, и его последствиях для показателей здоровья потомства. В деталях, мы стремились проанализировать существующие данные, выявив основные механизмы материнского стресса в внутриутробно, кардио-метаболическое программирование (1), а также различные неблагоприятные краткосрочные и долгосрочные кардио-метаболические исходы у потомства (2), включая обзоры , интервенционные, наблюдательные, экспериментальные исследования, а также исследования на моделях человека и животных.

Материалы и методы

Источник информации и стратегия поиска

Мы провели систематический обзорный обзор, чтобы очертить ключевые (пато-) физиологические механизмы, изучить различные исходы для здоровья, выявить пробелы в доказательствах и проанализировать различные типы данных [14]. Систематический обзорный обзор следует этапам систематического обзора, но с более широким охватом [14]. Мы следовали PRISMA в отношении систематических обзоров [15] и Института Джоанны Бриггс в отношении рекомендаций по систематическим обзорным обзорам [14].

Систематический поиск в

EMBASE и MEDLINE через базы данных PubMed проводился для выявления исследований, опубликованных с января 2000 года по август 2020 года. Мы следовали рекомендациям PRISMA по систематическим обзорам (приложение S1). Ключевые слова поиска: (кортизол) ИЛИ (глюкокортикоиды) ИЛИ (стресс) И (внутриутробное развитие) ИЛИ (пренатальное) ИЛИ (перинатальное программирование) И (сердечно-сосудистое заболевание) ИЛИ (метаболическое заболевание) в качестве терминов и названия медицинских предметных заголовков и вложенных предметных заголовков. / абстрактные термины (Приложение S2). Протокол не был опубликован.Исследования были отобраны двумя независимыми рецензентами. Во-первых, мы провели поиск в базах данных, удалили дубликаты и выбрали публикации, просматривая заголовки и аннотации. Во-вторых, мы оценили исследования с полными текстами на соответствие критериям отбора. В-третьих, для выявления дополнительных релевантных доказательств вручную был произведен поиск в списках литературы включенных исследований.

Критерии отбора

Для большей полноты мы включили различные дизайны исследований. Включенные статьи включали обзоры литературы и отчеты, интервенционные исследования (рандомизированные контролируемые испытания, нерандомизированные контролируемые клинические испытания), наблюдательные исследования (когортные исследования) и экспериментальные исследования.Мы включили рецензируемые статьи с полными текстами, опубликованными за последние 20 лет (с января 2000 г. по август 2020 г.), а также исследования на моделях людей и животных на английском и немецком языках. Для обзора подходили публикации, исследующие влияние материнского «стресса» на in utero и программирование неблагоприятных кардио-метаболических исходов. Как уже упоминалось, «стресс» определялся с патофизиологической точки зрения как состояние угрожаемого гомеостаза, вызванного внутренними или внешними стрессорами и устраняемое рядом физиологических и поведенческих реакций, восстанавливающих оптимальный баланс [3, 4].Мы включили факторы окружающей среды, физиологические и эмоциональные стрессоры. Тезисы конференции, письма, заметки и комментарии были исключены.

Извлечение и синтез данных

Были извлечены характеристики исследования (авторы, название, год публикации, дизайн, цель), методы (например, детали вмешательства, выборка, характеристики пациентов), исходы, основные результаты и выводы. Исследования были сгруппированы в соответствии с их ключевыми выводами (механизмами и исходами) и нашими целями: (пато-) физиологические механизмы в перинатальном кардио-метаболическом программировании (1) и влияние на краткосрочные и долгосрочные кардио-метаболические исходы у потомства (2). ).

В соответствии с руководящими принципами для (систематических) обзорных обзоров, мы стремились предоставить обзор существующих доказательств и обзор различных типов доказательств независимо от их качества [14]. Поэтому формальная оценка качества не проводилась.

Результаты

Обзор

Поиск выявил n = 2,634 цитирования. После удаления дубликатов мы просмотрели n = 2,439 заголовков / аннотаций. За исключением n = 2,388 неподходящих статей на основании критериев включения и исключения, осталась n = 51 публикация.После удаления n = 10 неподходящих полнотекстовых статей и выявления n = 4 исследований [16–19] с помощью ручного исследования списков литературы, мы наконец включили n = 45 публикаций в наш синтез. Процесс поиска и выбора отображается на блок-схеме PRISMA (рис. 1). Мы определили n = 16 обзоров, n = 12 когортных исследований, n = 11 исследований экспериментальных моделей на животных, n = 2 нерандомизированных контролируемых клинических испытания, n = 1 рандомизированное контролируемое исследование и n = 3 отчета. Обзор исследований представлен в Приложении S3.

Ключевая роль гипоталамо-гипофизарно-адренотрофной (HPA) оси в межпоколенческом программировании кардио-метаболических заболеваний

Вкратце, стимуляция материнской гипоталамо-гипофизарно-адренотрофической оси (HPA) может играть ключевую роль в модификации in utero , что приводит к сердечно-метаболическим заболеваниям у потомства в более позднем возрасте. Поскольку между матерью и плодом нет прямых нейронных связей, например материнское психологическое функционирование должно быть преобразовано в физиологические эффекты.Постулируются по крайней мере три механизма, как материнский психологический стресс может иметь прямое влияние на плод: изменение материнского поведения (например, злоупотребление психоактивными веществами), снижение кровотока, приводящее к лишению плода кислорода и питательных веществ, и перенос связанных со стрессом нейрогормонов. от матери к плоду через плаценту [20].

Во время беременности плацента функционирует как место обмена между матерью и развивающимся плодом [11, 21]. Этот уникальный орган должен модулировать и фильтровать сигналы от матери к плоду [8].С нейроэндокринной и эпигенетической точки зрения есть данные, свидетельствующие о том, что плацента очень восприимчива к материнскому дистрессу и, таким образом, служит ключевым механистическим звеном между материнским дистрессом и неблагоприятными последствиями для потомства. Пренатальный стресс матери может действовать через плаценту и таким образом влиять на рост и развитие плода [11]. Материнский кортизол может передаваться к плоду через плаценту, вызывая каскад эффектов, потенциально влияющих на развитие плода и будущее здоровье потомства [2, 22–24].

Высокие уровни материнских глюкокортикоидов могут вызывать изменение профилей экспрессии генов в тканях плаценты (рис. 2). Одним из таких генов-мишеней является 11β-HSD2, кодирующий фермент 11β-гидроксистероид дегидрогеназу типа 2. 11β-HSD2 высоко экспрессируется в плаценте и функционирует как защитный фетоплацентарный барьер для материнских глюкокортикоидов [8, 11]. Хотя глюкокортикоиды способны проникать через плаценту, их уровни у плода значительно ниже, чем у матери, потому что 11β – HSD2 могут инактивировать глюкокортикоиды.Он катализирует быстрое превращение активного кортизола в биологически неактивный кортизон и тем самым защищает чувствительные к глюкокортикоидам ткани плода от высоких уровней циркулирующих материнских гормонов стресса [7, 11]. 10–20% материнских глюкокортикоидов достигают плода в неповрежденной форме, что указывает на то, что этот барьер явно неполный. По сравнению с плодом уровень глюкокортикоидов у матери намного выше. Только незначительные изменения в экспрессии плацентарного 11β-HSD2 могут существенно повлиять на воздействие глюкокортикоидов на плод [11].Дополнительно постулируется, что сниженные уровни плацентарного 11β-HSD2 обеспечивают большую передачу сигналов глюкокортикоидов внутри самой плаценты, что может косвенно влиять на развитие плода, изменяя функцию плаценты [7].

У млекопитающих глюкокортикоиды играют решающую роль во время внутриутробного развития плода. Они необходимы для регуляции роста, развития тканей и созревания различных органов. Это действие имеет решающее значение для подготовки плода к внематочному существованию [6, 8]. Наиболее сильное действие глюкокортикоиды проявляют на поздних сроках беременности, стимулируя выработку сурфактанта легкими.По этой причине синтетические глюкокортикоиды широко используются для лечения женщин с риском преждевременных родов, когда незрелость легких сильно влияет на жизнеспособность новорожденных [6, 25, 26]. Антенатальная терапия глюкокортикоидами может снизить массу тела при рождении, что связано с многочисленными долгосрочными последствиями для здоровья потомства, включая повышенный риск сердечно-метаболических заболеваний во взрослой жизни [6, 26].

Поскольку 11β-HSD2 обеспечивает передачу небольшого количества активных глюкокортикоидов от матери к плоду, повышение материнского кортизола может удвоить количество интактного кортизола, достигающего плода [8, 22, 27].Избыток глюкокортикоидов снижает экспрессию и / или активность плацентарного 11β-HSD2, что приводит к увеличению транспорта активного кортизола через плаценту. Это коррелирует с более низким весом при рождении, повышенным артериальным давлением и непереносимостью глюкозы в более позднем возрасте [6]. Было высказано предположение, что в качестве конечного продукта, одной из основных систем организма, реагирующих на стресс, глюкокортикоиды играют решающую роль в связанном со стрессом перинатальном программировании сердечно-сосудистых и метаболических нарушений [2]. Таким образом, пренатальный стресс / избыточное воздействие глюкокортикоидов связывает развитие плода с неблагоприятными последствиями для здоровья взрослого [27].

Ось HPA является ключевой частью нейроэндокринной реакции на стресс. У людей и многих других видов ось HPA активируется в ответ на физический, а также психологический стресс [22]. Гиперсекреция кортизола может навсегда изменить функцию HPA, вызывая повышенную секрецию кортизола, что, в свою очередь, влияет на развитие оси HPA плода [28]. Доказательства получены из исследований на людях, где высокие уровни пренатального психосоциального стресса во время беременности были связаны с измененным функционированием оси HPA во взрослой жизни.Психосоциальный стресс был определен как многокомпонентная конструкция, которая включает в себя негативные жизненные события, оценку стресса и такие симптомы, как тревога. Нарушение регуляции регуляции оси HPA у потомства связано с несколькими неблагоприятными последствиями для здоровья, включая метаболический синдром [29]. Помимо хронических стрессовых состояний, воздействие синтетических глюкокортикоидов на мать и ограничение питательных веществ также могут значительно влиять на функцию HPA, что приводит к увеличению воздействия глюкокортикоидов на плод.Оба связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсулинорезистентностью и диабетом в более позднем возрасте [30, 31]. Вес при рождении крыс снизился после пренатального воздействия синтетического глюкокортикоида дексаметазона или ингибитора 11β-HSD2 карбеноксолона. Во взрослом возрасте у потомства наблюдается повышенная активность оси HPA, гипертензия и гипергликемия [25]. Кроме того, эксперименты на грызунах показали, что программирование функции HPA может быть передано последующим поколениям. Лечение беременной крысы синтетическим глюкокортикоидом дексаметазоном снизило вес потомства при рождении и толерантность к глюкозе.Эти эффекты были переданы поколению внуков без дальнейшего воздействия на поколение F1 [6, 32, 33].

Глюкокортикоиды оказывают свое действие на развивающийся плод, связываясь с рецепторами глюкокортикоидов (ГР), которые впоследствии действуют как факторы транскрипции, изменяя уровни экспрессии генов [7]. GR экспрессируются в большинстве тканей плода, включая высокий уровень экспрессии в плаценте [27, 34] плода, либо высокий уровень стресса, либо глюкокортикоиды могут постоянно влиять на экспрессию GR [35].В исследованиях как на животных, так и на людях было показано, что чрезмерное производство эндогенных глюкокортикоидов, а также их экзогенное введение оказывают воздействие на многие системы, например, диабетогенный и гипертензивный эффекты [34].

Пренатальное введение глюкокортикоидов женщинам с повышенным риском преждевременных родов связано с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением у подростков 14 лет [36]. Антенатальная терапия глюкокортикоидами также связана с более высокими концентрациями инсулина в плазме у субъектов в возрасте 30 лет, что может привести к инсулинорезистентности в более позднем возрасте [37].Проспективное когортное исследование Goedhart et al. анализ n = 2,810 беременных женщин показал, что высокие уровни кортизола у матери, измеренные утром, отрицательно связаны с массой тела ребенка при рождении и положительно с тем, что ребенок родился маленьким для гестационного возраста [38]. В исследовании в Хартфордшире высокие уровни кортизола в когорте пожилых мужчин и женщин были связаны с низкой зарегистрированной массой тела при рождении и различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, например повышенный уровень глюкозы и триглицеридов в плазме и повышенное систолическое артериальное давление [26, 39]

Кроме того, исследования на нескольких моделях животных показали, что чрезмерное воздействие пренатального избытка глюкокортикоидов снижает массу тела при рождении и впоследствии вызывает гипертонию и гипергликемию в более позднем возрасте потомства [12, 34].У крыс корреляция между низкой массой тела при рождении и заболеваниями взрослого возраста, такими как высокое кровяное давление, может быть связана с неблагоприятной средой глюкокортикоидов in utero [31].

Введение кортизола овцам на ранних сроках беременности повышает артериальное давление у взрослых потомков [40, 41]. У крыс пренатальное воздействие глюкокортикоидов в течение последней недели беременности могло иметь необратимые эффекты, вызывая длительные изменения уровня глюкозы в крови и инсулина [34].Более того, передача сигналов глюкокортикоидами важна для развития β-клеток плода. Было показано, что повышение уровня глюкокортикоидов связано со снижением массы β-клеток у крысят [42]. Глюкокортикоиды, стимулирующие PGC-1α и ингибирующие экспрессию гена Pdx-1, могут приводить к дисфункции β-клеток [43]. Кроме того, глюкокортикоиды могут влиять на ожирение, блокируя АМФ-активированную протеинкиназу и (не) напрямую активируя экспрессию гена SREBP-1c. Они могут влиять на гипертензию за счет дисбаланса вазоактивных факторов [43].

Неблагоприятные кардиометаболические исходы, вызванные пренатальным «стрессом» матери

Материнский стресс, повышающий содержание глюкокортикоидов, является известным фактором развития ожирения у потомства [9, 18, 44]. Следовательно, физиология глюкокортикоидов имеет потенциальное влияние на множество целей перинатального программирования, связанных с составом тела и риском ожирения [9].

Balasubramanian et al. В ходе исследования на животных было выявлено, что пренатальный материнский стресс, повышающий содержание глюкокортикоидов, в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров увеличивает риск ожирения у потомства в зрелом возрасте [44].Более того, пренатальный стресс (возникающий из-за социально-экономических или психосоциальных факторов, которые активируют ось HPA, вызывающую гиперсекрецию кортизола) и послеродовая диета с высоким содержанием жира не только увеличивает предрасположенность потомства к ожирению, вызванному диетой, но также приводит к вторичным неблагоприятным метаболическим последствиям. У потомства мужского и женского пола, страдающих гиперсекрецией кортизола и диеты с высоким содержанием жиров, при отъеме также наблюдается гиперлептинемия и гиперинсулинемия [45]. Кроме того, было разработано несколько моделей трансгенных мышей для изучения влияния повышенного материнского стресса на неблагоприятные исходы для здоровья потомства.Мыши с дефицитом рецептора-2 рилизинг-фактора кортикотропина являются такой моделью повышенной чувствительности к стрессу [46]. Хроническое воздействие стресса (уровень кортикостерона) у этих мышей связано с повышенным потреблением вкусной пищи. Во время воздействия хронического переменного стресса трансгенные мыши потребляли большую часть своих калорий в виде диеты с высоким содержанием жиров по сравнению с контрольной группой без стресса [47]. У трансгенных мышей, избирательно сверхэкспрессирующих 11β-HSD1 в жировой ткани, избыточное воздействие глюкокортикоидов на плод вызывает висцеральное ожирение.Кроме того, у этих мышей наблюдалась инсулинорезистентность и диабет [17].

У людей материнский стресс, вызванный воздействием наводнения (психологическая реакция на наводнение) на ранней стадии беременности, был связан с большим увеличением ИМТ ребенка с 2,5 до 4 лет, а также с общим ожирением в этом возрасте. из 2,5. Эти результаты позволяют предположить, что ранняя беременность является чувствительным периодом для психологического стресса матери, оказывающего большое влияние на развитие ожирения у детей [48].Кроме того, подростки, подвергшиеся материнскому психосоциальному стрессу во время внутриутробной жизни, неизменно демонстрируют более высокий ИМТ и телесный жир (%) с сопутствующей первичной инсулинорезистентностью и липидный профиль, сравнимый с метаболическим синдромом [9]. Воздействие глюкокортикоидов на плод может запрограммировать центральное ожирение в более позднем возрасте. Уровни материнского кортикотропин-рилизинг-гормона, обнаруженные в конце второго триместра беременности, позволяют прогнозировать ожирение у ребенка в возрасте 3 лет. Таким образом, чрезмерное воздействие программ глюкокортикоидов на плод увеличивало относительное ожирение и центральное ожирение у потомков матерей, подвергшихся пренатальному стрессу [16].

Изменения в метаболической функции глюкозы и инсулина также могут быть вызваны воздействием на мать избыточного количества глюкокортикоидных гормонов. Следовательно, возможно, что повышенные концентрации гормонов стресса в крови могут повышать уровень глюкозы в кровотоке матери и плода, что способствует развитию инсулинорезистентности [10].

Исследования на животных показывают, что пренатальное воздействие глюкокортикоидов, вызванное гормональным лечением или стрессом матери во время беременности, программирует неблагоприятные метаболические изменения, такие как инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперинсулинемия [49, 50].Цель Lesage et al. (2004) было исследовать последствия пренатального стресса (материнские глюкокортикоиды) на ограничение роста in utero и последующий повышенный риск развития метаболических нарушений [50]. Пренатальный стресс у матери снижает вес при рождении, вес надпочечников и поджелудочной железы, а также уровни кортикостерона и глюкозы в плазме у доношенных плодов крыс. У самцов крыс в возрасте 24 месяцев пренатальный стресс вызывал гипергликемию и непереносимость глюкозы. Неблагоприятное кардио-метаболическое программирование у пожилого потомства может быть связано с ограничением роста плода и повышенным уровнем циркулирующих глюкокортикоидов [50].

Dancause et al. (2013) измерили влияние физиологического пренатального стресса, вызванного ледяной бурей в Квебеке в 1998 году, среди подвыборки из n = 32 подростков, подвергшихся воздействию. Тяжесть стресса была положительно связана с секрецией инсулина, ранним признаком инсулинорезистентности, предполагающим, что пренатальный стресс является независимым предиктором метаболических исходов в подростковом возрасте [49]. Кроме того, физиологический пренатальный стресс был связан с более короткой длиной тела при рождении и развитием ожирения у детей, которые являются предикторами повышенного риска сердечно-метаболических заболеваний во взрослой жизни [49].

Кроме того, Игошева и др. в исследовании на животных моделях показали, что стрессовое воздействие (режим тепла, света и сдерживающего стресса) на раннем этапе развития может иметь долгосрочное влияние на артериальное кровяное давление во взрослом возрасте с потенциальными половыми различиями [51]. Различия в сердечно-сосудистой функции у крыс, подвергшихся пренатальному стрессу, и у контрольных крыс были особенно очевидны, когда животные подвергались острому стрессу. В целом обнаруженные эффекты были более очевидны у самок, чем у самцов [51].Кроме того, van Dijk et al. выявили, что пренатальный психосоциальный стресс матери предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям. Множественные психосоциальные стрессоры во время беременности были связаны с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением и средним артериальным давлением у детей (возраст 5-7 лет) [19], а депрессивные и тревожные симптомы у матери были связаны с более низким диастолическим артериальным давлением у потомства и более широким диаметром плечевой артерии (возраст 10–12) [52].

Discussion

В целом, есть признаки того, что материнские пренатальные глюкокортикоиды играют ключевую роль в механизме, лежащем в основе межпоколенческого программирования кардиометаболических заболеваний.С патофизиологической точки зрения стресс материнского фактора риска был четко связан с неблагоприятными сердечно-метаболическими исходами у потомства, такими как ожирение, инсулинорезистентность, диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания (гипертония), гипергликемия, ограничение роста плода, а также снижение рождаемости. , вес надпочечников и поджелудочной железы (рис. 2).

На оценку исследований влияют различия в характере приложенного стресса и его времени во время беременности. Кроме того, эффекты стресса различаются в зависимости от пола и возраста потомства [33].

У людей пренатальный стресс матери может быть вызван воздействием как тяжелых стрессорных факторов, так и более легких форм психосоциального стресса во время беременности. Более легкие формы включают стресс, испытываемый в повседневной жизни, а также беспокойство, связанное с беременностью, например страх родить ребенка-инвалида или матери, страдающей внутриутробной депрессией [22].

Исследования, изучающие влияние материнского стресса, должны быть тщательно проверены на потенциальных смешивающих факторах, которые могут привести к тому, что сообщаемая ассоциация может ввести в заблуждение.Считается, что несколько характеристик матери, в том числе возраст, уровень образования, этническая принадлежность, употребление табака и алкоголя, не имеют значения [52].

Результаты между исследованиями также могут значительно различаться в зависимости от используемого методологического подхода [11]. Некоторые показатели материнского пренатального стресса основаны на самооценках матери, которые могут быть искажены из-за завышения или занижения данных [20]. Материнский пренатальный стресс преобразуется в физиологические сигналы, которые впоследствии передаются плоду.Измеряя клинические параметры, например частота сердечных сокращений матери или электрическая проводимость кожи, физиологическое возбуждение матери можно оценить как параметр эмоциональности [20]. Описание проблем детей также часто основывается на самоотчетах матери, что затрудняет понимание того, просто ли результаты показывают, что тревожные матери характеризуют своих детей как более трудных, чем нетревожные матери [20]. Если исследования на людях обнаруживают связь между физиологическим пренатальным стрессом матери и неблагоприятным исходом для здоровья, эта связь может быть в основном искажена послеродовым стрессом.Более того, это потенциально может быть результатом общих генов или практики воспитания детей [20]. Поскольку исходы, связанные со стрессом, вероятно, зависят от критического момента во время беременности, время оценки стресса также является важным фактором для выявления потенциальных эффектов пренатального стресса на более позднее развитие болезни [28, 48]. Развитие органов и тканей происходит в течение вынашивания. Конкретные результаты перинатального программирования, связанного со стрессом, зависят как от времени воздействия стресса, так и от стадии развития каждой индивидуальной системы органов [34, 46].Таким образом, уязвимые периоды различаются для разных исходов из-за разных стадий развития различных органов [22]. Таким образом, стресс матери во время чувствительных периодов роста клеток и тканей может навсегда изменить структуру и функцию тканей ребенка, вызывая далеко идущие последствия, которые могут сохраняться на протяжении всей жизни [20].

Примерами экстремальных стрессоров являются подверженность (стихийным) бедствиям, например: землетрясения [22, 48]. Бедствия такого рода предоставляют уникальные возможности для изучения влияния пренатального стресса на состояние здоровья потомства независимо от потенциальных мешающих факторов.Эти бедствия случайным образом затрагивают женщин независимо от их материнских и социально-экономических характеристик. Более того, поскольку даты таких событий хорошо известны, время воздействия стресса во время беременности может быть точно определено [48].

Животные модели широко используются для исследования влияния пренатального стресса матери на различные последствия для здоровья в более позднем возрасте. Большим преимуществом лабораторных животных является то, что стрессовые реакции могут быть надежно вызваны широким спектром экспериментальных методов.Подвергая беременных самок стрессовым событиям (например, сдерживанию), психологический стресс переносится на плод и, таким образом, оказывает воздействие на потомство [20].

Несмотря на то, что использование животных моделей дает преимущества, необходимо учитывать существенные физиологические различия между людьми и животными моделями [2, 33]. Например, экспрессия плацентарного 11β-HSD2 снижается к сроку у мышей, тогда как у людей она повышается. По этой причине мышь не может быть идеальной моделью этой биологии [8].Кроме того, тип пренатального стресса, применяемого к животным, отличается от стрессоров, влияющих на беременность человека [20]. В исследованиях на животных стрессоры — это внешние события, которые можно контролировать с точки зрения продолжительности, частоты и интенсивности [20, 45, 46], так что можно успешно избежать мешающих факторов [46]. Аналогичным образом, исследования на животных могут быть разработаны для того, чтобы убедиться, что причиной стрессовых эффектов является пренатальный, а не постнатальный характер, например, возможно перекрестное воспитание детенышей, подвергшихся пренатальному стрессу, для контроля за самками после рождения [33].По сравнению с этим женщины, которые подвергались психологическому стрессу до беременности, с большей вероятностью будут подвергаться стрессу и в послеродовой период. Таким образом, трудно отличить социальные влияния после родов от последствий беременности, которые передаются биологически [20]. Также еще предстоит выяснить, может ли «оптимальный уровень стресса» положительно повлиять на здоровье потомства [20].

Следует также отметить, что другие факторы стресса матки, такие как хронический стресс, например воздействие загрязнителей окружающей среды, могут или не могут привести к увеличению оси HPA, что может привести к кардиометаболическим изменениям у потомства [53].

Другие систематические обзоры и метаанализы подтверждают наши выводы. Например, Lamichhane et al. (2019) [54] сообщили, что может существовать прямая связь между психологическим пренатальным стрессом матери и ожирением у потомства. Согласно метаанализу Burgueño et al. (2019) [55], пренатальный материнский стресс (повышенное высвобождение глюкокортикоидов за счет активации оси HPA) был связан с повышенным ИМТ их потомства. Мета-анализ Lima et al. (2018) [56] обнаружили значимую связь между антенатальным стрессом (отрицательно сказывалась и гиперактивирована ось HPA и симпатическая нервная система) и повышенными показателями низкой массы тела при рождении.В других обзорах сообщается о ключевой роли глюкокортикоидов в развитии плода и программировании заболевания в более позднем возрасте [57, 58].

Выводы

Этот систематический обзорный обзор предоставляет фактический обзор (пато-) физиологических механизмов стресса материнского фактора риска на in utero программировании и неблагоприятных исходах для здоровья, и, таким образом, представляет собой основу для дальнейших исследований конкретных механизмов и индивидуальных результатов. . Несмотря на то, что пренатальное воздействие материнского стресса явно спровоцировало неблагоприятные краткосрочные и долгосрочные последствия в широком диапазоне исследований на животных и людях, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью понять механизмы, с помощью которых материнский стресс приводит к изменениям в сердечно-метаболических последствиях для здоровья. .

Ссылки

1. 1. Eberle C, Ament C. Диабетическое и метаболическое программирование: механизмы, изменяющие внутриутробную среду. ISRN Pediatr. 2012; 2012: 975685. pmid: 23213562.
2. 2. Дэвис EP, Sandman CA. Время пренатального воздействия материнского кортизола и психосоциального стресса связано с когнитивным развитием ребенка. Развитие ребенка. 2010; 81: 131–48. pmid: 20331658
3. 3. Николаидес NC, Кираци Э., Лампрокостопулу А., Хрусос Г.П., Чармандари Э.Стресс, система стресса и роль глюкокортикоидов. Нейроиммуномодуляция. 2015; 22: 6–19. pmid: 25227402.
4. 4. Chrousos GP. Стресс и нарушения стрессовой системы. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: 374–81. pmid: 19488073.
5. 5. Eberle C, Ament C. Комбинированная модель in vivo и in silico показывает конкретные предикторы индивидуального межпоколенческого диабетического программирования. J Dev Orig Health Dis. 2020: 1–8. pmid: 32808917.
6. 6. Коттрелл EC.Пренатальный стресс, глюкокортикоиды и программирование болезней взрослых. Front Behav Neurosci. 2009; 3. pmid: 19826624
7. 7. Харрис А., Секл Дж. Глюкокортикоиды, пренатальный стресс и программирование болезни. Гормоны и поведение. 2011; 59: 279–89. pmid: 205

8. 8. СЕКЛ-МЛАДШИЙ, Холмс М.С. Механизмы болезни. Глюкокортикоиды, их плацентарный метаболизм и фетальное программирование патофизиологии взрослых. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007; 3: 479–88.pmid: 17515892
9. 9. Entringer S, Buss C, Swanson JM, Cooper DM, Wing DA, Waffarn F и др. Плодовое программирование состава тела, ожирения и метаболической функции. Роль внутриутробного стресса и стресс-биологии. Журнал питания и обмена веществ. 2012; 2012: 1–16. pmid: 22655178
10. 10. Entringer S, Wüst S, Kumsta R, Layes IM, Nelson EL, Hellhammer DH, et al. Воздействие пренатального психосоциального стресса связано с инсулинорезистентностью у молодых людей.Американский журнал акушерства и гинекологии. 2008; 199: 498.e1-498.e7. pmid: 18448080
11. 11. Monk C, Spicer J, Champagne FA. Связь пренатальных материнских невзгод с исходами развития младенцев. Роль эпигенетических путей. Dev Psychopathol. 2012; 24: 1361–76. pmid: 23062303
12. 12. Художник RC, Roseboom TJ, Rooij SR de. Долгосрочные эффекты пренатального стресса и воздействия глюкокортикоидов. Врожденный дефект Res C. 2012; 96: 315–24. pmid: 24203920
13. 13.Всемирная организация здравоохранения. Психические расстройства. Информационный бюллетень № 396. Всемирная организация здравоохранения, 2015 г. [цитировано 23 января 2016 г.]. Доступно по адресу: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs396/en/.
14. 14. Питерс MDJ, Годфри С.М., Халил Х., Макинерни П., Паркер Д., Соарес CB. Руководство по проведению систематических аналитических обзоров. Int J Evid Based Healthc. 2015; 13: 141–6. pmid: 26134548.
15. 15. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA.PLoS Med. 2009; 6: e1000097. pmid: 19621072.
16. 16. Gillman MW, Rich-Edwards JW, Huh S, Majzoub JA, Oken E, Taveras EM и др. Уровни материнского кортикотропин-высвобождающего гормона во время беременности и ожирения у потомства *. Ожирение. 2006; 14: 1647–53. pmid: 17030976
17. 17. Масудзаки Х. Трансгенная модель висцерального ожирения и метаболического синдрома. Наука. 2001; 294: 2166–70. pmid: 11739957
18. 18. Данкауз К.Н., Лапланте Д.П., Фрейзер С., Брюне А., Чампи А., Шмитц Н. и др.Пренатальное воздействие стихийного бедствия увеличивает риск ожирения у детей в возрасте 5,5 лет. Pediatr Res. 2012; 71: 126–31. pmid: 22289861
19. 19. ван Дейк А.Е., ван Эйсден М., Стронкс К., Гемке Р.Дж.Б., Фрайкотте Т.Г. Связь между пренатальным психосоциальным стрессом и артериальным давлением у ребенка в возрасте 5–7 лет. PLoS ONE. 2012; 7: e43548. pmid: 227.
20. 20. DiPietro JA. Роль дородового материнского стресса в развитии ребенка. Curr Dir Psychol Sci.2004; 13: 71–4.
21. 21. Фурукава С., Курода Ю., Сугияма А. Сравнение гистологической структуры плаценты у экспериментальных животных. J Toxicol Pathol. 2014; 27: 11–8. pmid: 247
22. 22. Zijlmans MAC, Riksen-Walraven JM, Weerth C de. Связь между материнской концентрацией кортизола в пренатальном периоде и результатами у ребенка. Систематический обзор. Неврология и биоповеденческие обзоры. 2015; 53: 1–24. pmid: 25795521
23. 23. Ingstrup KG, Schou Andersen C, Ajslev TA, Pedersen P, Sørensen TIA, Nohr EA.Материнский дистресс во время беременности и избыточный вес у потомства. Журнал ожирения. 2012; 2012: 1–7. pmid: 22685634
24. 24. Ракерс Ф., Руппрехт С., Дрейлинг М., Бергмайер С., Витте О.В., Шваб М. Передача материнского психосоциального стресса на плод. Neurosci Biobehav Rev.2017. pmid: 28237726.
25. 25. Seckl. Пренатальные глюкокортикоиды и долгосрочное программирование. Европейский журнал эндокринологии. 2004; 151: U49 – U62. pmid: 15554887
26. 26. Рейнольдс RM.Лекция о премии Ника Хейлза 2011. Глюкокортикоиды и программирование кардиометаболических заболеваний в раннем возрасте. J Devel Orig Health Dis. 2012; 3: 309–14. pmid: 25102258
27. 27. СЕКЛ МЛАДШИЙ, МИНИ МДЖ. Программирование глюкокортикоидов. Летопись Нью-Йоркской академии наук. 2004; 1032: 63–84. pmid: 15677396
28. 28. ван Дейк А.Е., ван Эйсден М., Стронкс К., Гемке Р.Дж.Б., Фрайкотте Т.Г. Пренатальный стресс и баланс вегетативной нервной системы сердца ребенка в возрасте 5–6 лет.PLoS ONE. 2012; 7: e30413. pmid: 22272345
29. 29. Entringer S, Kumsta R, Hellhammer DH, Wadhwa PD, Wüst S. Пренатальное воздействие материнского психосоциального стресса и регуляция оси HPA у молодых людей. Гормоны и поведение. 2009; 55: 292–8. pmid: 1

    31

30. 30. Капур А., Данн Е., Костаки А., Эндрюс М. Х., Мэтьюз С. Г.. Фетальное программирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции. Пренатальный стресс и глюкокортикоиды. Журнал физиологии. 2006; 572: 31–44. pmid: 16469780
31. 31.Лесаж Дж, Блондо Б., Грино М., Бреан Б., Дюпуи Дж. П. Недостаточное питание матери во время позднего вынашивания беременности вызывает чрезмерное воздействие глюкокортикоидов на плод и задержку внутриутробного развития, а также нарушает гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую ось у новорожденных крыс. Эндокринология. 2001; 142: 1692–702. pmid: 11316731 ​​
32. 32. Дрейк AJ, Уокер BR, SECKL JR. Межпоколенческие последствия программирования плода внутриутробным воздействием глюкокортикоидов у крыс. Американский журнал физиологии — регуляторной, интегративной и сравнительной физиологии.2005; 288: R34 – R38. pmid: 15178540
33. 33. Гловер В., О’Коннор Т.Г., О’Доннелл К. Пренатальный стресс и программирование оси HPA. Неврология и биоповеденческие обзоры. 2010; 35: 17–22. pmid: 192
34. 34. Дрейк AJ, Тан Джи, Nyirenda MJ. Механизмы, лежащие в основе роли глюкокортикоидов в программировании болезней взрослых в раннем возрасте. Клиническая наука. 2007; 113: 219–32. pmid: 17663659
35. 35. Коттрелл EC. Пренатальный стресс, глюкокортикоиды и программирование болезней взрослых.Front Behav Neurosci. 2009; 3. pmid: 19826624
36. 36. ДОЙЛ Л.В., ФОРД Г.В., ДЭВИС Н.М., КАЛЛАНАН С. Антенатальная терапия кортикостероидами и артериальное давление в 14-летнем возрасте у недоношенных детей. Клиническая наука. 2000; 98: 137–42. pmid: 10657267
37. 37. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rea HH, Rodgers A, et al. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний после антенатального приема бетаметазона. 30-летнее наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием. Ланцет. 2005; 365: 1856–62.pmid: 152
38. 38. Goedhart G, Vrijkotte TGM, Roseboom TJ, van der Wal Marcel F., Cuijpers P, et al. Материнский кортизол и масса тела ребенка при рождении. Результаты большого проспективного когортного исследования. Психонейроэндокринология. 2010; 35: 644–52. pmid: 19889503
39. 39. Рейнольдс Р.М., Уокер Б.Р., Филлипс Д.И., Деннисон Е.М., Фрейзер Р., Маккензи С.М. и др. Программирование гипертонии. Гипертония. 2009; 53: 932–6. pmid: 1

    12

40. 40. Мориц К.М., Маттео Р. де, Додич М., Джеффрис А.Дж., Арена Д., Винтур Е.М. и др.Пренатальное воздействие глюкокортикоидов у овец изменяет развитие почек в утробе матери. Значение для функции почек и контроля артериального давления у взрослых. AJP: регуляторная, интегративная и сравнительная физиология. 2011; 301: R500 – R509. pmid: 215
41. 41. Мориц К.М., Додич М., Джеффрис А.Дж., Винтур Э.М., ДеМаттео Р., Сингх Р.Р. и др. Гемодинамические характеристики гипертонии, вызванной пренатальным воздействием кортизола у овец. Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология. 2009; 36: 981–7.pmid: 19473341
42. 42. Блондо Б., Лесаж Дж., Чернихов П., Дюпуи Дж. П., Бреан Б. Глюкокортикоиды нарушают развитие бета-клеток плода у крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E592–9. pmid: 11500315.
43. 43. Facchi JC, Lima TAL de, Oliveira LR de, Costermani HdO, Miranda GDS, Oliveira JC de. Перинатальное программирование метаболических заболеваний: роль глюкокортикоидов. Metab Clin Exp. 2020; 104: 154047. pmid: 31837301.
44. 44. Баласубраманян П., Варде П.А., Абдаллах С.Л., Наджар С.М., МоханКумар П.С., МоханКумар SMJ.Дифференциальные эффекты пренатального стресса на метаболическое программирование у крыс с ожирением, вызванных диетой, и у устойчивых к питанию крыс. Американский журнал физиологии-эндокринологии и метаболизма. 2015; 309: E582 – E588. pmid: 26219866
45. 45. Тамаширо КЛК, Терриллион СЕ, Хён Дж., Кениг Джи, Моран Т.Х. Пренатальный стресс или диета с высоким содержанием жиров увеличивает предрасположенность к ожирению, вызванному диетой, у потомства крыс. Диабет. 2009; 58: 1116–25. pmid: 131
46. 46. MUELLER B, BALE T. Влияние пренатального стресса на массу тела в долгосрочной перспективе зависит от времени и материнской чувствительности.Физиология и поведение. 2006; 88: 605–14. pmid: 16828814
47. 47. Teegarden SL, Бейл TL. Влияние стресса на диетические предпочтения и потребление зависит от доступа и чувствительности к стрессу. Физиология и поведение. 2008; 93: 713–23. pmid: 18155095
48. 48. Dancause KN, Laplante DP, Hart KJ, O’Hara MW, Elgbeili G, Brunet A, et al. Пренатальный стресс из-за стихийного бедствия предсказывает ожирение в детстве. Исследование наводнения в Айове. Журнал ожирения. 2015; 2015: 1–10.pmid: 25874124
49. 49. Dancause KN, Veru F, Andersen RE, Laplante DP, King S. Пренатальный стресс из-за стихийного бедствия предсказывает секрецию инсулина в подростковом возрасте. Раннее человеческое развитие. 2013; 89: 773–6. pmid: 23830724
50. 50. Лесаж Дж., Дель-Фаверо Ф., Леонхардт М., Луварт Х., Маккари С., Вио Д. и др. Пренатальный стресс вызывает ограничение внутриутробного развития и программирует непереносимость глюкозы и нарушения пищевого поведения у пожилых крыс. Журнал эндокринологии.2004; 181: 291–6. pmid: 15128277
51. 51. Игошева Н., Климова О., Анищенко Т., Гловер В. Пренатальный стресс изменяет сердечно-сосудистые реакции у взрослых крыс. Журнал физиологии. 2004; 557: 273–85. pmid: 15034122
52. 52. ван Дейк AE, Dawe K, Deanfield J, Stronks K, Gemke RJ, Vrijkotte TGM и др. Связь пренатального психосоциального стресса у матери с функцией сосудов у ребенка в возрасте 10–11 лет: результаты длительного исследования родителей и детей, проведенного компанией Avon.Eur J Предыдущий Cardiolog. 2014; 21: 1097–108. pmid: 23559536
53. 53. Джозеф Д. Н., Уирледж С. Стресс и ось HPA: баланс гомеостаза и фертильности. Int J Mol Sci. 2017; 18. pmid: 2
54. 26
55. 54. Lamichhane N, Olsen NJ, Mortensen EL, Obel C, Heitmann BL, Händel MN. Связь между материнским стрессом во время беременности и риском ожирения у потомства в более позднем возрасте — систематический обзор литературы. Obes Rev.2020; 21: e12951. pmid: 31642601.
56. 55. Бургеньо А.Л., Хуарес Ю.Р., Хенаро А.М., Tellechea ML.Пренатальный стресс и более поздние метаболические последствия: систематический обзор и метаанализ на грызунах. Психонейроэндокринология. 2020; 113: 104560. pmid: 31884321.
57. 56. Лима САМ, Эль-Диб Р.П., Родригес MRK, Ферраз Гар, Молина А.С., Нето КАП и др. Повышается ли риск рождения ребенка с низкой массой тела или преждевременных родов, когда мать испытывает стресс во время беременности? Систематический обзор и метаанализ когортных исследований. PLoS ONE. 2018; 13: e0200594. pmid: 30048456.
58. 57. Busada JT, Cidlowski JA.Механизмы действия глюкокортикоидов в процессе развития. Curr Top Dev Biol. 2017; 125: 147–70. pmid: 28527570.
59. 58. Song R, Hu X-Q, Zhang L. Глюкокортикоиды и программирование микросреды в сердце. Журнал эндокринологии. 2019; 242: T121 – T133. pmid: 31018174.

.