Уровень мно при лечении варфарином: Как контролировать лечение: варфарин и МНО?

Варфарин — Республиканская больница им. В.А.Баранова

Что такое фибрилляция предсердий?

Фибрилляция предсердий является самым частым нарушением сердечного ритма. Некоторые люди с данным заболеванием не ощущают каких-либо изменений в состоянии своего организма, болезнь в основном выявляется случайно при снятии ЭКГ. Другие же, наоборот, сразу начинают чувствовать, что сердечные сокращения становятся нерегулярными, иногда частыми или редкими. Подобные состояния можно описать как «трепетание» в грудной клетке.

Чем опасна фибрилляция предсердий?

При фибрилляции предсердий часть крови задерживается в сердце, поскольку предсердия сокращаются неэффективно, с недостаточной силой. «Застоявшаяся» кровь в сердце может привести к образованию тромба. Если тромб попадает из сердца в кровеносное русло, то с током крови он может достигнуть головного мозга и вызвать нарушение кровоснабжения, что приводит к возникновению инсульта.

Любой человек с фибрилляцией предсердий находится в группе риска возникновения инсульта. Однако у ряда пациентов этот риск еще выше. К этой группе относятся люди, перенесшие инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, лица старше 75 лет, а также пациенты, страдающие артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Помните, что инсульт при фибрилляции предсердий может привести к серьёзным последствиям, таким как инвалидизация и смерть.

Профилактика образования тромбов

Варфарин снижает способность крови образовывать сгустки (тромбы), что позволяет уменьшить риск возникновения инсульта.

Зачем Вам нужен Варфарин?

Варфарин – препарат, который предотвращает образование тромбов. Препарат относится к группе антикоагулянтов. «Анти» значит «против», «коагуляция» значит «свертывание». То есть препарат направлен против свертывания крови. Повышенное свертывание крови может привести к серьезным последствиям для Вашего здоровья, таким, как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз легочных артерий, тромбоз артерий и вен нижних конечностей и пр.

 Показания к назначению Варфарина

• Механические протезы клапанов сердца – даже самые лучшие клапаны сильно отличаются от тканей организма, и для того, чтобы предотвратить формирование тромбов на клапанах, необходимо подавить свертывающую способность крови.
• Мерцательная аритмия (фибрилляция и трепетание предсердий) – заболевание, при котором хаотичное сокращение мышечных волокон предсердий приводит к застою крови и увеличивает риск тромбообразования в камерах сердца.
• Венозные тромбозы – заболевания при которых, образуются тромбы в венах, в связи с чем повышается риск  отрыва и миграции тромба. Это может привести к острой закупорке крупных сосудов и  развитию тромбоэмболических осложнений, в том числе и самого грозного из них – тромбоэмболии легочной артерии.
• Тромбофилии – заболевания, характеризующиеся повышенным тромбообразованием.

Как принимать Варфарин?

Необходимая доза варфарина для каждого человека разная. Подбор дозы происходит путем контроля свертывающей системы крови по значению показателя «МНО» (международное нормализованное отношение), строго под контролем врача. Назначенная Вам доза варфарина может меняться в зависимости от результата МНО.

Препарат следует принимать в одно и то же время, вечером. Варфарин можно принимать одновременно с другими лекарствами. Никогда на изменяйте дозу самостоятельно и не принимайте двойную дозу, даже если Вы забыли принять препарат, примите его, как только вспомнили. О пропуске приема препарата сообщите врачу на приеме. Если Вы не можете вспомнить, принимали ли Вы препарат сегодня, пропустите дозу, и начните прием препарата со следующего дня, как было предписано.

Важные правила:

• Соблюдайте рекомендованный Вам режим дозирования
• Не пропускайте прием препарата
• Не принимайте препарат в двойной дозе
• Принимайте варфарин вечером, в одно и то же время
• Препарат можно принимать с другими лекарствами или во время еды
• Назначенная Вам доза варфарина может меняться в зависимости от значения МНО
• Обязательно выполняйте анализ на МНО регулярно по назначению Вашего врача

До начала приема Ваш врач предложит Вам определить МНО (Международное Нормализованное Отношение). Вам следует запомнить этот термин, контроль дозы Варфарина производится именно по результатам этого лабораторного показателя.

Начинают подбор дозы с минимальных доз препарата, увеличивая дозировку по мере необходимости по результатам МНО.

Целевой уровень МНО зависит от состояния, которое привело к необходимости назначения Варфарина. Например, при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО находится в пределах 2,0 – 3,0. 

Для эффективного лечения Варфарином требуется постоянный контроль МНО и регулярный прием правильной дозы.

МНО со значением 1 означает нормальный уровень, обнаруживаемый у людей, не принимающих Варфарин;

• МНО со значением 2 означает, что время свертывания крови в два раза превышает норму;
• МНО со значением 3 означает, что время свертывания крови в три раза превышает норму.
• Оптимальное значение МНО зависит от вашего состояния: при мерцательной аритмии оно составляет от 2 до 3.

После достижения стабильного целевого уровня МНО контролируют этот показатель один раз в месяц, если нет необходимости делать это чаще.

Когда необходимо обратиться к врачу?

Варфарин снижает свертывающие свойства крови, поэтому наиболее серьезным осложнением терапии являются кровотечения. Важно помнить о признаках кровоточивости и при их появлении незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо обратиться к врачу в следующих случаях:

• Кровоподтеки, появляющиеся без видимых причин или небольших травмах, носовые кровотечения, обильные кровотечения из десен, кровотечения при порезах, которые не останавливаются необычно длительное время.
• Более сильные, чем обычно, менструации, межменструальные кровотечения или кровянистые выделения из влагалища в менопаузе.
• Розовая или коричневая моча, кал с примесью крови или черный стул.
• Кровохарканье, рвота с кровью или рвота «кофейной гущей».
• Необъяснимая боль.
• Любые необъяснимые отеки или дискомфорт.
• Необъяснимая головная боль, головокружение и слабость.

Всегда сообщайте любому медицинскому работнику, к которому Вы обратились, о том что Вы принимаете Варфарин

Также, если у Вас планируется оперативное лечение, необходимо сооющить о приеме Варфарина Вашему лечащему врачу (кардиолог, невролог, терапевт) для определения необходимости и безопасности отмены лекарственного препарата.

Клиника больших кровотечений  (при их возникновении позвоните Вашему врачу или вызовите скорую помощь)

• Черный дегтеобразный цвет стула
• Розовый или красный цвет мочи
• Обильные кровотечения из носа или десен (в т. ч. при чистке зубов)
• Необычно обильные или продолжительные выделения при менструации
• Большие синяки или припухлости на теле, возникающие без видимой причины
• Любые значительные изменения в самочувствии и здоровье
• Появление темных пятен на бедрах, брюшной стенке, молочных железах
• Длительные кровотечения из мелких ран и порезов, более 1 минуты
• Появление одышки, сердцебиения, боли в груди
• Головокружение, затруднение речи
• Нарушение зрения

Диета при приеме Варфарина

Варфарин действует на свертываемость крови через витамин К, который в разных количествах содержится в пище. Максимальное количество витамина К содержится в зеленых листовых овощах и травах.

Не следует добавлять в вашу диету новые витамины или биодобавки без предварительного согласования с врачом. Если Вы значительно увеличите употребление пищевых продуктов, богатых витамином К на фоне подобранной стабильной дозы варфарина, это может значительно ослабить его действие и привести к образованию тромбов.

Максимальное количество витамина К 3000- 6000 мкг/кг содержится темно-зеленых листовых овощах и травах (шпинат, петрушка, зеленая капуста , а в зеленом чае до 7000 мкг/кг; промежуточное количество (1000-2000 мкг/кг — в растениях с более бледными листьями (белокочанная капуста, салат, брокколи, брюссельская капуста . Значительное количество витамина К содержится в бобовых, майонезе (за счет растительных масел) . Жиры и масла содержат разное количество витамина К (300 – 1000 мкг/кг) , больше его в соевом, рапсовом, оливковом маслах. Содержание витамина К в молочных, мясных, хлебобулочных изделиях, грибах, овощах и фруктах, черном чае, кофе — низкое (не более 100 мкг/кг). Прием поливитаминов, содержащих витамин К, может ослабить действие Варфарина. Регулярное употребление ягод и сока клюквы может усилить действие Варфарина.

Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г)

Говяжья печень	93		Кочанный салат	120		Сливочное масло	30		Цветная капуста	80
Сыр	35		Шпинат	415		Яйцо	11		Зеленые томаты	80
Соевое масло	193		Фасоль	46		Брокколи	175		Огурцы	45
Капуста	125		Цуккини	45		Салат	129		Картофель	16
			Кресс-салат	200		Зеленый чай	712

Принимающим варфарин · Нашим пациентам · Сосудистый центр им. Т.Топпера

Зачем это нужно?

Если вы перенесли тромбоз глубоких вен нижних или верхних конечностей, вероятнее всего лечащий врач назначит вам непрямые антикоагулянты. Основным препаратом этой группы на сегодняшний день как у нас, так и за рубежом, является варфарин. В нашей стране достаточно широко применяется ещё один препарат этой группы — фенилин. Могут быть использованы другие препараты кумаринового ряда (аценокумарол, маркумар, мариван). Приведенные рекомендации большей частью применимы к любому антикоагулянту.

Цель назначения этого лекарства — предотвращение повторного образования тромбов, чреватого резким ухудшением вашего состояния или развитием опасных для жизни осложнений. Риск повтора тромбоза достаточно велик в течение первого года после первого эпизода болезни, поэтому, с учетом различных факторов, варфарин назначается на срок от 2 до 12 месяцев. В редких случаях проводится более длительная терапия. Непрямые антикоагулянты не оказывают действия на уже образовавшийся тромб.

Для определения продолжительности лечения иногда требуются специальные (в том числе генетические) исследования крови с целью выявления повышенной склонности к тромбообразованию.

Назначенное вам лечение получает очень большое число пациентов во всем мире. Его применяют не только во флебологии, но и в такой области медицины, как сосудистая хирургия. Помимо тромбозов глубоких вен основанием для назначения антикоагулянтной терапии часто являются перенесенные инфаркты, нарушения ритма сердца, протезирование клапанов и периферических сосудов и многое другое.

Как контролировать лечение

Проведение антитромботической (антикоагулянтной) терапии может спасти Вашу жизнь и здоровье, но требует повышенного внимания и обязательного выполнения рекомендаций врача. Варфарин — препарат понижающий способность крови сворачиваться, поэтому его избыток может приводить к геморрагическим осложнениям, т.е. к кровотечениям. Чтобы избежать осложнений необходимая доза варфарина контролируется с помощью анализа крови, который называют МНО (Международное Нормализованное Отношение). Иногда в ответах лаборатории оно может обозначаться INR. В течение всего периода приема варфарина МНО должно находиться в интервале 2.0 — 3.0. Если МНО меньше 2.0, то свертываемость крови не снижена и возможны тромботические осложнения. Если МНО больше 4.0 — весьма реальны геморрагические осложнения. Повышение МНО от 2.5 до 4.0 говорит о необходимости снижения дозы препарата, но, обычно, не несет прямой угрозы. При некоторых заболеваниях необходимой верхней границей МНО является 4.0 — 4.4.

В отсутствие возможности определения МНО допустим контроль по протромбиновому времени (ПВ), однако этот способ значительно менее надежен. Для расчета дозы варфарина другие анализы крови не нужны. Для выявления побочного действия препарата периодически назначаются общий анализ крови, мочи и некоторые биохимические исследования.

Как принимать препарат

Варфарин выпускается в таблетках по 2.5 миллиграмма. Чаще всего «стартовая» и «поддерживающая» дозы препарата составляют 5 миллиграмм (2 таблетки) в сутки. Во многих случаях для более «тонкой» регулировки Вам будет изменяться доза лекарства, которую Вы принимаете не за сутки, а за неделю. При этом может потребоваться или разделение таблетки «пополам», или прием в разные дни разного количества таблеток. Для удобства контроля за лечением, Вам может быть выдана специальная учетная книжечка, либо Вы сами можете вести блокнот с дневником лечения, где полезно отмечать дозы варфарина, уровень МНО, другие лабораторные данные.

Варфарин принимается всей суточной дозой в одно время, желательно в 17 — 19 часов. Запивают таблетки водой. Не рекомендуется прием вместе с пищей, можно принимать натощак. Фенилин, обычно принимается в 2 приема.

Подбор дозы варфарина

Наиболее сложный и ответственный этап. Не рекомендуются «нагрузочные» начальные дозы варфарина (более 5 мг).

Подбор дозы может проводиться как на фоне применения низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин, клексан), так и без них, как в стационаре, так и амбулаторно. Период подбора в среднем занимает от 1 до 2 недель, но в некоторых случаях увеличивается до 2 месяцев. В это время Вам понадобится частое определение МНО, до 2 — 3 раз в неделю или ежедневно. Каждый раз, получив очередной результат исследования, Ваш врач определит изменение дозы лекарства и дату очередного анализа.

Если в нескольких анализах подряд МНО остается в интервале 2.0 — 2.5, это означает, что доза варфарина подобрана. Дальнейший контроль за лечением будет значительно проще.

Контроль за дозой варфарина

Если доза препарата подобрана, достаточен более редкий контроль — сначала 1 раз в 2 недели, затем 1 раз в месяц. Отдельно определяется периодичность дополнительных исследований. Необходимость внеочередного определения МНО может возникнуть в ряде случаев, о которых мы поговорим ниже. При любых сомнениях обратитесь к своему врачу за советом.

В настоящее время существуют портативные аппараты для самостоятельного определения МНО (по типу систем для контроля уровня сахара крови у больных диабетом), однако их стоимость очень велика и, в большинстве случаев тромбоза глубоких вен, приобретение их нецелесообразно.

Что может повлиять на лечение

• Любые сопутствующие заболевания (в том числе «простуда» или обострение хронических заболеваний)
• Применение лекарств, влияющих на систему свертывания крови.
  Особенно это касается большого класса лекарств, в который входит аспирин. К нему же относятся многие препараты, назначаемые в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и т. д.). В качестве легкого анальгетика на фоне лечения варфарином лучше использовать парацетамол в обычных дозировках. В любом случае, необходимость нового лекарства и продолжительность его приема необходимо согласовать с лечащим врачом. При одновременном назначении варфарина и аспирина МНО поддерживается в интервале 2.0 — 2.5.
• Применение лекарств, влияющих на усвоение, выведение и метаболизм варфарина.
  Чаще всего приходится учитывать назначение антибиотиков широкого спектра действия, пероральных противодиабетических средств. Однако, применение любого нового лекарства может изменить действие варфарина. В случае необходимости сопутствующего лечения обычно назначаются дополнительный анализ МНО в начале и в конце терапии.
• Изменения питания.

Варфарин действует на свертываемость крови через витамин К, который в разных количествах содержится в пище.

Не нужно избегать продуктов с высоким содержанием витамина К! Питание должно быть полноценным. Следует только следить, чтобы не было значительного изменения их доли в рационе, например в зависимости от сезона. Если Вы значительно увеличите употребление пищевых продуктов, богатых витамином К. на фоне подобранной стабильной дозы варфарина, это может сильно ослабить его действие и привести к тромбоэмболическим осложнениям.

Максимальное количество витамина К (3000 — 6000 мкг/кг) содержится темно-зеленых листовых овощах и травах (шпинат, петрушка, зеленая капуста), а в зеленом чае до 7000 мкг/кг; промежуточное количество (1000 — 2000 мкг/кг) — в растениях с более бледными листьями (белокочанная капуста, салат, брокколи, брюссельская капуста). Значительное количество витамина содержится в бобовых, майонезе (за счет растительных масел), зеленом чае. Жиры и масла содержат разное количество витамина К (300 — 1000 мкг/кг), больше его в соевом, рапсовом, оливковом маслах. Содержание витамина К в молочных, мясных, хлебобулочных изделиях, грибах, овощах и фруктах, черном чае, кофе — низкое (не более 100 мкг/кг). Регулярное употребление ягод и сока клюквы может усилить действие варфарина.

Небольшие дозы алкоголя при нормальной функции печени не влияют на терапию антикоагулянтами, однако к употреблению спиртного необходимо относиться осторожно.

Прием поливитаминов, содержащих витамин К, может ослабить действие варфарина.

О чем надо немедленно сообщить врачу

• Черный (дегтеобразный) цвет стула
• Розовый или красный цвет мочи
• Кровотечения из носа или десен (в т.ч. при чистке зубов)
• Необычно обильные или продолжительные выделения при менструации
• Синяки или припухлости на теле, возникающие без видимой причины
• Любые значительные изменения в самочувствии и здоровье
• Появление кожных пятен на бедрах, брюшной стенке, молочных железах

Чего нужно избегать

• Занятий травматичными видами спорта, где возможны удары, ушибы, падения.
• Внутримышечных уколов. При амбулаторном лечении в большинстве случаев можно подобрать лекарства для приема внутрь.
• Повторного приема лекарства в течение одного дня. Если Вы не помните, принимали ли сегодня варфарин — пропустите прием.

Это важно

Всегда сообщайте любому медицинскому работнику, к которому Вы обратились, о том что Вы принимаете антикоагулянты. Вашу «учетную» книжку или дневник лечения желательно носить с собой.

Большинство стоматологических процедур (кроме удаления зубов) можно получать не меняя режима лечения. При удалении зуба обычно достаточно воспользоваться тампоном с кровоостанавливающим средством местно (аминокапроновая кислота, тромбиновая губка).

При наличии проблем с артериальным давлением нужен его регулярный контроль и поддержание на уровне не выше 130/80 мм.рт.ст.

Варфарин и беременность

В период беременности прием варфарина противопоказан. В случае наступления беременности непрямые антикоагулянты немедленно отменяются, при необходимости дальнейшей профилактики тромбоза обычно используются гепарины. Поэтому при подозрении на беременность воздержитесь от приема препарата до консультации с врачом.

Возможно использование варфарина в период кормления грудью. Варфарин выделяется с грудным молоком в крайне незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых трех дней лечения матери препаратом.

Тактика ведения больных, которым требуется коррекция антикоагулянтного действия варфарина

КПК — концентрат протромбинового комплекса

МНО — международное нормализованное отношение

У больных, принимающих варфарин, уровень международного нормализованного отношения (МНО) довольно часто превышает верхнюю границу терапевтического диапазона (т.е. становится более 3,0). Независимо от возможности установления причин такого повышения уровня МНО, больного следует опросить и обследовать с целью исключения кровотечения. В отсутствие клинических проявлений у больных с МНО более 5,0 необходимо пропустить прием, по крайней мере, одной дозы варфарина, а также продолжить тщательное наблюдение за ними. У таких больных МНО быстрее вернется к терапевтическому диапазону, если они не только прекратят применение варфарина, но и примут низкую дозу витамина К [1]. В таких ситуациях нередко учитывают возможность приема низкой дозы витамина К, поскольку увеличение МНО может беспокоить как больного, так и лечащего врача. Однако имеются неопределенные данные о том, насколько высок риск развития тяжелых кровотечений в таких случаях в ранние сроки после увеличения МНО. В ходе выполнения одного обсервационного когортного исследования с участием 1104 больных, применявших варфарин, у которых в отсутствие клинических проявлений кровотечения отмечалось однократное увеличение МНО до уровня, соответствующего диапазону от 5,0 до 9,0 (у 90% больных единственным вмешательством было прекращение приема варфарина), лишь у 0,96% больных в течение 30 дней наблюдения развилось тяжелое кровотечение [2]. В то же время результаты более раннего обсервационного исследования с участием 114 больных, принимающих варфарин, у которых в отсутствие клинических проявлений кровотечения отмечалось увеличение МНО более 6,0 и витамин К не применялся, свидетельствовали о развитии тяжелых кровотечений у 5 больных (4,4% при 95% ДИ от 1,4 до 9,9%) в течение 14 дней наблюдения [3]. С целью преодоления такой неопределенности мнений о частоте развития кровотечений в подобных случаях было выполнено РКИ, включавшее 355 больных, у которых в отсутствие кровотечения отмечалось увеличение МНО более 5,0 и менее 9,0. Больных распределяли в группу приема витамина К по 1,25 мг/сут или плацебо. Несмотря на то что в группе приема витамина К по сравнению с группой плацебо отмечалась более быстрая коррекция МНО, частота развития тяжелых кровотечений была низкой в обеих группах: в течение 7 дней не отмечено таких кровотечений ни в одной из групп, а в течение 90 дней при использовании витамина К и плацебо частота развития тяжелых кровотечений достигала 2,5 и 1,1% соотв. (p=0,22) [1]. На основании полученных результатов было высказано предположение о том, что применение низкой дозы витамина К при увеличении МНО более 5,0 и менее 9,0 в отсутствие клинических проявлений кровотечения у больных, принимающих варфарин, обеспечит более быстрое уменьшение МНО (и, возможно, позволит в более ранние сроки возобновить прием антикоагулянта), но не приведет к снижению риска развития тяжелого кровотечения. Более пожилой возраст, наличие декомпенсированной сердечной недостаточности, низкая недельная доза варфарина, злокачественное новообразование в активной фазе считаются прогностическими факторами замедленного уменьшения МНО [4]. У больных с такими характеристиками можно предполагать наибольшие преимущества более быстрой коррекции МНО в связи с наличием у них более высокого риска развития кровотечений [5].

У большинства больных при увеличении МНО более 4,0 в отсутствие кровотечений прием витамина К (в дозе от 1,0 до 2,5 мг) приводил к снижению МНО до 1,8—4,0 в течение 24 ч [6]. Внутривенное введение витамина К по сравнению с его приемом позволяет быстрее снизить МНО, но через 24 ч степень коррекции МНО при внутривенном введении и приеме становится сходной[7]. Витамин К не следует вводить подкожно, поскольку при таком пути введения он менее эффективен, чем при приеме внутрь или внутривенномм введении; через 24 ч после подкожного введения низкой дозы витамина К менее чем у 50% больных МНО достигает диапазона от 1,8 до 4,0 [6, 8]. Эксперты предлагают два варианта приема витамина К: от ¼ до ½ таблетки, содержащей 5 мг витамина К или добавление от 1 до 2 мг препарата для внутривенного введения в чашку с апельсиновым соком. Имеются достаточно обоснованные доказательства эффективности применения каждого из таких подходов для коррекции МНО [1, 9].

При необходимости выполнения относительно срочного хирургического вмешательства (в течение 24—36 ч) прием низкой дозы витамина К за сутки до вмешательства часто позволяет достичь достаточной коррекции МНО для того, чтобы избежать переливания крови. В ходе выполнения исследования, включавшего две параллельные когорты больных, которым предстояло хирургическое лечение, все больные за 5 дней до хирургического вмешательства прекращали прием варфарина. Больные, у которых МНО находилось в диапазоне от 1,4 до 1,9 за сутки до предполагаемого вмешательства, принимали 1 мг витамина К. В этой когорте, включавшей 43 больных, у 39 (90,7%) на следующий день МНО было менее 1,5. После выполнения вмешательства не было проблем, связанных с возобновлением приема варфарина [10]. Сходными оказались и результаты обследования принимавших антикоагулянты больных, у которых предполагалось прекращение применения варфарина. Прием 1 мг витамина К в день прекращения приема варфарина через 24 ч сопровождался достижением уровня МНО менее 1,4 у 10 из 15 больных [11]. Например, если больному, принимающему варфарин, на следующий день предполагается выполнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, то для обеспечения безопасности вмешательства необходимо, чтобы больной как можно раньше принял 1,0—2,5 мг витамина К; причем следует учитывать возможность переливания свежезамороженной плазмы в ходе выполнения вмешательства только в отсутствие коррекции МНО. Необходимо, однако, отметить, что прием низкой дозы витамина К не заменяет необходимость тщательного наблюдения за больным в период выполнения операции. В ходе выполнения небольшого исследования было установлено, что прием низкой дозы витамина К в середине дня накануне операции не обеспечивает достаточную коррекцию МНО более чем у 60% больных, которые прекратили прием антагонистов витамина К за 2 дня до предполагаемого планового хирургического вмешательства. Большинство таких больных применяли флуиндион или ауенокумарол (антагонисты витамина К, которые недоступны в США) [5].

В клинических практических рекомендациях Американской коллегии специалистов по лечению заболеваний органов грудной полости указывается, что у больных с МНО более 9,0 в отсутствие клинически значимого кровотечения рекомендуется прекращение терапии варфарином и прием относительно высокой дозы витамина К (от 2,5 до 5,0 мг) с целью предполагаемого существенного уменьшения МНО в течение 24—48 ч. Причем врачам в таких случаях следует более часто определять МНО, при необходимости дополнительно применять витамин К, а при возвращении МНО в терапевтический диапазон возобновить прием варфарина с соответствующим подбором его дозы [12]. Следует отметить, что такие рекомендации основаны на доказательствах среднего качества: результаты нескольких исследований свидетельствовали о том, что у большинства больных с очень выраженным увеличением МНО (например, более 10) МНО возвращается в безопасный диапазон значений в течение 24 ч после приема варфарина по 2—5 мг [13, 14]. Несмотря на то что некоторые врачи опасаются чрезмерного уменьшения действия антикоагулянтов у больных с имплантированными клапанными протезами, у которых имеется высоких риск развития тромботических осложнений, результаты небольшого исследования позволяют предположить, что применение низких доз витамина К возможно и у таких больных и не сопровождается высоким риском чрезмерного снижения МНО [15]. Кроме того, следует отметить очень низкую частоту тромботических осложнений в ходе выполненения исследований по оценке эффективности приема низких доз витамина К. Эксперты считают, что все больные с МНО более 10, но в отсутствие кровотечения, должны принимать 2,5—5,0 мг витамина К. МНО следует определять через 24—48 ч после приема витамина К для решения вопроса о необходимости дополнительной терапии. При наличии признаков кровотечения больной должен быть срочно госпитализирован для тщательного наблюдения и решения вопроса о необходимости переливания крови. Около 10% больных, у которых развилось кровотечение, умирают в течение 30 дней. Наиболее высокая смертность от кровотечений, связанных с приемом варфарина, отмечается при развитии внутричерепных кровоизлияний (смертность при таких кровотечениях достигает 50%), но развитие тяжелых желудочно-кишечных кровотечений также представляет опасность [16, 17]. Несмотря на отсутствие доказательств высокого качества, которые подтверждали бы преимущества быстрой нормализации МНО, следует пытаться как можно быстрее уменьшить выраженность коагулопатии. Внутривенное введение витамина К в таких случаях необходимо (для обеспечения синтеза новых белков, участвующих в свертывании крови), но недостаточно. Внутривенное введение 5—10 мг витамина К обеспечит нормализацию МНО, но для достижения полного эффекта необходимо 24 ч [18]. До развития такого эффекта следует активно замещать факторы свертывания. Свежезамороженная плазма относится к широко доступным препаратам и используется у многих больных с коагулопатией, обусловленной применением варфарина. К сожалению, введение каждых 250 мл плазмы приводит лишь к небольшому увеличению активности белков, участвующих в свертывании крови. Таким образом, у больного с тяжелой коагулопатией может потребоваться более 1500 мл свежезамороженной плазмы для существенного увеличения концентрации факторов свертывания, особенно в случае продолжающегося кровотечения и сохраняющейся потери таких факторов. В отличие от применения свежезамороженной плазмы, введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) на единицу объема обеспечивает поступление в организм намного большего количества свертывающих белков, образование которых зависит от действия витамина К. Доказательства среднего качества позволяют предположить, что введение КПК, содержащего существенные количества 4 факторов свертывания (II, VII, IX и X факторов), обусловливает быстрое уменьшение антикоагулянтного действия варфарина [19]. Введение КПК, содержащего 3 фактора свертывания (как с включением небольших количеств VII фактора, так и в его отсутствие), основным показанием к применению которого считается дефицит фактора IX, также может быть полезно для уменьшения действия варфарина. Следует, однако, отметить, что результаты одного исследования свидетельствовали о неэффективности применения КПК, содержащего 3 фактора свертывания, для нормализации МНО в отсутствие сопутствующего введения плазмы [20], но в ходе выполнения другого исследования такие данные не подтвердились [21]. Несмотря на то что риск развития тромбоза после применения КПК точно неизвестен, результаты недавно выполненного мета-анализа 27 исследований позволяют предположить, что такая частота составляет примерно 1,8% [22]. Такая частота может показаться высокой, однако следует учитывать, что КПК применяют только у больных с тяжелыми угрожающими жизни кровотечениями (в таких случаях риск смерти превышает 1,8%), а также что у всех больных, принимающих варфарин, имеется более высокий риск развития тромбозов по сравнению с больными, у которых нет показаний к приему варфарина, а, следовательно, и риск развития тромбозов после применения КПК у них тоже будет высоким. У больных с тяжелыми кровотечениями, связанными с приемом варфарина, в отсутствие официальных показаний применялся также рекомбинантный фактор VIIa, но результаты исследования с использованием экспериментальной модели кровотечения позволяют предположить, что коррекция МНО за счет применения рекомбинантного фактора VIIa может не сопровождаться эффективным восстановлением нормальной свертываемости крови [23]. В двух серия случаев при применении рекомбинантного фактора VIIa у больных с внутримозговым кровоизлиянием частота развития тромбоэмболий достигала 10% и более [24, 25].

Управление показателем МНО: советы доктора Шариповой

Подробности

Создано 02.09.2019 11:36

Аббревиатура МНО (международное нормализованное отношение) хорошо знакома пациентам, имеющим проблемы с сердцем. МНО – показатель, который говорит о густоте и свертываемости крови.

Свертываемость крови – важный процесс, происходящий в человеческом организме. Если человек порезал руку, кровь начинает сворачиваться. На месте ранки образуется небольшой сгусток – тромб. Тромб закрывает сосуд, кровотечение прекращается, и ранка постепенно начинает заживать. Когда сгусток становится не нужен организму для регенерации, он просто растворяется в крови. Но при некоторых заболеваниях тромбы образовываются бесконтрольно, не растворяются и продолжают расти, даже когда в них нет необходимости. Крупные сгустки полностью перекрывают просвет сосуда, становятся подвижными и током крови разносятся по организму. Попасть они могут куда угодно – в легочную систему, в головной мозг. 

Чтобы тромбы не образовывались, нужно следить за густотой крови. Пациентам, склонным к тромбозу, назначают специальные препараты – антикоагулянты (как правило, варфарин). Варфарин разжижает кровь и препятствует тромбообразованию.

Есть три основных показания к приему варфарина:

– Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия).

– Тромбозы глубоких вен.

– Замена клапанов сердца на механические.

У здорового человека сокращение предсердий происходит параллельно. При фибрилляции предсердия сокращаются асинхронно, одно из них увеличено, и электроимпульс до него доходит дольше. Образуется тромб. Когда сокращения учащаются (например, при физической нагрузке или волнении), тромб отрывается и током крови уносится в мозг. Возникает инсульт. Если тромб крупный, велик риск летального исхода. Похожи риски и при тромбозах глубоких вен: в любой момент сгусток крови может оторваться и полностью закупорить собой сосуд. При этих двух заболеваниях прием антикоагулянтов обязателен, но у пациента есть выбор, какой препарат принимать. Для пациентов же с механическим клапаном сердца обязателен варфарин: адекватных аналогов пока не существует.

Механический протез, в отличие от биологического, служит всю жизнь, и это означает, что варфарин пациенту принимать нужно постоянно. Иначе скапливаются тромбомассы, створки протеза заклинивает и они перестают двигаться. Но, несмотря на грозное звучание фразы «пожизненный прием лекарства», варфарин не накладывает строгих ограничений. Можно провести аналогию с сахарным диабетом: люди принимают инсулин, но контроль за уровнем сахара позволяет им сохранять качество жизни. Точно так же важно следить за уровнем МНО.

Если для пациентов с искусственными аортальными клапанами возможен менее интенсивный режим антикоагулянтной терапии (с целевым МНО 2,0-3,0), то в случае с механическим протезом митрального клапана режим антикоагулянтной терапии должен быть достаточно интенсивным (с целевым МНО 2,5-3,5). Это так называемый «терапевтический коридор» – диапазон безопасности и комфорта для пациента. Если значение становится ниже, образуется тромб. Если, напротив, МНО пациента выше, велик риск кровотечения.

Проверять уровень МНО нужно как минимум раз в месяц – это для тех пациентов, кто уже знает дозу варфарина. Когда терапия только определяется, проверять МНО лучше через день или даже каждый день. Сдача крови не зависит от времени дня и от приемов пищи – можно не менять свой распорядок.

Пациент, принимающий антикоагулянты, должен точно знать ответ на три вопроса: «Как давно пьете варфарин?», «Какую дозу принимаете?», «Какой сейчас показатель МНО?», «Когда сдавали кровь последний раз?»

Стоит насторожиться, если:

– на теле беспричинно появляются синяки;

– начинают кровоточить десны;

– происходит кровоизлияние в глаз;

– кровь появляется в моче;

– беспричинно болит живот;

– после инъекций синяк гораздо крупнее обычного.

Все это – сигнал повышения уровня МНО. Необходимо срочно сдать тест и узнать, все ли в порядке. Какое-то время после таких эпизодов лучше проверять МНО чаще обычного.

Обязательно нужно предупреждать всех врачей о том, что вы принимаете варфарин. Самый распространенный случай: прием у стоматолога. Врач может не спросить об антикоагулянтах и удалить больной зуб. Начнется кровотечение. Это огромный риск для здоровья пациента и психологическая травма для всех участников процесса. Врач должен быть готов к экстренной ситуации. Если вы заранее предупредили его о своих особенностях, он выделит больше времени на прием, подготовит нужные инструменты. И тем более нужно сообщать о варфарине врачам стационара перед операцией. Показатель МНО искусственно снижается, чтобы избежать кровопотери.

Пациентам стоит помнить: результаты теста МНО актуальны только в день сдачи! Для подстраховки лучше приобрести специальный портативный аппарат с тест-полосками. Он позволяет получить результат уже через минуту и делает замеры с лабораторной точностью. К тому же, кровь сдается не из вены, а из пальца – не остается синяков.

В Казани действует сеть антикоагуляционных кабинетов, где можно сдать кровь и сразу попасть с результатами теста на прием к врачу. Такой кабинет есть и у нас в МКДЦ. Мы работаем в системе Portavita, все результаты анализов заносятся в базу данных, можно отследить показатель МНО в динамике. При необходимости врач скорректирует дозу препарата.

Важно помнить о том, что некоторые продукты влияют на уровень МНО. Еда с повышенным содержанием витамина К снижает эффективность варфарина. Кровь становится гуще, значит, нужно под контролем МНО увеличить суточную дозу препарата.

Также на МНО влияют лекарства. Использование препаратов, влияющих на эффективность варфарина, требует контроля МНО и при необходимости коррекции  дозы варфарина. Поэтому самолечением заниматься ни в коем случае нельзя. Любой прием лекарств нужно согласовывать с лечащим врачом.

Прием варфарина – не приговор. Диету можно корректировать: если очень хочется съесть что-то, что влияет на уровень МНО, не обязательно себе в этом отказывать.  Нужно просто внимательно следить за показателями перед и после застолья и подстраивать дозу.

 

По материалам лекции Гузель Шариповой, врача-кардиолога ГАУЗ МКДЦ

Закрепленные

Понравившиеся

Актуальные вопросы терапии Варфарином для практикующих врачей | Кропачева Е.С.

Развитие фатальных и жизнеугрожающих осложнений у большинства больных сердечно–сосудистыми заболеваниями связано с тромботическими событиями. Основной группой пероральных препаратов, влияющих на каскад коагуляции, являются антагонисты витамина К (АВК). Варфарин относится к АВК, называемым также непрямыми антикоагулянтами, механизм действия которых связан со снижением образования в печени четырех витамин–К–зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), что приводит к снижению образования ключевого фермента свертывания – тромбина. Мето­дом контроля за терапией Варфарином является международное нормализованное отношение (МНО).

В настоящее время доказана эффективность Варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, в лечении и профилактике венозных тромбозов, а также при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [1,2].
Применение Варфарина
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных с МА без поражения клапанов сердца считается ишемический инсульт (ИИ), который по своему механизму является кардиоэмболическим [3–6]. Источником тромботических масс является в большинстве случаев тромбоз ушка левого предсердия, реже – полость левого предсердия. Кардиоэмболические инсульты у больных с МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного [7]. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных с МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, он сопоставим при пароксизмальной и постоянной формах МА и не зависит от успеха антиаритмической терапии [3–6,8,9].
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных с МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями, оно составляет 61% [10–14]. Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного с МА является наличие факторов риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Основу стратификации больного с МА составляет шкала CHADS2, впервые опубликованная в 2001 г. и оставленная в качестве начальной оценки риска в обновленных рекомендациях 2011 г. [1]. Такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония (АГ), возраст ≥ 75 лет и сахарный диабет, оцениваются в 1 балл, а ИИ/ТИА или системные эмболии в анамнезе – в 2 балла. Риск оценивается как высокий при наличии 2–х и более баллов.
В 2009 г. группой исследователей из Бирмингема под руководством G. Lip [15] была предложена новая система стратификации больных, названная ими CHA2DS2–VASc. В основу было положено наблюдение в течение 1 года за когортой из 1577 больных с МА без поражения клапанов сердца, которые не получали антикоагулянтную терапию. По шкале CHA2DS2–VASc факторы разделяются на «большие» и «клинически связанные небольшие». К «большим» относятся предшествующие ИИ/ТИА/системные эмболии и возраст ≥ 75 лет (оцениваемые в 2 балла), а к «клинически связанным небольшим» – ХСН или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка ≤40%, АГ, сахарный диабет, возраст 65–74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты), оцениваемые в 1 балл. Принципиальными изменениями являются оценка женского пола и сосудистых заболеваний как ФР и разделение возраста на две градации (табл.1).
Шкала CHADS2 рекомендована для начального определения риска ТЭО у больных с МА. Больным, имеющим по шкале CHADS2 ≥2 баллов, показана длительная терапия АВК под контролем МНО 2,0–3,0, если нет противопоказаний. Для более детального и обстоятельного расчета риска (у больных, имеющих 0–1 балл по шкале CHADS2) рекомендовано оценить наличие «больших» и «клинически связанных небольших» ФР. Больные, имеющие 1 «большой» или ≥2 «клинически связанных небольших» ФР, подвержены высокому риску ТЭО, и им рекомендована терапия АВК в случае отсутствия противопоказаний. Больные, у которых есть 1 «клинически связанный небольшой» ФР, имеют средний риск ТЭО, и им рекомендована терапия АВК или ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки. Больным, не имеющим ФР или имеющим низкий риск, возможно назначение АСК по 75–325 мг, или им не нужна никакая антитромботическая терапия.
Помимо больных с хронической фибрилляцией предсердий назначение антикоагулянтов требуется пациентам, у которых планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­рином до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% [16–17]. Всем пациентам с пароксизмом МА длительностью 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, показана терапия АВК с поддержанием МНО 2,0–3,0 в течение трех недель до и четырех недель после кардиоверсии, независимо от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая). Исключение тромбоза ушка и полости левого предсердия по данным ЧП–ЭхоКГ позволяет приблизить сроки кардиоверсии и провести восстановление синусового ритма после достижения целевого диапазона МНО 2,0–3,0. Однако в этом случае больному для исключения нормализационных тромбоэмболий показана терапия Варфарином в течение 4–х нед. после кардиоверсии.
При проведении срочной кардиоверсии показана терапия гепарином (нефракционированным или гепарином с низким молекулярным весом). В случае, если пароксизм МА длился 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, после экстренной кардиоверсии показана терапия АВК в течение 4–х нед. Если длительность пароксизма не превышала 48 ч у больного, не имеющего ФР ТЭО, возможно проведение кардиоверсии после введения гепарина без последующего назначения Варфарина.
Больным, имеющим ФР инсульта или высокую вероятность рецидива МА, показана терапия АВК неопределенно долго независимо от удержания синусового ритма непосредственно после кардиоверсии.
Подходы к антикоагулянтной терапии при кардиоверсии, проводимой в связи с трепетанием предсердий, аналогичны подходам, применяемым при мерцательной аритмии [1–2].
Варфарин у больных
с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца представляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения, при отсутствии терапии АВК достигает 8–22% в год [2,18]. Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75%, поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без ФР ТЭО, длительность терапии АВК у которых составляет три месяца, во всех остальных случая лечение должно быть пожизненным. ФР для больных с искусственными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исклю­чение составляют больные после имплантации современного двустворчатого протеза аортального клапана при отсутствии у них других ФР тромбоэмболий, в этом случае целевой диапазон МНО – 2,0–3,0 [2,18]. Показания к терапии АВК у больных после протезирования клапанов сердца представлены в таблице 2.
Варфарин в лечении
венозного тромбоза
Длительность терапии Варфарином у больных после тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭОЛА), связанного с обратимым фактором, составляет 3 мес. Длительность терапии Варфарином у больных после неспровоцированного ТГВ/ТЭОЛА составляет как минимум 3 мес. В дальнейшем необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии АВК. Пациентам, перенесшим первый эпизод неспровоцированного ТГВ проксимальной локализации/ТЭОЛА, имеющим адекватный мониторинг МНО и не имеющим факторов риска кровотечений, рекомендовано длительное (пожизненное) применение АВК. Пациентам, перенесшим второй эпизод неспровоцированного венозного тромбоза, показана длительная терапия АВК. Принципы лечения асимптомного и симптоматического венозного тромбоза аналогичны. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 [2].
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP [19–22]. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозе последней. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике без специальных показаний Варфарин больным ИБС не назначают.
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна подбираться на основании схемы титрования дозы с достижением целевых значений МНО. Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний, риск кровотечений у больного, а также провести обследование, направленное на верификацию потенциальных источников кровотечения.
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, значимая тромбоцитопения. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. План обязательного и дополнительного обследования представлен на рисунке 1.
Необходимо оценивать риск кровотечений у всех больных перед назначением антитромботической терапии, принимая во внимание сопоставимый риск АСК и Варфарина, особенно у пожилых больных. Экспертами Европейского общества кардиологов в 2010 г. введена шкала HAS–BLED, которая позволяет рассчитать риск кровотечения у больного. Риск оценивается как высокий при наличии ≥3 баллов, однако это не является противопоказанием для антикоагулянтной терапии, но требуется регулярное наблюдение на фоне терапии АВК или АСК (табл. 3).
В качестве стартовой дозы Варфарина целесообразно использовать 5–7,5 мг в течение первых двух суток с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (рис. 2). Меньшие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, ХСН или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона и больным, недавно перенесшим хирургическую операцию.
В американских рекомендациях 2012 г. [2] указана доза Варфарина (10 мг) в качестве стартовой, однако, принимая во внимание отличие американской популяции от населения России, а также повышенный риск кровотечений именно в период насыщения, целесообразно не превышать начальной стартовой дозы 7,5 мг. Кроме того, назначение сразу высоких стартовых доз Варфарина (10 мг и более) не рекомендуется, так как это приводит к снижению уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных с МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с антиагрегантами – 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина – CYP2C9 и молекуле–мишени его действия – VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы Варфарина на основании генотипирования [23–28], выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным. Однако в рекомендациях [1–2] говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначимо (рис. 3). Использование препаратов, влияющих на метаболизм АВК, требует контроля МНО через 3–5 дней и, при необходимости, коррекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, требуют системы патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО. Целесообразно выдавать больному памятку.
Колебания значений МНО могут быть обусловлены несколькими факторами:
1. Лабораторная погрешность.
2. Значимые изменения потребления витамина К с пищей.
3. Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов, алкоголя и веществ растительного происхождения на метаболизм Варфа­рина.
4. Отсутствие приверженности лечению Варфа­рином.
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин, придерживаться одинакового режима питания, ограничить употребление алкоголя, не принимать самостоятельно без консультации с врачом лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм Варфарина.
Значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 нед., после чего в случае необходимости скорректировать дозу Варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Средней суточной дозы Варфарина не существует. Доза должна подбираться исходя из целевого диапазона. Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая «фармакодинамическая (или истинная) резистентность», которая может быть подтверждена выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% [27,28].
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным побочным эффектом терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Частота больших кровотечений на фоне терапии Варфарином составляет около 2%, а фатальных – около 0,1% в год [3–7,29–32]. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазивными вмешательствами, а также начало терапии [29–32]. Для повышения безопасности терапии необходимо выявлять противопоказания и потенциальные источники кровотечений, учитывать сопутствующую патологию (ХСН, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, послеоперационный период) и терапию.
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска его причины и быстрой остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы Варфарина. В случае, если малое кровотечение возникло на фоне значения МНО > 4,0, необходимо выяснить возможные причины развития чрезмерной гипокоагуляции (в первую очередь прием лекарств, влияющих на метаболизм АВК). Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО < 3,0. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное повышение уровня МНО выше терапевтического диапазона. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО (в первую очередь лекарственные взаимодействия, а также такие причины развития чрезмерной гипокоагуляции, как ХСН, печеночная недостаточность, гипертиреоз, употребление алкоголя).
Выявление у больного бессимптомного повышения МНО при отсутствии в ближайшее время необходимости в проведении инвазивного вмешательства требует временной отмены Варфарина с последующей корректировкой его дозы, но нет необходимости во введении свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса. Витамин К способствует синтезу витамин–К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин–К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г , содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.
Риск кровотечений возрастает при проведении инвазивных вмешательств и хирургических операций. Основой правильно выбранной периоперационной тактики у больного, принимающего Варфарин, является оценка риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений (рис. 4). В 2010 г. рекомендации ESC [1] предписывают раннее возобновление антикоагулянтной терапии у больных высокого риска тромбоэмболических осложнений при условии адекватного гемостаза. Эксперты ESC также опубликовали дополнение к существующим рекомендациям [33] об отсутствии необходимости отмены Варфарина у больных высокого риска инсульта при проведении экстракции зубов, удалении катаракты и эндоскопическом удалении полипов из желудочно–кишечного тракта при условии использования современной техники и обеспечения адекватного гемостаза. В таком случае, по собственному мнению автора, целесообразно пропустить прием Варфарина накануне вмешательства при условии соблюдения адекватного гемостаза.
В настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Метаанализ, проведенный С. Heneghan в 2006 г. [34] показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Однако необходимым условием адекватного самоконтроля с помощью портативного прибора является врачебное наблюдение для правильной интерпретации результатов полученного анализа и коррекции факторов, оказывающих влияние на антикоагулянтную терапию.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, стараться достичь которого необходимо у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля являются основными причинами неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Появление новых антитромботических препаратов, не требующих регулярного лабораторного контроля, еще требует приобретения врачами практического клинического опыта. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 2011. The task force for the management of patients with atrial fibrillation of European Society of Cardiology.
2. ACCP American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) // Chest. – 2012. in press.
3. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas E. Jr et al. Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study // Neurol. – 1978. – Vol. 28. – P. 973–977.
4. Onundarson P.T., Thorgeirsson G., Jonmundsson E. et al. Chronic atrial fibrillation – Epidimiologic features and 14 year follow–up: A case control study // Eur. Heart. J. – 1987.– Vol. 3. – P.521–27.
5. Flegel K.M., Shipley M.J., Rose G. Risk of stroke in non–rheumatic atrial fibrillation // Lancet. – 1987.– Vol. 1.– P.526–529.
6. Tanaka H., Hayashi M., Date C. et al. Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction // Stroke. – 1985. – Vol. 16.– P. 773–780.
7. Hylek M.P.H., Alan S. Go, Yuchiao Chang et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation // NEJM. – 2003. –Vol. 349. – P.1019–1026.
8. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. The Atrial Fibrillation Follow–up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.1825–1833.
9. Stefan H. Hohnloser , Karl–Heinz Kuck, Jurgen Lilienthal. For the PIAF Investigators Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial // Lancet. – 2000. – Vol. 356. –P. 1789 – 1794.
10. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo–controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study // Lancet. – 1989. – Vol. 28;1(8631). – P.175–179.
11. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1255–1262.
12. Hart R.G., Pearce L.A., McBride R. et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I–III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators // Stroke. – 1999. –Vol. 30(6). – P.1223–1229. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation.
13. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators // NEJM. – 1990. – Vol. 323. – P.1505–1511.
14. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., Javes K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation // NEJM. – 1992. – Vol. 327, № 20. – P. 1406–1413.
15. Lip G.Y.H., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor–Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. – 2010.– Vol. 137. – P. 263–272.
16. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. Role of prophylactic anti–coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter // J. Am. Coll. Cardiol.– 1992.– Vol.19.– P. 851–855.
17. Manning W.J., Silverman D.I., Keighley C.S. et al. Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation : final results of a prospective 4,5–year study // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 25(6). – P.1354–1361.
18. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ. – 2001. – Т. 9, № 10. – С. 427–430.
19. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long–term oral anticoagulant treatment on mortality cardiovascular morbidity after myocardial infarction // Lancet. – 1994.– Vol. 343. – P. 499–503.
20. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin vs aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis (APRICOT)–2 Trial // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.659–665.
21. Hurlen M., Smith P., Arnesen H. et al. Warfarin–Aspirin Reinfarction Study II WARIS –II // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.969–974.
22. Fiore L.D., Ezekowitz M.D., Brophy M.T. et al. For the Combination Hemotherapy and Mortality Prevention (CHAMP) Study Group Warfarin combined with low dose aspirin in myocardial infarction did not provide clinical benefit beyond that of aspirin alone // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P. 557–563.
23. Holbrook A. M., Jennifer A. Pereira, Renee Labiris et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 1095–1106.
24. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // NEJM. – 2005. –Vol. 352(22). – P.2285–2293.
25. Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation–related outcomes during warfarin therapy // JAMA. – 2002. –Vol. 287. – P.1690–1698.
26. Tabrizi A.R., Zehnbauer B.A., Borecki I.B. et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J. Am. Coll. Surg. – 2002. – Vol. 194. – P.267–273.
27. Harrington D.J., Underwood S., Morse C. et al. Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 // Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 93. – P. 23–26.
28. Bodin L., Horellou M.H., Flaujac C. et al. A vitamin K epoxide reductase complex subunit–1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance // J. Thromb. Haemost. –2005. – Vol. 3. – P.1533–1535.
29. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 118(7). – P. 511–520.
30. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R. et al. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161, № 17. – P. 24.
31. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment // Chest. – 2001. – Vol. 19(1 Suppl). – P.108S–121S.
32. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M. et al. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy) // G. Ital. Cardiol. – 1997. – Vol. 27(3).– P.231–243.
33. Skolarus L.E., Morgenstern L.B., Froehlich J.B. et al. Guidline–Discordant Perioprocedural Interruption in warfarin therapy // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2011. –Vol. 4.
34. Heneghan C., Alonso–Coello P., Garcia–Alamino J.M. et al. Self–monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta–analysis // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 404–411.

.

Контроль МНО при приеме варфарина обязателен

Очень часто высказывается мнение о том, что новые (или, как сейчас принято говорить, прямые) пероральные антикоагулянты – это пустое «выбрасывание» большой суммы денег на ветер. И не понятно, эффективное ли «выбрасывание»? Ведь нет никаких показателей гемостаза, которые необходимо контролировать. 

То ли дело варфарин, есть показатель международное нормализованное отношение (МНО), на значение которого врачи и пациенты ориентируются. Но давайте зададимся вопросом: какой процент пациентов, постоянно получавших варфарин, на самом деле контролирует МНО? Не 1 раз в полгода, или в год, а каждые 2 недели минимум? К сожалению, статистика неутешительна, этот процент и в России, и за рубежом существенно ниже 50%. Получается, что остальные пациенты в силу непредсказуемой фармакокинетики антагонистов витамина К подвержены высокому риску как инсульта, так и серьезных геморрагических событий. 

Мы не задумываемся, о том что МНО (как и концентрация глюкозы) очень динамичный показатель. И если врач получает результат МНО из лаборатории только на 3-й или даже на 5-й день после сдачи анализа, и в соответствии с этим с большим опозданием корректируют дозу варфарина, то ошибок в лечении избежать крайне трудно. И вот когда этот надлежащий контроль организовать невозможно или крайне затруднительно – тогда и помогают прямые пероральные антикоагулянты, которые можно принимать без постоянного контроля гемостаза. 

В тех же случаях, когда регулярный контроль МНО отлажен – варфарин остается стандартом в лечении многих патологических состояний. Однако не стоит забывать, что МНО должно быть 70% времени в целевом диапазоне, тогда и эффективность и безопасность терапии будут соответствующими. 

Новость подготовлена при участии профессора Напалкова Д.А.

Источники: 

The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC 2016 Guidelines for the management of atrial fibrillation.

Инструкция по применению лекарственного препарата варфарин

Памятка для пациента, принимающего Варфарин

1. Что такое Варфарин?

Варфарин принадлежит к классу лекарств, известных под названием антикоагулограммы.Они уменьшают способность крови образовывать тромбы в кровеносных сосудах. Чтобы варфарин помогал Вам, его надо правильно принимать, со всеми необходимыми предосторожностями, точно соблюдая инструкции и советы врача.

Очень важно, чтобы Вы понимали, почему Вы принимаете это лекарство и выполняли все рекомендации врача.

Организм нормально работает, если кровь свободно циркулирует по сосудам. Сгустки крови, мешающие её нормальному току, называются тромбами. Варфарин замедляет формирование тромбов в крови. Тромбы могут образовываться в любом месте организма. При нормальной работе системы свёртывания крови лишь при повреждении кровеносного сосуда образуется небольшой тромб, который останавливает кровотечение. Но если тромбы формируются в кровотоке самопроизвольно, это значит, что в системе свёртывания что-то нарушилось. Образование тромбов называется тромбозом или тромбоэмболией.

Виды заболеваний.

В данной таблице, показано, где образуются тромбы и

Тромбофлебит	Тромбы в венах
Эмболия	Тромбы, двигающиеся по кровеносным сосудам
Венозный тромбоз	Тромбы в ногах
Легочная эмболия	Тромбы в лёгких
Инсульт	Тромбы в артериях головного мозга
Фибрилляция предсердий	Нерегулярное сердцебиение, аритмия
Инфаркт миокарда	Тромбы в артериях сердца
Остановка сердца	Тромбы в камерах сердца

2. Правила приёма варфарина.

• Варфарин принимайте в той дозе, которую Вам подобрал врач, в одно и то же время. Не удваивая дозу, если Вы пропустили время приёма лекарства, поскольку риск кровотечении может увеличиться.
• Варфарин принимается по определённой схеме, подбираемой индивидуально для каждого больного врачом (ежедневно, через день или по другой схеме).

Самостоятельно менять порядок приёма Варфарина нельзя.

• Соблюдайте частоту сдачи анализов крови на МНО, которую Вам порекомендовал врач для контроля за состоянием свёртываемости крови. После каждой сдачи анализов посещайте врача или связывайтесь с ним по телефону.
• Используйте дневник приёма Варфарина, записывайте туда каждую дозу препарата. Форма такого дневника помещена в конце этой брошюры. В блокноте или тетради по предлагаемой форме начертите соответствующие графы. При каждом посещении врача показывайте дневник.
• Храните Варфарин в тёмном прохладном месте и берегите от детей.
• Не храните лекарство в ванной комнате, возле кухонной раковины или в других влажных местах. Варфарин может испортиться от жары и влаги.
• Не храните лекарство, если оно просрочено, или если вы больше его не принимаете.

3. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.

3.1. Признаки передозировки Варфарина.

При неправильном приёме Варфарина или изменении вашего образа жизни, питания или приёме других препаратов могут появиться признаки побочного действия или передозировки Варфарина.

Если у вас появились:

• кровоточивость дёсен при чистке зубов
• необъяснимые носовые кровотечения или синяки на коже
• сильное кровотечение при порезах, ранах, менструации
• кровь в моче или чёрный (с кровью) кал
• кровохарканье
• тяжёлые или продолжительные боли
• боли в суставах, опухоли или уплотнения
• кровавая или тёмного цвета рвота

Вам немедленно нужно обратиться к врачу.

3.2. Режим

Избегайте активных занятий спортом, подъёма тяжестей или других видов деятельности, которые могут привести к падениям и ушибам.

Не рекомендуется посещение бани (парилки), ручной массаж, душ Шарко.

Исключите из рациона алкоголь, закуски и приправы, содержащие уксус.

Избегайте пребывания на солнце. Разрешается плавание в бассейне, тёплые жемчужные ванны, терринкур.

3.3 Обязательно сообщайте стоматологу, гинекологу и другим врачам, особенно, если предстоит хирургическое вмешательство, что вы принимаете Варфарин.

Некоторые лекарства могут изменить (усилить или ослабить) антикоагулянтное действие Варфарина: сюда включаются средства,

которые вы покупаете без рецепта, в том числе, аспирин или лекарства от головной боли, включающие жаропонижающие.

Не принимайте ни одно из указанных ниже лекарств без консультации с вашим врачом.

Лекарства, усиливающие активность Варфарина:

• препараты, содержащие аспирин (аскофен, цитрамон, аскаф, кардиомагнил и др.)
• лекарства, применяемые при артритах, артрозах: ибупрофен, индометацин, напроксен, диклофенак, диклоберн, вольтарен, ксефокам, кеторолак, и др.
• кроме того, усиливать аникоагулянтное действие Варфарина могут: глибенкламид, тироксин, тиклопидин.

Лекарства, снижающие активность Варфарина :

Барбитураты, антигистаминные препараты, галоперидол, оральные контрацептивы, антациды.

В связи с этим не принимайте новые или не прекращайте принимать уже назначенные лекарства, не посоветовавшись с вашим врачом.

3.4 Диета

Всегда придерживайтесь сбалансированной диеты. Витамин К, содержащийся во многих пищевых продуктах, снижает эффект Варфарина, а любые изменения в вашем ежедневном меню могут изменить количество этого витамина. Лучше всего, чтобы количество получаемого вами витамина К было постоянным. Когда вы принимаете Варфарин, особенно важно не менять значительно количество этих продуктов в вашем ежедневном рационе.

Достаточная ежедневная доза витамина К составляет 70-140 мг. Если пациент употребляет большое количество пищи с высоким содержанием витамина К, эта пища будет ослаблять действие Варфарина. Рекомендуется диета с постоянным разрешённым количеством продуктов, содержащих витамин К.

Содержание витамина К в продукта

Продукты	Витамин К (мг/100г)	Содержание витамина К
ФРУКТЫ
Яблочный соус	2	Низкое
Банан	2	Низкое
Апельсин	1	Низкое
Персик	8	Низкое
Изюм	6	Низкое
Клубника	10	Низкое
ЖИРЫ
Соевое масло	193	Высокое
Кукурузное масло	3	Низкое
Куриные яйца	11	Низкое
МЯСО И МЯСНЫЕ ПРОДУКТЫ
Говяжья печень	92	Высокое
Бекон	46	Среднее
Куриная печень	7	Низкое
Говяжий фарш	7	Низкое
Ветчина	15	Низкое
Свиная печень	25	Низкое
Свиное филе	11	Низкое
МОЛОКО И МОЛОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
Масло	30	Среднее
Сыр	35	Среднее
Коровье молоко	1	Низкое
КРУПЫ И ЗЛАКИ
Хлеб	4	Низкое
Кукуруза	5	Низкое
Овсянка	10	Низкое
Рис	3	Низкое
Пшеничная мука	4	Низкое
Зерна пшеницы цельные	17	Низкое
НАПИТКИ
Зеленый чай	712	Высокое
Кофе	38	Среднее
Черный чай	—	Низкое
Кола	2	Низкое
ОВОЩИ
Зелень репы	650	Высокое
Шпинат	415	Высокое
Брокколи	175	Высокое
Брюссельская капуста	От 800 до 3000	Высокое
Капуста кочанная	125	Высокое
Цветная капуста	191	Высокое
Салат	129	Высокое
Спаржа	57	Среднее
Зелёный горох	29	Среднее
Зелёные бобы	40	Среднее
Водяной кресс	80	Среднее
Помидоры	10	Низкое
Тыква	2	Низкое
Картофель	1	Низкое

Устранение кровотечения, вызванного варфарином, в отделении неотложной помощи

West J Emerg Med. 2011 ноя; 12 (4): 386–392.

, BS, ^* , BS, ^* и, MD ^{* †}

Meena Zareh

^* Департамент неотложной медицины, Школа медицины Кек Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Эндрю Дэвис

^* Отделение неотложной медицины, Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Шон Хендерсон

^* Отделение неотложной медицины, Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

^† Кафедра профилактической медицины Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

^* Отделение неотложной медицины, Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

^† Кафедра профилактической медицины Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Адрес для корреспонденции: Шон Хендерсон, доктор медицины, Департамент неотложной медицины, Медицинский центр LAC + USC, 1200 N State St, Rm 1011, Лос-Анджелес, CA

.Электронная почта: .ude.csu.csh @ rednehos

Получено 29 июля 2010 г .; Пересмотрено 22 сентября 2010 г .; Принято 21 марта 2011 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Варфарин, пероральный антагонист витамина К, используется для профилактики артериальной и венозной тромбоэмболии у пациентов, страдающих множеством заболеваний. В 2004 году в США было выписано 31 миллион рецептов на варфарин. Варфарин подавляет активацию витамин K-зависимых факторов свертывания (факторы II, VII, IX и X) и регуляторных белков (протеины C, S и Z).Это один из ведущих препаратов, используемых при обращении в отделение неотложной помощи при побочных эффектах. Ежегодно частота кровотечений, связанных с чрезмерной коагуляцией, составляет от 15% до 20%, с летальным исходом от 1% до 3%. Наиболее эффективный метод отмены варфарина включает использование концентрата четырехфакторного протромбинового комплекса (ПКК), который широко используется в Европе, но недоступен в Соединенных Штатах. Текущие методы лечения, доступные врачам отделения неотложной помощи в Соединенных Штатах, включают свежезамороженную плазму, рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa), ингибирующую активность обхода фактора восемь или трехфакторный PCC, вводимый одновременно с витамином К.Мы рассматриваем преимущества и недостатки этих методов лечения и рекомендуем трехфакторный PCC с небольшими дозами rFVIIa и витамином K в опасных для жизни ситуациях, если четырехфакторный PCC недоступен.

ВВЕДЕНИЕ

По оценкам 2002 г., более 3 миллионов человек, или 1,6% населения США, принимали пероральные антагонисты витамина К (АВК), такие как варфарин. У мужчин и женщин в возрасте 65 лет и старше этот процент составлял 8% и 4% соответственно. ¹ VKA обычно используются для первичной и вторичной профилактики артериальной и венозной тромбоэмболии у пациентов с протезами сердечных клапанов, фибрилляцией предсердий, заболеванием периферических артерий, антифосфолипидным синдромом и рецидивирующим инфарктом миокарда или мозга. ^{2 — 4} Варфарин является наиболее часто назначаемым АВК во всем мире и относится к группе препаратов, известных как кумарины. Он работает путем ингибирования субъединицы C1 фермента эпоксидредуктазы витамина K (VKOR), который необходим для активации витамин K-зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и X []) и регуляторных белков (белков. C, S и Z). ⁵

Каскад коагуляции. * указывает на витамин K-зависимые факторы свертывания крови.

Проблема кумариновой терапии состоит в том, чтобы найти баланс между преимуществом антикоагуляции и внутренним риском кровотечения из-за функциональной недостаточности факторов свертывания крови. Частота кровотечений, вызванных варфарином, составляет от 15% до 20% в год, при этом частота кровотечений, угрожающих жизни или смертельных исходов, достигает 1–3% в год. ^{6 — 9} По мере старения населения США количество пациентов, принимающих варфарин, а также количество пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи в результате осложнений, вероятно, увеличатся.Врачи отделения неотложной помощи должны знать о текущих и будущих методах лечения, позволяющих быстро отменить антикоагулянтную терапию.

ВИТАМИН К АНТАГОНИСТ

Варфарин может быть проблематичным из-за узкого терапевтического индекса, очень различных дозировок среди пациентов и значительного взаимодействия лекарств, питания и болезней. ⁵ Кровотечение может быть результатом серьезных аномалий, таких как гемофилия A или B, или более тонких однонуклеотидных полиморфных мутаций, таких как мутации цитохрома P450 2C9 (CYP2C9), эпоксидредуктазы витамина K или фактора IX. пропетид.Эти часто не диагностируемые незаметные изменения могут увеличить вероятность геморрагического осложнения, связанного с терапией варфарином.

CYP2C9 — микросомальный фермент, частично ответственный за распад кумарина. Мутировавший CYP2C9 приводит к снижению метаболизма кумарина и, как следствие, к более длительному периоду полураспада, тем самым увеличивая риск кровотечения при использовании стандартной дозы варфарина. ⁵ VKOR отвечает за восстановление витамина K до его активной формы, которая необходима для активации витамин K-зависимых факторов свертывания крови.Мутировавший VKOR приводит к недостаточному уровню пониженного уровня витамина К и, следовательно, витамин К-зависимых факторов свертывания крови. ⁵ Добавление терапии АВК усугубит этот дефицит и повысит риск кровотечения у пациента. Кроме того, точечная мутация в пропептиде фактора IX приводит к чрезвычайно низким уровням фактора IX во время лечения варфарином, что, в свою очередь, приводит к повышенному риску кровотечения. ^{5 , 10}

Помимо фармакогенетических соображений, при терапии кумарином необходимо учитывать также важные лекарственные, диетические и болезненные взаимодействия.Хотя перечисление всех лекарств или добавок, которые могут взаимодействовать с кумаринами, выходит за рамки этого обзора, Ansell et al. ⁵ предоставляют исчерпывающий список в своей статье 2008 года. В результате их регулярного использования в отделениях неотложной помощи важно отметить, что аспирин и различные антибиотики (среди них левофлоксацин, азитромицин, триметоприм / сульфаметоксазол и цефалоспорины второго и третьего поколений) усиливают или усиливают реакцию на кумарин. в то время как барбитураты, рифампицин и холестирамин увеличивают клиренс или снижают абсорбцию. ^{5 , 11} Диета также может играть ключевую роль в терапии кумарином — слишком большое потребление витамина К может снизить ответ на терапию АВК, в то время как мальабсорбция жира или пониженное потребление витамина К может усилить реакцию кумарина. Дисфункция печени и гиперметаболические состояния, такие как лихорадка, также усиливают или повышают чувствительность к терапии АВК. ⁵

Оценка антикоагуляции при терапии АВК обычно проводится с использованием международного нормализованного отношения (МНО), которое представляет собой отношение протромбинового времени пациента к стандартному протромбиновому времени.Протромбиновое время измеряет 3 из 4 витамин K-зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII и X). ⁵ Нормальный INR составляет от 0,8 до 1,2. МНО для пациентов, получающих АВК, варьируется в зависимости от основного состояния, но обычно составляет от 2,0 до 3,5. ^{2 , 4} МНО менее 2,0 связано с повышенным риском тромбоэмболических событий, в то время как МНО более 4,0 связано с повышенным риском кровотечения. ¹²

Терапию VKA сложно контролировать, и для обеспечения безопасности пациента необходимо внимательно следить за ней. В исследовании 2002 г., ¹² , были ретроспективно проанализированы медицинские записи 1020 пациентов (12 897 значений МНО), получавших варфарин, чтобы определить, сколько времени было потрачено выше или ниже целевого МНО. Авторы сообщили в целом о 3810 (29,5%) значениях МНО, которые были либо выше 4,0, либо ниже 2,0; из них 3 484 (27%) считались выходящими за пределы целевого диапазона.В отдельном исследовании ¹³ изучались значения МНО у пациентов с фибрилляцией предсердий и было обнаружено, что только 43,7% МНО находились в пределах целевого диапазона. Исследование Van Leeuwen et al. ¹⁴ показало, что у пациентов, которые проводили больше времени за пределами целевого диапазона МНО, риск кровотечения увеличивался в 2,6 раза.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ VKAs

Через 1 год до 6,5% пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, испытают сильное кровотечение, поражающее их мягкие ткани, желудочно-кишечный тракт или мочевыводящие пути.Примерно у 1% пациентов разовьется смертельное кровотечение, часто внутричерепное кровоизлияние (ICH). ^{8 , 15 , 16} По оценкам, в 2007 году в США было зарегистрировано от 8000 до 10000 случаев ассоциированного с кумарином ICH. ¹⁷ В когортном исследовании ¹⁸ из 11 526 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было сообщено, что пациенты, получавшие терапию АВК, в 1,97 раза чаще страдали от ВЧК, чем пациенты, не принимавшие кумариновую терапию.

Проспективное многоцентровое исследование ²¹ с участием 2745 пациентов впервые было проведено для оценки кровотечений, связанных с терапией АВК. Всего было зарегистрировано 153 кровотечения (5 смертельных кровоизлияний в мозг, 23 крупных кровоизлияния и 125 мелких кровоизлияний) в ходе исследования. Авторы обнаружили 3 переменных, ведущих к повышенному риску кровотечения: возраст (более 70 лет), первые 90 дней лечения и интенсивность антикоагуляции (МНО более 4.5). У пациентов старше 70 лет или в первые 90 дней лечения вероятность возникновения кровотечений в 1,75 раза выше, чем у пациентов в возрасте до 70 лет или тех, кто находится за пределами 90-дневного окна. У пациентов с МНО 4,5 или выше вероятность кровотечения в 7,91 раза выше, чем у пациентов с МНО ниже 4,5. ¹⁹ В других исследованиях ^{20 — 23} сообщалось о кровотечении в анамнезе, хроническом злоупотреблении алкоголем, заболеваниях и одновременном применении других препаратов в качестве дополнительных факторов, повышающих риск кровотечения.

ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ КОАГУЛЯЦИИ

Существует несколько методов, позволяющих обратить антикоагулянтный эффект варфарина, включая пропуск дозы варфарина, введение пероральной или внутривенной дозы витамина К, использование свежезамороженной плазмы ( FFP), трех- или четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса (3F PCC, 4F PCC), рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa) или использование активности обхода ингибитора фактора восьмого (FEIBA) (). Клиническая ситуация (отсутствие кровотечения, сильное кровотечение и т. Д.) Должна быть оценена в дополнение к МНО пациента, чтобы определить подходящий метод, который следует использовать для отмены антикоагуляции.Американский колледж грудных врачей выпустил набор рекомендаций по отмене антикоагулянтной терапии (таблица). ⁵

Витамин К-зависимые факторы, которые восполняются с использованием рекомбинантного фактора VIIa, свежезамороженной плазмы, концентрата трехфакторного протромбинового комплекса (PCC), четырехфакторного PCC и активности обхода ингибитора фактора восемь.

Простейший метод отмены — приостановление приема 1 или более доз АВК. Хотя коагулопатия начинает проходить в течение 24–36 часов, она не проходит полностью в течение 3–5 дней; поэтому этот метод подходит только для бессимптомных пациентов с повышенным МНО или очень незначительным кровотечением. ^{24 , 25} Пациентам с высоким риском кровотечения пероральный прием витамина К должен осуществляться одновременно с пропуском дозы варфарина. ^{5 , 26}

Поскольку механизм действия кумарина заключается в конкурентном ингибировании VKOR с последующим снижением активности витамин K-зависимых факторов свертывания крови, сам витамин K можно использовать в качестве лечения. Введение витамина К подавляет антикоагулянтную систему и включает эндогенную активацию факторов свертывания.Витамин К можно вводить подкожно, перорально или внутривенно. Витамин К, вводимый подкожно, существенно не отличается от плацебо с точки зрения коррекции аберрантного МНО. ²⁷ Хотя витамин К, вводимый перорально и внутривенно, эффективен для коррекции супратерапевтических МНО через 24 часа после лечения, внутривенное введение витамина К может скорректировать МНО гораздо раньше, всего за 4-6 часов. ^{5 , 28} Хотя внутривенное введение витамина К неоднократно доказывало свою эффективность, оно сопряжено с определенными рисками; это было связано с тяжелыми анафилактическими реакциями.По этой причине Американский колледж грудных врачей, Американская кардиологическая ассоциация, Американский колледж кардиологии, Австралазийское общество тромбоза и гемостаза и Американское общество гематологии предложили ограничить использование витамина К внутривенно на протяжении всей жизни. угрожающие ситуации. ^{3 , 5 , 29 , 30}

Есть 2 других вмешательства, доступных для использования у пациентов с большим кровотечением ().СЗП был наиболее часто используемым агентом для замены факторов свертывания крови в Соединенных Штатах с 2008 года. ²⁹ Он содержит витамин К-зависимые факторы свертывания крови II, VII и X; однако в нем отсутствует достаточный уровень фактора IX. По состоянию на 2008 год Американский колледж грудных врачей, Австралазийское общество тромбоза и гемостаза и Британский комитет по стандартам в гематологии выпустили руководства по использованию СЗП с супратерапевтическим МНО. Хотя эти рекомендации похожи, есть заметные различия.Австралазийские руководящие принципы рекомендуют рассмотреть возможность использования от 150 до 300 мл СЗП с МНО более 9,0 даже без кровотечения. Напротив, как британские, так и американские руководства не упоминают использование СЗП до тех пор, пока не появится сильное кровотечение. При сильном кровотечении все 3 руководства рекомендуют использовать СЗП в концентрации 15 см3 / кг только тогда, когда РСС недоступны. Кроме того, американские руководящие принципы специально рекомендуют ПКК вместо СЗП в случаях опасного для жизни кровотечения. ³¹

Существует значительное количество опасений по поводу использования СЗП при кумариновой гиперкоагуляции.Как продукт крови, приготовленный либо из цельной крови, либо из плазмафереза, FFP должен быть согласован по системе ABO с пациентом до начала переливания. Еще одна проблема, влияющая на скорость введения СЗП, заключается в том, что ей требуется время для оттаивания (поскольку она хранится при 4 ° C), прежде чем ее можно будет дать пациенту. ³² Ретроспективное исследование Lee et al. ³³ показало, что для инфузии 5 ЕД СЗП пациентам, страдающим от индуцированного варфарином ICH, требовалось в среднем 6,5 часов.Как и все продукты крови, СЗП несет в себе небольшой риск передачи патогенов; Рекомендуется вакцинировать пациентов, получающих большие или многократные дозы СЗП как от гепатита А, так и от гепатита В. ³² Особую озабоченность вызывают различные уровни факторов свертывания крови, наблюдаемые при СЗП, что может привести к частичному или недостаточному устранению INR. ²⁸ Возможно, больше всего беспокоит использование СЗП у пациентов с избыточной коагуляцией — это чистый объем, который часто требуется для устранения дефекта коагуляции: нередко быстро переливать пациентам от 2 до 4 л (примерно 8–16 ЕД). со значительно повышенным INR. ¹⁷ Быстрое переливание больших объемов крови может привести к кардиогенному отеку легких, а переливание СЗП, в частности, было связано с некардиогенным отеком легких, известным как острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI). ^{34 , 35} Хотя иммуногенный TRALI встречается редко (1 на 5000 трансфузий), он требует искусственной вентиляции легких в 70% случаев и приводит к летальному исходу в 6–9% случаев. ³⁴ Из-за этих ограничений СЗП рекомендуется использовать только в ситуациях, когда другие, более эффективные терапевтические средства недоступны. ^{4 , 28 , 30 , 36 , 37}

rFVIIa и FEIBA — новейшие методы лечения варфарина у пациентов с кровотечением. rFVIIa активирует фактор X в фактор Xa, позволяя образовывать тромбы. ³⁸ Несколько небольших исследований ^{39 — 43} показали, что rFVIIa может быстро корректировать супратерапевтические МНО при дозах от 10 до 90 мкг / кг. Однако большинство пациентов в этих исследованиях также получали СЗП и витамин К; поэтому неясно, может ли только rFVIIa быть эффективным при острой отмене варфарина.Кроме того, его высокая стоимость для среднего пациента (5 542 доллара за среднюю дозу против 2205 долларов для того же пациента на PCC) и короткий период полувыведения от 2,5 до 3 часов делают его менее подходящим кандидатом для лечения коагулопатии, вызванной варфарином. ⁴⁴ Частота тромботических нежелательных явлений, связанных с rFVIIa, редка, 24,5 на 10 ⁵ инфузий, с повышенным риском цереброваскулярного тромбоза. ⁴⁵

FEIBA — это активированный PCC.Он содержит активированный фактор VII и небольшое количество активированных факторов II, IX и X. ⁴⁶ Исследование Wójcik et al. ⁴⁷ показало, что 56 из 72 негемофильных пациентов (77,8%) с опасными для жизни кровотечениями. ассоциированный с варфарином, выжил после лечения FEIBA с одновременным введением 10 мг витамина К. МНО пациентов, получавших FEIBA, нормализовалось в 12 раз быстрее, чем у пациентов, получавших FFP. Как и rFVIIa, FEIBA содержит активированную форму фактора VII, но это не так дорого. ⁴⁷ Исследование фармаконадзора ⁴⁵ показало, что частота тромботических нежелательных явлений, связанных с FEIBA, составляет 8,24 на 10 ⁵ инфузий. Подавляющее большинство исследований FEIBA проводилось на больных гемофилией; поэтому необходимо провести дополнительные исследования с пациентами, принимающими варфарин.

Хотя 4F PCC содержит все витамин K-зависимые факторы свертывания крови и широко используется в европейских странах, он не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для использования в США.3F PCC, в котором отсутствует адекватный уровень фактора VII по сравнению с факторами II, IX и X, ограниченно используется в США. Недавнее исследование ⁴⁸ показало, что 3F PCC, вводимый отдельно, не может адекватно снизить супратерапевтические уровни INR до менее 3 у 50% пациентов из-за низких уровней фактора VII. Только после введения FFP вместе с 3F PCC уровни INR были в достаточной степени скорректированы.

Самый эффективный продукт, доступный для быстрого устранения чрезмерной свертываемости крови, — это 4F PCC. ¹⁶ 3F PCC и 4F PCC имеют ряд преимуществ перед FFP. В то время как FFP необходимо разморозить перед использованием, PCC хранятся в виде лиофилизированного порошка при комнатной температуре и восстанавливаются в стерильной воде непосредственно перед использованием, что означает, что их можно вводить гораздо быстрее, чем FFP. ²⁸ Кроме того, PCC обычно проходят 2 стадии вирусной инактивации, затем очищаются и объединяются, что делает их более безопасными, чем FFP, с точки зрения передачи патогенов, особенно ВИЧ и гепатитов B и C.Этот процесс очистки также устраняет необходимость в сопоставлении ABO. ^{4 , 28 , 29 , 49 , 50} Наконец, PCC предлагают известные количества витамин K-зависимых факторов свертывания крови в небольших объемах, что существенно снижает риски, связанные с инфузиями большого объема FFP. Концентрация факторов свертывания в СЗП составляет всего 4% от того, что присутствует в 4F PCC, что делает необходимым введение более высоких объемов FFP (2–4 л FFP против 20–50 Ед / кг PCC), чтобы иметь такой же эффект. ⁵¹ В ретроспективном исследовании ³⁷ 17 пациентов с антикоагулянтным ICH, получавших либо FFP, либо 4F PCC, было обнаружено, что INR пациентов, получавших 4F PCC, восстанавливается в 4-5 раз быстрее, чем пациенты, получавшие СЗП. Аналогичным образом, в проспективном исследовании ⁵² 41 пациента, нуждающегося в быстрой отмене АВК-ассоциированной гиперкоагуляции, 28 из 29 пациентов, получавших 4F PCC, показали полную коррекцию МНО в течение 15 минут (среднее МНО 1.3), в то время как 0 из 12 пациентов, получавших СЗП, скорректировали в течение этого периода времени (среднее МНО 2,3). Ряд других исследований ^{15 , 24 , 49 , 50 , 53 — 58} подтвердили эффективность ПКК в быстром восстановлении повышенного МНО.

Основное беспокойство, связанное с ОКК, связано с риском тромбоэмболии. В метаанализе 14 исследований с 460 пациентами наблюдались только 7 тромбоэмболических осложнений.Все эти осложнения возникли только в 3 из 14 исследований. Кроме того, 4 из 7 тромботических событий были «вероятно связаны с основными характеристиками пациента», а не с введением PCC. ⁵⁹ Некоторые исследования указали на низкую частоту тромбоэмболических событий после введения ПКК, но частота таких событий, по-видимому, снизилась в последние годы. Это может быть связано с более новыми составами, которые включают ингибиторы коагуляции, такие как протеины C, S и Z, или с улучшенным балансом факторов свертывания в концентрате. ⁶⁰ Похоже, что риск тромбоза связан как с введенной дозой PCC, так и с основными характеристиками пациента. ⁵⁴ Несколько недавних исследований ^{49 , 50 , 55 , 57} показали временное повышение маркеров активации коагуляции, но не показали клинических доказательств тромбоэмболии при использовании современных препаратов PCC.

АДМИНИСТРАЦИЯ 3F И 4F PCC

PCC был первоначально разработан для лечения гемофилии B (дефицит фактора IX).Таким образом, дозирование PCC основано на лечении этого заболевания: от 25 до 50 МЕ фактора IX / кг массы тела. ^{29 , 52 , 61} «Стандартная» доза 20 мл / кг или 500 МЕ PCC обычно используется при лечении оверантикоагуляции. ^{54 , 62} Несмотря на это, более новые исследования показывают, что индивидуальное дозирование, основанное на массе тела пациента, его начальном и целевом МНО, может быть более эффективным, чем стандартная доза, при обращении вспять эффекта варфарин.В открытом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании ⁵⁴ изучались 93 пациента, которым потребовалась резкая отмена антикоагулянтной терапии (47 пациентов, получавших стандартную дозу PCC, и 46 пациентов, получавших «индивидуализированную» дозу), и была найдена индивидуализированная группа. 89% пациентов достигли целевого МНО через 15 минут после лечения, по сравнению только с 43% пациентов, получавших стандартную дозу ( P <0,001). Во многих других исследованиях ^{28 , 54 , 61 , 63} использовалось «полуиндивидуализированное» дозирование ПКК (25, 30/35 или 50 МЕ / кг) на основе МНО пациента в время презентации.ПКК вместе с СЗП необходимо вводить внутривенно с 5-10 мг витамина К. ^{16 , 26 , 52 , 54 , 55}

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время не существует оптимальной терапии при передозировке антикоагулянтом. Врачи отделения неотложной помощи вынуждены уравновешивать стоимость rFVIIa с терапевтической задержкой СЗП и субоптимальной отменой 3F PCC. 4F PCC, который, по-видимому, лучше отвечает потребностям пациентов с избыточной коагуляцией и кровотечением, доступен в Европе, но не в Соединенных Штатах.Поэтому авторы рекомендуют использовать 3F PCC с витамином K и разумное количество rFVIIa или FEIBA, чтобы сбалансировать своевременность и стоимость, особенно у пациентов с критическими кровотечениями, до тех пор, пока 4F PCC не станет доступным в Соединенных Штатах.

Сноски

Ответственный редактор секции: Эрик Р. Сной, Мэриленд

Том XII, вып. 4: МЕСЯЦ 2011 г.

Конфликты интересов: Согласно соглашению о представлении статьи West JEM, все авторы обязаны раскрывать всю аффилированность, источники финансирования, а также финансовые или управленческие отношения, которые могут быть восприняты как потенциальные источники предвзятости.Авторы не разглашают.

Перепечатки доступны в открытом доступе по адресу http://escholarship.org/uc/uciem_westjem

Таблица.

Руководство Американского колледжа грудных врачей по отмене антикоагулянтной терапии (8-е изд.).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кауфман Д.В., Келли Дж. П., Розенберг Л. и др. Последние модели использования лекарств среди амбулаторного взрослого населения США: опрос Slone. Дж. Ам Мед Ассо . 2002 ;; 287: 337–344. [PubMed] [Google Scholar] 2.Баглин Т.П., Килинг Д.М., Уотсон Х.Г. Рекомендации по пероральным антикоагулянтам (варфарин): третье издание — обновление 2005 г. Br Soc Haematol . 2005 ;; 132: 277–285. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хирш Дж., Фустер В., Анселл Дж. И др. Руководство по терапии варфарином Американской кардиологической ассоциации / Американского колледжа кардиологов. Джам Колл Кардиол . 2003 ;; 41: 1633–1652. [PubMed] [Google Scholar] 4. Шульман С. Уход за пациентами, длительно получающими антикоагулянтную терапию. N Engl J Med .2003 ;; 349: 675–683. [PubMed] [Google Scholar] 5. Анселл Дж., Хирш Дж., Хилек Э. и др. Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Руководства по клинической практике, основанные на фактических данных Американского колледжа грудных врачей (8-е изд.) Chest . 2008 ;; 133: 160–198. [PubMed] [Google Scholar] 6. Фин С.Д., Каллахан С.М., Мартин Д.К. и др. Риск и тяжесть кровотечений у пожилых пациентов, принимающих варфарин. Энн Интерн Мед. 1996 ;; 124: 970–979. [PubMed] [Google Scholar] 7.Palareti G, Leali N, Coccheri S и др. Кровотечения при лечении пероральными антикоагулянтами: первичное когортное проспективное совместное исследование (ISCOAT) Lancet . 1996 ;; 348: 423–428. [PubMed] [Google Scholar] 8. Бейт Р.Дж., Куинн Л.М., Ландефельд CS. Проспективная оценка индекса для прогнозирования риска большого кровотечения у амбулаторных пациентов, получавших варфарин. Ам Дж. Мед. . 1998 ;; 105: 91–99. [PubMed] [Google Scholar] 9. Hylek EM, Regan S, Go AS и др. Клинические предикторы длительной задержки возвращения международного нормализованного отношения к терапевтическому диапазону после чрезмерной антикоагуляции варфарином. Энн Интерн Мед. 2001 ;; 135: 393–400. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чу К., Ву С.М., Стэнли Т. и др. Мутация пропетида фактора IX по новому механизму приводит к чувствительности к варфарину. Дж. Клин Инвест . 1996 ;; 98: 1619–1625. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Glasheen JJ, Fugit RV, Prochazka AV. Риск гиперкоагуляции при использовании антибиотиков в амбулаторных условиях, получающих стабильные схемы варфарина. Дж. Интерн Мед. Мед. . 2005 ;; 20: 653–656. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Витковский А.К., Дивайн Е.Б. Частота и причины гиперкоагуляции и недостаточной коагуляции у пациентов, получавших варфарин. Фармакотерапия . 2004 ;; 24: 1311–1316. [PubMed] [Google Scholar] 13. Самса Г. П., Матчар Д. Б., Гольдштейн Л. Б. и др. Качество антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Арк Интерн Мед. . 2000 ;; 160: 967–973. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ван Леувен Й, Розендал, Франция, Каннегитер, Южная Каролина. Прогнозирование геморрагических и тромботических событий у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, получавших пероральные антикоагулянты. Дж. Тромб Хемост . 2008 ;; 6: 451–456. [PubMed] [Google Scholar] 15. Landefeld CS, Beyth RJ. Кровотечение, связанное с антикоагулянтами: клиническая эпидемиология, прогноз и профилактика. Ам Дж. Мед. . 1993 ;; 95: 315–328. [PubMed] [Google Scholar] 17. Агилар М.И., Харт Р.Г., Касе С.С. и др. Лечение варфарин-ассоциированного внутримозгового кровоизлияния: обзор литературы и мнения экспертов. Майо Клин Proc . 2007 ;; 82: 82–92. [PubMed] [Google Scholar] 18. Go AS, Hylek EM, Chang Y и др. Антикоагулянтная терапия для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Дж. Ам Мед Ассо . 2003 ;; 290: 2685–2692. [PubMed] [Google Scholar] 19. Palareti G, Leali N, Coccheri S и др. Кровотечения при лечении пероральными антикоагулянтами: первичное когортное проспективное совместное исследование (ISCOAT) Lancet . 1996 ;; 348: 423–428. [PubMed] [Google Scholar] 20. Шульман С., Бейт Р.Дж., Кеарон С. и др. Геморрагические осложнения антикоагулянтного и тромболитического лечения: руководящие принципы клинической практики Американского колледжа грудных врачей, основанные на доказательствах (8-е изд.) Сундук . 2008 ;; 133: 257–298. [PubMed] [Google Scholar] 21. Хилек Э.М., Эванс-Молина С., Ши С. и др. Сильное кровотечение и переносимость варфарина в первый год терапии у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Тираж . 2007 ;; 115: 2689–2696. [PubMed] [Google Scholar] 22. Hylek EM, Chang Y, Skates SJ, et al. Проспективное исследование результатов амбулаторных больных с избыточной антикоагулянтной терапией варфарином. Арк Интерн Мед. . 2000 ;; 160: 1612–1617.[PubMed] [Google Scholar] 23. МакМахан Д.А., Смит Д.М., Кэри М.А. и др. Риск обширного кровотечения у амбулаторных пациентов, принимающих варфарин. Дж. Интерн Мед. Мед. . 1998 ;; 13: 311–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Макрис М. Оптимизация дозы концентрата протромбинового комплекса для отмены варфарина. Реверсирование тромба . 2005 ;; 115: 451–453. [PubMed] [Google Scholar] 25. Уайт Р., МакКитрик Т., Хатчинсон Р. и др. Временное прекращение терапии варфарином: изменение международного нормализованного отношения. Энн Интерн Мед. 1995 ;; 122: 40–42. [PubMed] [Google Scholar] 26. Макрис М., Ван Вин Дж, Маклин Р. Обращение антикоагулянтной терапии варфарином: ведение бессимптомного пациента с кровотечением. Дж Тромб Тромболизис . 2010 ;; 29: 171–181. [PubMed] [Google Scholar] 27. Дези К.Дж., Шимолл В.Т., Дуглас К.М. и др. Лечение чрезмерной антикоагуляции фитонадионом (витамином К): метаанализ. Арк Интерн Мед. . 2006 ;; 166: 391–397. [PubMed] [Google Scholar] 28. Макрис М, Ватсон Х.Г.Лечение гиперантикоагуляции, вызванной кумарином. Br J Haematol . 2001 ;; 114: 271–280. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бейкер Р.И., Кафлин П.Б., Галлус А.С. и др. Отмена варфарина: согласованные руководящие принципы от имени Австралазийского общества тромбозов и гемостаза. Med J Aust . 2004 ;; 181: 492–497. [PubMed] [Google Scholar] 30. Dentali F, Crowther MA. Управление чрезмерным антикоагулянтным эффектом из-за антагонистов витамина К. Гематология . 2008. С. 266–270.[PubMed] 31. Левин М, Гольдштейн Дж. Экстренная отмена варфарина. В: Эдардес Дж. П., редактор. Результаты исследований кумариновых антикоагулянтов . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Nova Science Publishers Inc ;; 2008. С. 1–9. [Google Scholar] 32. Дугид Дж., О’Шонесси Д.Ф., Аттербери С. и др. Рекомендации по использованию свежезамороженной плазмы, криопреципитата и криосупернатанта. Br Soc Haematol . 2004 ;; 126: 11–28. [PubMed] [Google Scholar] 33. Ли С.Б., Манно Э.М., Лейтон К.Ф. и др. Прогрессирование варфарин-ассоциированного внутримозгового кровоизлияния после нормализации МНО с помощью СЗП. Неврология . 2006 ;; 67: 1272–1274. [PubMed] [Google Scholar] 34. Букс Дж. Острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI): серьезное нежелательное явление при переливании крови. Вокс Сангвинис . 2005 ;; 89: 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 35. Хан Х., Белшер Дж., Йилмаз М. и др. Переливание свежезамороженной плазмы и тромбоцитов связано с развитием острого повреждения легких у тяжелобольных пациентов. Сундук . 2007 ;; 131: 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar] 36. Dentali F, Ageno W, Crowther M.Лечение коагулопатии, связанной с кумарином: систематический обзор и предлагаемые алгоритмы лечения. Дж. Тромб Хемост . 2006 ;; 4: 1853–1863. [PubMed] [Google Scholar] 37. Фредрикссон К., Норрвинг Б., Стромблад LG. Экстренная отмена антикоагуляции после внутримозгового кровоизлияния. Ход . 1992 ;; 23: 972–977. [PubMed] [Google Scholar] 38. Роу С, Тернер РМ. Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный) при внутричерепном кровоизлиянии, вызванном варфарином. Ам Дж. Хелс-Сист Фарм .2010 ;; 67: 361–365. [PubMed] [Google Scholar] 39. Розовский Р.П., Кроутер М.А. Каковы доказательства использования рекомбинантного фактора VIIa (rFVIIa) не по назначению при острой отмене варфарина? Гематология . 2008. С. 36–38. [PubMed] 40. Соренсен Б., Йохансен П., Нильсен Г.Л. и др. Изменение международного нормализованного отношения с рекомбинантным активированным фактором VII при кровотечении центральной нервной системы во время тромбопрофилактики варфарином: клинические и биохимические аспекты. Свертывание крови Фибринолиз .2003 ;; 14: 469–477. [PubMed] [Google Scholar] 41. Фриман В.Д., Бротт Т.Г., Барретт К.М. и др. Рекомбинантный фактор VIIa для быстрой отмены антикоагуляции варфарина при остром внутричерепном кровоизлиянии. Майо Клин Proc . 2004 ;; 79: 1495–1500. [PubMed] [Google Scholar] 42. Броуди Д.Л., Айягари В., Шеклфорд А.М. и др. Использование рекомбинантного фактора VIIa у пациентов с варфарин-ассоциированным внутричерепным кровоизлиянием. Neurocrit Care . 2005 ;; 2: 263–267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43.Дагер В.Е., Кинг JH, Regalia RC и др. Устранение повышенных международных нормализованных соотношений и кровотечений с помощью низких доз рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов, получающих варфарин. Фармакология . 2006 ;; 26: 1091–1098. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сафауи М., Аазами Р., Хотц Х. и др. Новая многообещающая альтернатива быстрой отмене коагулопатии варфарина при травматическом внутричерепном кровоизлиянии. Am J Surg . 2009 ;; 197: 785–790. [PubMed] [Google Scholar] 45. Aledort LM. Сравнительная частота тромботических событий после инфузии рекомбинантного фактора VIIa по сравнению с активностью обхода ингибитора фактора VIII. Дж. Тромб Хемост . 2004 ;; 2: 1700–1708. [PubMed] [Google Scholar] 46. Tjønnfjord GE, Holme PA. Активность обхода ингибитора фактора восемь (FEIBA) при лечении кровотечений у пациентов с гемофилией с помощью ингибиторов с высоким титром. Управление рисками для здоровья Vasc . 2007 ;; 3: 527–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Wójcik C, Schymik ML, Cure EG. Активированный концентрат протромбинового комплекса, блокирующий активность ингибитора фактора VIII (FEIBA) для отмены варфарин-индуцированной коагулопатии. Int J Emerg Med . 2009 ;; 2: 217–225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Холланд Л., Варкентин Т.Э., Рафаи М. и др. Субоптимальный эффект концентрата трехфакторного протромбинового комплекса (Профильнин-СД) в коррекции сверхтерапевтического международного нормализованного отношения из-за передозировки варфарина. Переливание крови . 2009 ;; 49: 1171–1177. [PubMed] [Google Scholar] 49. Любецкий А., Хоффман Р., Цимлихман Р. и др. Эффективность и безопасность концентрата протромбинового комплекса (октаплекс) для быстрой отмены пероральных антикоагулянтов. Тромб Рес . 2004 ;; 113: 371–378. [PubMed] [Google Scholar] 50. Остерманн Х., Хэтрель С., Кнауб С. и др. Фармакокинетика концентрата протромбинового комплекса Beriplex P / N у здоровых добровольцев. Тромб Гемост . 2007 ;; 98: 790–797. [PubMed] [Google Scholar] 51. Schulman S, Bijsterveld NR. Антикоагулянты и их обратное действие. Transfusion Med Ред. . 2007 ;; 21: 37–48. [PubMed] [Google Scholar] 52. Макрис М., Гривз М., Филлипс В.С. и др. Экстренная отмена перорального антикоагулянта: относительная эффективность инфузий свежезамороженной плазмы и фактора свертывания крови сосредоточена на коррекции коагулопатии. Тромб Гемост . 1997 ;; 77: 477–480. [PubMed] [Google Scholar] 53. Ниту IC, Перри DJ, Ли CA. Клинический опыт использования концентратов факторов свертывания крови для отмены пероральной антикоагуляции. Clin Lab Haematol . 1998 ;; 20: 363–367. [PubMed] [Google Scholar] 54. ван Аарт Л., Эйджкхут Х.В., Кампхуис Дж. С. и др. Индивидуальный режим дозирования концентрата протромбинового комплекса более эффективен, чем стандартное лечение, при отмене пероральной антикоагулянтной терапии: открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Тромб Рес . 2006 ;; 118: 313–320. [PubMed] [Google Scholar] 55. Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex P / N немедленно и полностью отменяет тяжелую индуцированную варфарином гиперкоагуляцию у пациентов с сильным кровотечением. Br J Haematol . 2001 ;; 115: 998–1001. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лоренц Р., Киенаст Дж., Отто У. и др. Эффективность и безопасность концентрата протромбинового комплекса с двумя этапами инактивации вируса у пациентов с тяжелым поражением печени. Eur J Гастроэнтерол Hepatol .2003 ;; 15: 15–20. [PubMed] [Google Scholar] 57. Riess HB, Meier-Hellmann A, Motsch J, et al. Концентрат протромбинового комплекса (октаплекс) у пациентов, которым требуется немедленная отмена пероральных антикоагулянтов. Тромб Рес . 2007 ;; 121: 9–16. [PubMed] [Google Scholar] 58. Картмилл М., Долан Дж., Бирн Дж. Л. и др. Концентрат протромбинового комплекса для отмены перорального антикоагулянта при неотложных нейрохирургических вмешательствах. Бр. Дж. Нейросург . 2000 ;; 14: 458–461. [PubMed] [Google Scholar] 59. Лейссинджер К.А., Блатт П.М., Хутс В.К. и др.Роль концентратов протромбинового комплекса в обращении антикоагуляции варфарина: обзор литературы. Ам Дж. Гематол . 2008 ;; 83: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 60. Леви Дж. Х., Танака К. А., Дитрих В. Периоперационное гемостатическое лечение пациентов, получавших антагонисты витамина К. Анестезиология . 2008 ;; 109: 918–926. [PubMed] [Google Scholar] 61. Престон Ф. Э., Лэйдлоу С. Т., Сэмпсон Б. и др. Быстрая отмена пероральной антикоагуляции варфарином с помощью концентрата протромбинового комплекса (Beriplex): эффективность и безопасность у 42 пациентов. Br J Haematol . 2002 ;; 116: 619–624. [PubMed] [Google Scholar] 62. Ясака М., Саката Т., Наритоми Х. и др. Оптимальная доза концентрата протромбинового комплекса для отмены пероральной антикоагуляции. Тромб Рес . 2005 ;; 115: 455–459. [PubMed] [Google Scholar] 63. Льюмбруно Г., Беннарделло Ф., Латтанцио А. и др. Рекомендации по применению концентратов антитромбина и концентратов протромбинового комплекса. Переливание крови . 2009 ;; 7: 325–334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Систематический обзор варфарина и его взаимодействия с лекарствами и пищевыми продуктами | Кардиология | JAMA Internal Medicine

Фон Варфарин — очень эффективный пероральный антикоагулянт, но его использование ограничено вполне обоснованным страхом кровотечения.Взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами часто называют причинами побочных эффектов варфарина. Мы предоставляем обновленный систематический обзор качества, клинического эффекта и важности этих взаимодействий, о которых сообщалось.

Источники данных Базы данных MEDLINE, TOXLINE, IPA и EMBASE с октября 1993 г. по март 2004 г. Поиск по базам данных объединил ключевое слово варфарин с взаимодействиями лекарственных средств , лекарственными средствами на травах , китайскими лекарственными средствами на травах и взаимодействиями пищевых продуктов и лекарственных средств .

Выбор исследования Соответствующие критериям статьи содержали оригинальные отчеты о взаимодействии варфарина и пищевых продуктов у людей. Были включены неанглоязычные статьи, если можно было собрать достаточно информации.

Извлечение данных Отчеты были оценены независимо двумя исследователями по направленности взаимодействия, клинической серьезности и качеству доказательств. Качество доказательств было основано на ранее утвержденных критериях причинно-следственной связи и дизайне исследования.

Синтез данных Из 642 найденных цитат 181 соответствующая статья содержала оригинальные отчеты о 120 лекарствах или продуктах питания. Согласие между экспертами было отличным, со взвешенными значениями κ от 0,84 до 1,00. Из всех сообщений 72% описывали усиление эффекта варфарина, а 84% были плохого качества, 86% из которых были сообщениями об отдельных случаях. 31 случай клинически значимого кровотечения был зарегистрирован как единичный случай. Недавно сообщенные взаимодействия включали целекоксиб, рофекоксиб и растительные вещества, такие как зеленый чай и даншен.

Выводы Количество лекарств, взаимодействующих с варфарином, продолжает расти. Хотя большинство отчетов имеют низкое качество и содержат потенциально вводящие в заблуждение выводы, согласованность отчетов о взаимодействиях с азольными антибиотиками, макролидами, хинолонами, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, омепразол, гиполипидемические препараты. агентов, амиодарона и фторурацила, предполагает, что одновременного применения с варфарином следует избегать или тщательно контролировать.Срочно необходимо более систематическое изучение лекарственных взаимодействий варфарина у пациентов.

Варфарин является наиболее часто используемым пероральным антикоагулянтом в Северной Америке и доказал свою эффективность для предотвращения тромбоэмболических событий у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий, протезами сердечных клапанов, венозной тромбоэмболией и ишемической болезнью сердца. ^{1 -4} Лекарственное средство представляет собой рацемическую смесь 2 оптически активных изомеров, хотя S-энантиомер примерно в 5 раз сильнее, чем R-энантиомер.Варфарин оказывает свое действие за счет снижения количества активного витамина К, доступного для активации факторов свертывания крови II, VII, IX и X. ⁵ Как эффективность, так и безопасность (в первую очередь риск кровотечения) связаны с международным нормализованным соотношением в крови (INR ) ценности. Часто требуется мониторинг МНО и корректировка дозы варфарина, на что влияют изменения в сопутствующих лекарствах, диете, употреблении алкоголя, острых заболеваниях, заболеваниях печени и неизвестных факторах. ⁵

Несмотря на частоту и важность лекарственного и пищевого взаимодействия варфарина, первый систематический обзор по этой теме не появился до 1994 года. ⁶ Для этого обзора мы разработали инструмент оценки взаимодействия, который объединил подход «уровней доказательности» с критериями причинно-следственной связи, предметным результатом и предлагаемыми механизмами. Хотя сообщалось, что многие препараты, включая антибиотики, препараты, влияющие на центральную нервную систему, и сердечные препараты, взаимодействуют с варфарином, качество отчетов было настолько низким, что можно было дать лишь несколько клинических рекомендаций, кроме тщательного мониторинга начала и прекращения лечения препаратом. другие лекарства.За десять лет, прошедших после этого обзора, возросли осведомленность и качество исследований лекарственных взаимодействий и качества доказательств, что привело к гипотезе о том, что количество и качество взаимодействий между лекарственными средствами и продуктами питания также возрастут. Поэтому мы провели систематический обзор литературы, обновив доказательства взаимодействия варфарина с пищей и лекарственными средствами.

Соответствующая литература была найдена путем поиска в базах данных MEDLINE, TOXLINE, IPA, EMBASE, на веб-сайтах Министерства здравоохранения Канады и Управления по контролю за продуктами и лекарствами, а также в личных файлах с октября 1993 г. по конец марта 2004 г.Заголовки и ключевые слова MeSH, использованные для поиска, были варфарин и взаимодействия наркотиков . Неанглоязычные статьи включались, если они включали аннотацию на английском языке с достаточной информацией. Для поиска взаимодействий варфарин с лекарственными травами и взаимодействий варфарин с пищей было проведено 2 дополнительных поиска с использованием заголовков и ключевых слов MeSH варфарин и лекарственных трав или Китайские лекарственные травы и заголовков MeSH взаимодействия продуктов питания с лекарствами и варфарин , только на английском языке.Библиографии найденных статей были проверены на предмет любых дополнительных подходящих исследований. Статьи считались подходящими для оценки, если они содержали исходные данные, касающиеся взаимодействия лекарств или пищевых продуктов с варфарином у людей. Взаимодействующие препараты должны были быть доступны в США или Канаде. Соответствующие критериям исследования оценивались независимо двумя авторами по следующим 4 основным категориям.

Субъекты были классифицированы как пациенты или здоровые добровольцы.Затем пациенты были разделены на 2 категории: добровольцы и не волонтеры. Первая группа была определена как пациенты, нуждающиеся в терапии варфарином, которые были проспективно включены в исследование, тогда как вторая группа подвергалась воздействию взаимодействующего препарата в течение курса обычной терапии варфарином. Здоровыми добровольцами были здоровые люди, не нуждающиеся в терапии варфарином.

Классификация и серьезность взаимодействия

Было отмечено действие препарата и тип взаимодействия (усиление, ингибирование или отсутствие эффекта).Взаимодействия, которые усиливали или подавляли действие варфарина, далее оценивались как сильные, умеренные, незначительные или неклинические.

Сильное потенцирование определялось смертью, сильным кровотечением или необходимостью полностью прекратить терапию варфарином. К серьезным эпизодам кровотечения относились как опасные для жизни, так и те, которые привели к потере не менее 2 единиц крови за 7 дней или меньше. ⁷ Умеренное потенцирование означало, что (1) произошло изменение МНО, требующее корректировки дозы варфарина, или (2) МНО увеличилось до более чем 5.0 или (3) наблюдалось увеличение INR более чем на 1,5. Незначительные потенцирующие взаимодействия определялись как увеличение МНО, при котором (1) не требовалось изменения дозировки варфарина, (2) соотношение оставалось менее 5 и (3) увеличение было менее 1,5. Потенцирующие взаимодействия были классифицированы как неклинические, если единственным доказательством увеличения варфарина было статистически значимое повышение уровней варфарина без изменения МНО или клинического статуса.

Основные ингибирующие взаимодействия определялись возникновением тромбоза.Умеренное ингибирование (клинически значимое, но менее серьезное) указывает на (1) изменение INR, требующее корректировки дозы варфарина, или (2) снижение INR до менее 1,5 или (3) снижение INR более чем на 1,5 единицы. Незначительные ингибирующие взаимодействия определялись (1) снижением МНО, не требующим изменения дозировки варфарина, и (2) снижением МНО до отношения, которое оставалось более 1,5, и (3) снижением МНО менее чем на 1,5. Ингибирующие взаимодействия классифицировались как доклинические, если единственным доказательством ингибирования варфарина было статистически значимое снижение уровней варфарина.

Взаимодействие было определено как не имеющее эффекта, если взаимодействующее лекарство не усиливало и не ингибировало действие варфарина каким-либо образом, описанным здесь.

Отчеты были разделены на 1 из 4 категорий в зависимости от качества дизайна исследования. Как показано в таблице 1, рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) были подразделены на от удовлетворительного до превосходного качества, при этом те, в которых участвовало более 100 субъектов, произвольно получили наивысшую оценку.Отчеты низкого качества включали нерандомизированные дизайны исследований, обсервационные исследования, фармакокинетические исследования и отчеты о случаях.

Для каждого отчета вероятность предложенного взаимодействия оценивалась от уровня I (весьма вероятно) до уровня IV (крайне маловероятно). Для окончательного доказательства взаимодействия требовалась оценка причинно-следственной связи уровня I как в отчетах здоровых добровольцев, так и в отчетах пациентов, в которых оба описывали идентичное направление и степень взаимодействия.Обозначение уровня основывалось на том, насколько статья удовлетворяла 7 стандартным критериям причинно-следственной связи.

• Правильно ли выбрано время, чтобы взаимодействие было фармакологически правдоподобным? В исследованиях, проводимых на пациентах, варфарин должен был приниматься в стабилизированной дозе, принятой в обычной практике, и до начала приема взаимодействующего лекарственного средства или пищи. В исследованиях на добровольных началах испытуемые должны были получать варфарин как отдельно, так и с взаимодействующим препаратом. Кроме того, мы требовали, чтобы потенциально взаимодействующее лекарство потреблялось (1) достаточно долго для достижения значительного уровня в плазме и (2) в дозах, обычных для обычной практики.

• Подтверждают ли лабораторные тесты (например, международное нормализованное соотношение / протромбиновое время / тромботест) утверждение о взаимодействии? В статьях для пациентов переменная коагуляции после совместного введения должна была выходить за пределы терапевтического диапазона, тогда как для исследований на добровольцах требовалось изменение параметров коагуляции на 20% для исследований на добровольцах. Для статей с выводом «нет взаимодействия» требовалось отсутствие статистически значимого изменения показателей свертывания.

• Исключены ли удовлетворительно другие потенциальные факторы, влияющие на фармакокинетику / фармакодинамику варфарина? Такие факторы, как диета, другие лекарства, а также определенные заболевания (дисфункция печени и гипертиреоз) должны были быть исключены как возможные причины исхода.

• Был ли у пациента аналогичный результат при предыдущем приеме того же препарата? Пациент должен был принимать взаимодействующее лекарство в дополнение к варфарину до того, как сообщалось с аналогичным результатом.

• Была ли продемонстрирована зависимость доза-ответ для взаимодействующего лекарственного средства? Изменения в дозе предполагаемого взаимодействующего лекарственного средства или пищи, вводимых с варфарином, коррелировали с последующими изменениями переменных свертывания крови, предполагая зависимость доза-ответ.

• Был ли субъект повторным вызовом, и если да, то был ли подобный ответ? Взаимодействующий препарат нужно было вводить одновременно с варфарином в 2 или более отдельных курсах (второй курс проводился для подтверждения результатов первого), каждый раз с аналогичными результатами.

• Подтверждены ли выводы авторов другими объективными доказательствами? Другие объективные данные, такие как уровни варфарина в плазме или факторы свертывания крови, подтвердили выводы авторов.

Критерии и рейтинговая схема были оценены и априори одобрены группой экспертов в области тромбоэмболии, клинической фармакологии и клинической эпидемиологии для подтверждения достоверности данных. Согласие между экспертами в отношении направления и серьезности взаимодействия, качества исследования и уровня причинно-следственной связи оценивалось с использованием взвешенной статистики κ. ⁸

Если рейтинги статей для одного и того же взаимодействующего препарата или продукта питания различались, применялась иерархия (тип объекта> качество исследования> уровень причинной связи> серьезность клинического исхода). Например, описание случая с участием пациента было признано более эффективным, чем рандомизированное контролируемое исследование с участием здоровых добровольцев в качестве субъектов. Если 2 или более статей были посвящены одному и тому же типу, указывались результаты исследования наивысшего качества — рандомизированное контролируемое исследование на основе пациентов считалось более эффективным, чем отчет о клиническом случае пациента.Если 2 или более статей с одним и тем же типом предмета и качеством исследования различались по уровню причинно-следственной связи и клиническому исходу, был указан клинический исход, связанный с наивысшим уровнем доказательности. Например, отчет о клиническом случае, описывающий умеренное усиление варфарина целекоксибом, с рейтингом причинно-следственной связи II уровня ⁹ перевешивает отчет о случае III уровня, описывающий аналогичное взаимодействие. ¹⁰ В двух отчетах о клинических случаях, описывающих действие амоксициллина на варфарин, с описанием сильного потенцирования с III уровнем причинности, отчет с описанием сильного потенцирования ¹¹ перевешивал отчет, описывающий умеренное потенцирование. ¹¹

Всего было идентифицировано 642 ссылки, из которых 205 содержали оригинальные данные о лекарственных или пищевых взаимодействиях с варфарином. Из этих 205 статей 181 можно было восстановить и просмотреть. Проанализированные статьи содержали 187 отдельных отчетов о взаимодействии с 120 лекарствами или продуктами питания. Взвешенная статистика κ для направления взаимодействия и рейтинга серьезности, уровня оценки причинно-следственной связи и рейтинга качества исследования среди рецензентов равнялась 0.98, 0,84 и 1,0 соответственно. Все разногласия по рейтингу были разрешены путем повторной проверки и достижения консенсуса.

Ни одно исследование не соответствовало нашему определению превосходного качества. Тридцать три небольших РКИ были оценены как удовлетворительное или хорошее, в 28 из которых участвовали здоровые субъекты, а в 26 был сделан вывод об отсутствии взаимодействия между варфарином и исследуемым лекарственным средством или пищей. Олестра, ¹² витамин Е, ¹³ клопидогрель, ¹⁴ кофермент Q10 / гинкго билоба 10, ¹⁵ и ципрофлоксацин ¹⁶ были единственными лекарствами, для которых РКИ на пациентах были проведены без эффекта. заключение для олестры, витамина E, клопидогреля и кофермента Q10 / гинкго билоба и доклиническое потенцирование ципрофлоксацина.Из рассмотренных исследований 148 (82%) были оценены как низкое качество, и 130 (88%) из них были описаниями случаев, из которых 125 (96%) были сообщениями об отдельных случаях.

Сорок один новый отчет был оценен как причинно-следственная связь уровня I (высокая вероятность), из них 14 сообщали о потенцировании (парацетамол, ¹⁷ болдо-пажитник, ¹⁸ ципрофлоксацин, ¹⁶ циталопрам, ¹⁹ дилтиазем, ²⁰ энтакапон, ²¹ фенофибрат, ²² рыбий жир, ²³ манго, ²⁴ миконазол вагинальные суппозитории, ²⁵ квилинггао, ²⁶ сертралин, ²⁷ 000 вориконазол и зориконазол 28 ), 5 сообщают об ингибировании (этодолак, ³⁰ меркаптопурин, ³¹ месаламин, ³² рибавирин, ³³ и тразодон ³⁴ ), и 22 сообщают об отсутствии эффекта (анастрозол, ³⁵ , аргатробан). цилостазол, ³⁷ клопидогрель, ¹⁴ донепезила гидрохлорид, ³⁸ эпросартан, ³⁹ энтакапон, ⁴⁰ гемифлоксацин, ⁴¹ леветир ацетам, ⁴² лозартан, ⁴³ мелоксикам, ⁴⁴ метрифонат, ⁴⁵ миглитол, ⁴⁶ модафинил, ⁴⁷ моэксиприл, ⁴⁸ монтелукаст, nategfazone 50, ненатег олестра, ¹² пантопразол, ⁵² севеламера гидрохлорид, ⁵³ и витамин Е ¹³ ).

Для 38 лекарственных препаратов или пищевых продуктов критерии причинности уровня II (вероятные) были соблюдены, а для остальных 41 лекарственного средства или пищевых продуктов доказательства были еще менее убедительными. Только 57 (31%) исследований исключили потенциальные искажающие факторы, и менее 20% статей содержали данные повторного исследования, демонстрацию зависимости от дозы или описание предыдущего воздействия, при котором пациент испытал аналогичный эффект.

Из всех 184 рассмотренных отчетов в 128 (70%) описывалось усиление действия варфарина, в то время как сообщения об ингибировании и «отсутствии эффекта» составили 28 (15%).Было 34 сообщения об основном взаимодействии — 3 сообщения о случаях тромбоза, связанного с тразодоном, сульфасалазином и пропофолом, и 31 отчет о случаях, описывающих серьезное потенцирование. Среди них 8 смертей, 4 из которых были вызваны внутричерепным кровотечением, связанным с одновременным применением целекоксиба, ципрофлоксацина и флуоксетина / диазепама. ^{54 -56} Только 2 из всех 34 отчетов были уровня I, описывая ингибирование с участием месаламина и тразодона. ^{32 , 34} Сообщалось о том, что несколько лекарственных трав, продукты, богатые витамином К, и карбамазепин снижают эффект варфарина, как и другие противоинфекционные средства, включая гризеофульвин, рифампин и пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, такие как нафциллин, диклоксациллин, и клоксациллин.

Было 3 препарата — тербинафин, ритонавир и вакцина против гриппа, — для которых были представлены противоречивые данные о взаимодействии с варфарином. ^{57 -63} Совокупное резюме, объединяющее оценки из нашего первоначального обзора ⁶ с оценками обновленного, представлено в таблице 2. Хотя несколько взаимодействий соответствовали требованиям причинно-следственной связи уровня I, периодические отчеты о нестероидных противовоспалительных препаратах ( НПВП), ²³⁰ антибиотики (особенно макролиды — азитромицин, ¹²⁴ эритромицин, ¹¹ и кларитромицин ¹²⁶ ), азолы (флуконазол ²³¹ и миконазол ²⁵ ), амоксиколин ²⁵ и левофлоксацин ¹³⁹ ) продолжить.Появились новые предупреждения о возможности серьезного кровотечения при приеме варфарина с селективными НПВП на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) ^{9 , 10,55 , 232} или растительными препаратами. ^{127 , 233} В таблице 3 представлена ​​сводка всех клинически значимых потенциалов и ингибирующих взаимодействий с варфарином в зависимости от семейства препаратов и уровня причинной связи.

Наиболее часто упоминаемые механизмы взаимодействия с варфарином включают стереоселективный клиренс за счет S-энантиомера (ритонавир и котримоксазол) или нестереоселективный клиренс (симвастатин и тербинафин) или путь витамина К (зеленый чай).Однако большинство описанных взаимодействий не имеют документированного механизма.

Этот обновленный обзор показывает, что количество сообщений о взаимодействии между варфарином и лекарствами или продуктами питания увеличивается, подтверждая как широкое использование антикоагулянта, так и его использование с сопутствующими лекарствами. Хотя истинные механизмы лекарственного взаимодействия почти всегда остаются неизвестными, существует несколько фармакокинетических и фармакодинамических факторов, которые могут влиять на действие варфарина.Считается, что холестирамин снижает всасывание варфарина в желудочно-кишечном тракте. ^{97 , 234} Более мощный S-изомер варфарина метаболизируется цитохромом P-450 (CYP) 2C9. Многие из препаратов, которые, как известно, усиливают действие варфарина, являются известными ингибиторами CYP 2C9, включая амиодарон, флуконазол, флувастатин, флувоксамин, изониазид, ловастатин, фенилбутазон и сертралин. ²³⁵ Рифампицин и секобарбитал являются известными индукторами CYP 2C9. ^{93 , 102} R-изомер варфарина метаболизируется CYP 1A2 и CYP 3A4, а хинолоны ^{16 , 139} ингибируют CYP 1A2, а макролиды ^{11 , 124 , 126} ингибируют CYP 3A4.Азолы (несколько сообщений с участием метронидазола, флуконазола, триметоприм-сульфаметоксазола, миконазола и вориконазола ^{25 , 28 , 79 , 81 -83 236} ) также считаются ингибирующими CYP 3A4 или CYP 3A4. На фармакодинамику варфарина могут влиять лекарства, которые влияют либо на витамин К, либо на факторы свертывания крови. ²³⁷ Внезапные изменения в пищевых источниках витамина К, таких как листовая зелень или диета с добавками, с последующим изменением действия варфарина относительно легко понять. ^{106 , 238 -240} Однако для некоторых лекарств, включая цефалоспорины, левотироксин и клофибрат, их предполагаемые фармакодинамические взаимодействия с варфарином очень плохо изучены. ^{76 , 214 , 241}

Хотя понимание фармакологии лекарства помогает предсказать его потенциал взаимодействия с варфарином, перевод этих предсказаний в клиническую реальность далек от уверенности. Мы также не нашли доказательств того, что конкретные факторы могут определять подгруппы пациентов, наиболее подверженные риску фармакокинетических лекарственных взаимодействий.Регулярный мониторинг МНО остается лучшей защитой от серьезного вреда из-за этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий.

Наиболее сложными группами лекарств являются те, которые сами по себе вызывают кровотечение. Риск кровотечения возрастает при приеме варфарина, и мониторинг МНО не помогает. Это проблема других антикоагулянтов (таких как гепарин), антитромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, дипиридамола, сульфинпиразона и тиклопидина) и всех НПВП, включая НПВС, селективные к ЦОГ-2.Все эти препараты следует избегать в сочетании с варфарином, если не доказано, что их польза, превышающая риск кровотечения, например, для искусственных сердечных клапанов. ²³⁷ Вопреки ранним теориям безопасности селективных НПВП на ЦОГ-2, мы не считаем их безопасными в сочетании с варфарином. Сообщается, что как целекоксиб (10 случаев средней степени ^{9 , 232} — большой ^{9 , 10} ) и рофекоксиб (2 случая средней степени ⁹ ) усиливают антикоагулянтную терапию.Ацетаминофен, который является предпочтительным анальгетиком для пациентов, принимающих варфарин, имеет отчеты о клинических случаях ^{17 , 242} , а также исследование случай-контроль ²⁴³ , предполагающее умеренное потенцирование (возможно, основанное на умеренном истощении фактора VII ^{17 , 243} ), хотя результаты РКИ с участием здоровых добровольцев были отрицательными. ²⁴⁴

Парадокс, отмеченный в нашем первоначальном обзоре, продолжается тем, что более качественные исследования описывают незначительное взаимодействие или его отсутствие, в то время как клинически важные потенцирующие или ингибирующие взаимодействия происходят из отчетов низкого качества.Общее качество литературы по взаимодействию остается крайне низким, что не позволяет дать окончательные рекомендации относительно безопасного совместного приема или отказа от определенных лекарств и продуктов питания у потребителей варфарина. Отчеты о случаях могут вызывать тревогу, но их редкость и отсутствие контрольной группы, знаменателя использования или часто даже основных описательных деталей не позволяют оценить их истинную точность или степень вреда. Небольшие РКИ новых лекарств, вводимых с варфарином, становятся все более частыми в результате требований регулирующих органов.Эти исследования, которые неизменно проводятся с участием здоровых молодых мужчин-добровольцев, слишком малы, чтобы гарантировать отсутствие взаимодействия, и, вероятно, не применимы к обычному потребителю варфарина — пожилому человеку с активными заболеваниями, принимающему несколько других лекарств. Только 5 из 34 РКИ, оцененных в этом обзоре, включали размер выборки от 24 до 43 пациентов. ^{12 -16} Некачественная литература — это не просто отягощение при рассмотрении. Двадцать отчетов о взаимодействии получили рейтинг причинно-следственной связи IV уровня, что означает, что взаимодействие было крайне маловероятным из-за несоблюдения основных критериев причинно-следственной связи. ^{56 , 213 -229} Публикация таких отчетов потенциально вредна сама по себе, поскольку может вызвать необоснованное беспокойство и ошибочно повлиять на назначение. Мы были удивлены, обнаружив, что не обнаружили анализов связанных больших административных баз данных, посвященных взаимодействию лекарств с варфарином.

У этого обзора есть несколько ограничений. Наш литературный поиск не выявил всех неопубликованных побочных взаимодействий, о которых сообщалось производителям лекарств или правительствам.Тем не менее, как канадская программа мониторинга нежелательных реакций на лекарства Министерства здравоохранения Канады, так и MedWatch Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов были запрошены для рассмотрения таких случаев. Мы также не смогли просмотреть все неанглоязычные публикации. Обработка противоречивых доказательств, хотя и разумная, могла привести к ошибочному выводу. Другие могут не согласиться с нашими многомерными иерархическими методами оценки.

В крайнем случае, ни один наркотик не может считаться «безопасным» на основании нашей сводной таблицы, потому что отсутствие доказательств серьезного взаимодействия не означает доказательства отсутствия.Всегда можно ожидать идиосинкразических реакций. Поэтому мы продолжаем рекомендовать тщательный мониторинг терапии варфарином во время введения любых новых лекарств, растительных продуктов или продуктов питания. Травяные продукты особенно проблематичны из-за отсутствия контроля качества их содержимого и того, что клиницисты не спрашивают об их использовании. ^{245 , 246}

Как врачи могут использовать эту информацию? Для безопасного назначения есть 3 варианта: один — никогда не назначать или позволять назначать другое лекарство вместе с варфарином.Это явно непрактично для большинства пациентов, которым требуется варфарин. Второй — использовать электронную медицинскую карту или систему прописывания, которая будет оценивать взаимодействие между всеми профилями терапии пациента. ^{247 , 248} Поскольку эти системы недоступны для большинства врачей и часто являются неполными, а иногда и неточными, требуется третий подход. Третий вариант — сгруппировать большинство вызывающих нарушение взаимодействующих лекарств в более легкие для запоминания семьи или терапевтические группы, как мы это сделали в таблице 3.Мы рекомендуем соблюдать осторожность при добавлении любых антибиотиков к терапии варфарином, особенно макролидов, хинолонов и «азолов». Многие распространенные сердечно-сосудистые препараты, включая статины, фибраты, гепарин, аспирин и амиодарон, вызывают проблемы. Кроме того, следует избегать НПВП, включая селективные НПВП на ЦОГ-2, а также омепразол, алкоголь, хлоралгидрат, анаболические стероиды и широкий спектр, если не все, травяные добавки. Вскоре могут появиться новые пероральные антикоагулянты, но они не продемонстрировали более высокую долгосрочную эффективность, безопасность или профиль лекарственного взаимодействия по сравнению с варфарином.

Таким образом, существует множество лекарств и пищевых продуктов, для которых сообщалось о неблагоприятном взаимодействии с варфарином, обычно потенцирующем действие варфарина. Несмотря на то, что литература о лекарственных взаимодействиях, как правило, низкого качества, относительно последовательная информация о взаимодействиях между варфарином и некоторыми широко используемыми лекарствами и семействами лекарств (в основном противоинфекционными средствами, гиполипидемическими препаратами, НПВП, включая селективные НПВП на ЦОГ-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). , амиодарон, омепразол, фторурацил и циметидин) является поводом для беспокойства.У пациентов, которые начинают терапию одним из этих лекарств, следует рассмотреть возможность использования альтернативного лекарства с меньшим потенциалом взаимодействия с варфарином (например, рабепразол вместо омепразола и ацетаминофен вместо НПВП). Рекомендуется более частое определение МНО в течение 2 недель после начала или прекращения лечения другими лекарствами. Наконец, мы рекомендуем использовать более строгие методы для изучения взаимодействия варфарина у пациентов (например, РКИ, перекрестные исследования N из 1 или анализ больших баз данных о состоянии здоровья).

Для корреспонденции: Энн М. Холбрук, MD, PharmD, MSc, FRCPC, Отдел клинической фармакологии, Университет Макмастера, c / o Центр оценки лекарственных средств, 105 Main St E, Level P1, Гамильтон, Онтарио, Канада L8N 1G6 ([email protected]).

Принята к публикации: 21 декабря 2004 г.

Раскрытие финансовой информации: Нет.

1.Альберы GWDalen JELaupacis AManning WJPetersen PSinger Д.Е. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 194S- 206SPubMedGoogle ScholarCrossref 2.Stein PDAlpert JSBussey HIDalen JETurpie AGG Антитромботическая терапия у пациентов с механическими и биологическими протезами клапанов сердца. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 220S-227S [опубликованное исправление появляется в Chest . 2001; 120: 1044] PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Hyers TMAGHull Р.Д.Моррис ТАСамама MTapson VWeg Ю.Г. Антитромботическая терапия венозных тромбоэмболических заболеваний. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 176S- 193SPubMedGoogle ScholarCrossref 4. Кэрнс JATheroux PLewis HD JrEzekowitz MMeade TW Антитромботические средства при ишемической болезни сердца. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 228S-252S [опубликованное исправление появляется в Chest . 2001; 120: 1427] PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Hirsh JDalen JAnderson DR и другие. Пероральные антикоагулянты: механизм действия, клиническая эффективность и оптимальный терапевтический диапазон. Комод 2001; 119 ((дополнение 1)) 8S- 21SPubMedGoogle ScholarCrossref 6.Wells PSHolbrook AMCrowther Н. Р. Хирш J Взаимодействие варфарина с лекарствами и пищей. Ann Intern Med 1994; 121676-683PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Beyth RJQuinn Л.М.Ландефельд CS Проспективная оценка индекса для прогнозирования риска большого кровотечения у амбулаторных пациентов, получавших варфарин. Am J Med 1998; 10591-99PubMedGoogle ScholarCrossref 8.

Fleiss JL Статистические методы расчета норм и пропорций . Нью-Йорк, Нью-Йорк John Wiley & Sons 1981; 212-225

9. Стадия Я.Крабал М.З.Фолкнер М.А. Семь случаев взаимодействия варфарина с ингибиторами циклооксигеназы-2. Am J Health Syst Pharm 2001; 582076-2080PubMedGoogle Scholar12.Beckey Н.П.Корман LBParra D Эффект умеренного потребления олестры у пациентов, длительно принимающих варфарин. Фармакотерапия 1999; 1-1079PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Lidell CSvedberg LELindell PBandh SJob BWallentin L Клопидогрель и варфарин: отсутствие взаимодействия у пациентов, длительно получающих антикоагулянтную терапию по поводу неклапанной фибрилляции предсердий. Thromb Haemost 2003; 89842-846PubMedGoogle Scholar15.Engelsen Дж. Нильсен JDHansen KE Влияние коэнзима Q10 и гинкго билоба на дозировку варфарина у пациентов, длительно принимающих варфарин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Ugeskr Laeger 2003; 1651868–1871PubMedGoogle Scholar16.Israel DSStotka JRock W и другие. Влияние ципрофлоксацина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Clin Infect Dis 1996; 22251-256PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Gebauer MGNyfort-Handsen KHenschke PJGallus Взаимодействие варфарина и парацетамола. Фармакотерапия 2003; 23109-112PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Priskorn MSidhu JSLarsen FDavis JDKhan AZRolan PE Исследование фармакокинетики и фармакодинамики рацемического варфарина циталопрама в многократных дозах. Br J Clin Pharmacol 1997; 44199-202PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Stoysich AMLucas Б.Д. Мохиуддин С.М.Хиллеман DE Дальнейшее выяснение фармакокинетического взаимодействия дилтиазема и варфарина. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 3456-60PubMedGoogle Scholar21.Dingemanse JMeyerhoff CSchadrack J Влияние ингибитора катехол-O-метилтрансферазы энтакапона на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина в устойчивом состоянии. Br J Clin Pharmacol 2002; 53485-491PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Тирион DJZanetti Л.А. Усиление гипопротромбинемического действия варфарина вагинальными суппозиториями с миконазолом. Фармакотерапия 2000; 2098-99PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Apseloff GWilner К.Д.Гербер NTremaine LM Влияние сертралина на связывание с белками варфарина. Clin Pharmacokinet 1997; 32 ((дополнение 1)) 37-42PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Purkins LWood Н.Кляйнерманс DNichols D Вориконазол потенцирует продление протромбинового времени, вызванное варфарином. Br J Clin Pharmacol 2003; 5624-29PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Awni WMHussein З.Граннеман Г. Р. Паттерсон KJDube Л.М.Кавано JH Фармакодинамические и стереоселективные фармакокинетические взаимодействия между зилеутоном и варфарином у людей. Clin Pharmacokinet 1995; 29 ((дополнение 2)) 67-76PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Эрмер JCHicks DRWheeler SCKraml М.Юско WJ Сопутствующий этодолак не влияет ни на несвязанный клиренс, ни на фармакологический эффект варфарина. Clin Pharmacol Ther 1994; 55305-316PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Martin LAMehta SD Снижение антикоагулянтных эффектов варфарина при сопутствующей терапии меркаптопурином. Фармакотерапия 2003; 23260-264PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Marinella MA Мезаламин и терапия варфарином, приводящая к снижению эффекта варфарина. Ann Pharmacother 1998; 32841-842PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Yates RAWong JSeiberling MMerz MMarz WNauck M Влияние анастрозола на фармакокинетику однократной дозы и антикоагулянтную активность варфарина у здоровых добровольцев. Br J Clin Pharmacol 2001; 51429- 435PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Brown PMHursting MJ Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между аргатробаном и варфарином. Am J Health Syst Pharm 2002; 5-2083PubMedGoogle Scholar 37.Малликаарджун SBramer SL Влияние цилостазола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Clin Pharmacokinet 1999; 37 ((дополнение 2)) 79-86PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Tiseo PJFoley К.Фридхофф LT Влияние нескольких доз донепезила HCl на фармакокинетический и фармакодинамический профиль варфарина. Br J Clin Pharmacol 1998; 46 ((дополнение 1)) 45-50PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Kazierad DJMartin Дейлсон B и другие.Эпросартан не влияет на фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1998; 38649-653PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Faaij RABurggraaf JSchoemaker RCvan Амстердам RGMCohen AF Отсутствие взаимодействия между синтетическим пентасахаридом фондапаринуксом и пероральным варфарином. Br J Clin Pharmacol 2002; 54304-308PubMedGoogle ScholarCrossref 41 Дэви MBird NRost KLFuder H Отсутствие влияния гемифлоксацина на стационарную фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. Химиотерапия 1999; 45491-495PubMedGoogle ScholarCrossref 42. Ragueneau-Majlessi ILevy RHMeyerhoff C Отсутствие влияния повторного приема леветирацетама на фармакодинамический и фармакокинетический профили варфарина. Epilepsy Res 2001; 4755-63PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Kong АНТомаско LWaldman SA и другие. Лозартан не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1995; 351008-1015PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Turck DSu CAHeinzel GBusch Ублумки EHoffmann J Отсутствие взаимодействия мелоксикама и варфарина у здоровых добровольцев. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51421-425PubMedGoogle ScholarCrossref 45.Heinig Р.Китчин NRolan P Предоставление разовой дозы варфарина здоровым людям после предварительной обработки метрифонатом. Clin Drug Invest 1999; 18151-159Google ScholarCrossref 46.Schall RMuller FOHundt HKDuursema LGroenewoud GMiddle М.В. Изучение влияния миглитола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых мужчин. Arzneimittelforschung 1996; 4641-46PubMedGoogle Scholar47.Robertson п JrHellriegel ETArora SNelson M Влияние модафинила в стабильном состоянии на фармакокинетический профиль однократной дозы варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2002; 42205-214PubMedGoogle ScholarCrossref 48.Van Hecken AVerbesselt RDepre M и другие. Моэксиприл не изменяет фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45291-293PubMedGoogle ScholarCrossref 49.Van Hecken ADepre MVerbesselt р и другие. Влияние монтелукаста на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 1999; 39495-500 PubMedGoogle Scholar 50.Anderson Д.М.Шелли SCrick NBuraglio M Новый антидиабетический агент натеглинид не влияет на фармакокинетику и антикоагулянтные свойства варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2002; 421358-1365PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Salazar Дедокены RCMilbrath RL и другие. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка совместного применения варфарина и нефазодона у здоровых людей. J Clin Pharmacol 1995; 35730-738PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Duursema Л.Мюллер FOSchall р и другие. Отсутствие влияния пантопразола на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина. Br J Clin Pharmacol 1995; 39700-703PubMedGoogle ScholarCrossref 53.Burke САмин NIncerti CPlone MWatson N Севеламера гидрохлорид — неабсорбированный фосфатсвязывающий полимер не влияет на фармакокинетику дигоксина или варфарина. J Clin Pharmacol 2001; 41193-198PubMedGoogle ScholarCrossref 54.Byrd DCGaskins SEПарриш AMFreeman LB Варфарин и ципрофлоксацин взаимодействие: отчет о болезни и противоречие. J Am Board Fam Pract 1999; 12486-488PubMedGoogle ScholarCrossref 55.McMorran MMorawiecka I Целекоксиб (Целебрекс): 1 год спустя. CMAJ 2000; 1621044-1046, 1048-1050PubMedGoogle Scholar56.Dent LAOrrock MW Варфарин-флуоксетин и диазепам-флуоксетин. Фармакотерапия 1997; 17170-172PubMedGoogle Scholar57.Guerret MFrancheteau PHuber M Оценка влияния тербинафина на фармакокинетику однократной пероральной дозы и антикоагулянтное действие варфарина у здоровых добровольцев. Фармакотерапия 1997; 17767-773PubMedGoogle Scholar61.Poli DChiarugi LCapanni M и другие. Необходимость более частого международного мониторинга нормализованного соотношения у пожилых пациентов, получающих длительную антикоагулянтную терапию после вакцинации против гриппа. Фибринолиз свертывания крови 2002; 13297-300PubMedGoogle ScholarCrossref 62.Lipsky BAPecoraro RERoben NJde Blaquiere PDelaney CJ Вакцинация против гриппа и антикоагуляция варфарина. Ann Intern Med 1984; 100835-837PubMedGoogle ScholarCrossref 63.Kramer Птсуру MCook CEMcClain CJHoltzman JL Влияние вакцины против гриппа на антикоагуляцию варфарина. Clin Pharmacol Ther 1984; 35416-418PubMedGoogle ScholarCrossref 64.Duursema Л.Мюллер FOHundt HKHeyns ADMeyer BHLuus Модель HG для выявления взаимодействий варфарина с лекарственными средствами у человека. Drug Investigation 1992; 4395-402Google ScholarCrossref 65.Heimark LDWienkers Л.Кунзе K и другие. Механизм взаимодействия амиодарона и варфарина у человека. Clin Pharmacol Ther 1992; 51398-407PubMedGoogle ScholarCrossref 66.Almog Шафран NHalkin ЧАС и другие. Механизм потенцирования варфарина амиодароном: ингибирование элиминации варфарина в зависимости от дозы и концентрации. евро J Clin Pharmacol 1985; 28257-261PubMedGoogle ScholarCrossref 67.O’Reilly RATrager WFRettie AEGoulart DA Взаимодействие амиодарона с рацемическим варфарином и его отдельными энантиоморфами у человека. Clin Pharmacol Ther 1987; 42290-294PubMedGoogle ScholarCrossref 68.Pyorala KMyllyla GKekki M Метаболизм варфарина во время лечения метандростенолоном. Ann Med Exp Biol Fenn 1965; 4395-97PubMedGoogle Scholar69.Lorentz С.М.Вайберт RT Усиление антикоагуляции варфарина мазью с тестостероном для местного применения. Clin Pharm 1985; 4332-334PubMedGoogle Scholar70.Toon Шопкинс KJGarstang FMRowland M Сравнительное влияние ранитидина и циметидина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у человека. евро J Clin Pharmacol 1987; 32165-172PubMedGoogle ScholarCrossref 71.O’Reilly RA Сравнительное взаимодействие циметидина и ранитидина с рацемическим варфарином у человека. Arch Intern Med 1984; 144989-991PubMedGoogle ScholarCrossref 72.Bell WRAnderson KCNoe DASilver Б.А. Снижение клиренса варфарина из плазмы, вызванное циметидином. Arch Intern Med 1986; 1462325-2328PubMedGoogle ScholarCrossref 73.Serlin MJSibeon RGMossman S и другие.Циметидин: взаимодействие с пероральными антикоагулянтами у человека. Ланцет 1979; 2317-319PubMedGoogle ScholarCrossref 74.Sax MJRandolph WCPeace KE и другие. Влияние двух схем циметидина на протромбиновое время и фармакокинетику варфарина при длительной терапии варфарином. Clin Pharm 1987; 6492-495 [опубликованное исправление появляется в Clin Pharm . 1988; 7: 269] PubMedGoogle Scholar75.Hunt BASax MJChretien SFrank WOBraverman AJ Стереоселективные изменения фармакокинетики энантиомеров варфарина с двумя режимами дозирования циметидина. Фармакотерапия 1989; 9184Google Scholar 76.O’Reilly РАСахуд Маробинсон AJ Исследования взаимодействия варфарина и клофибрата у человека. Thromb Diath Haemorrh 1972; 27309-318PubMedGoogle Scholar77.O’Reilly RAMotley CH Взаимодействие рацемического варфарина и триметоприма-сульфаметоксазола у человека. Ann Intern Med 1979; 9134-36PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Weibert RTLorentz SMTownsend RJCook CEKlauber MRJagger ИП Эффект эритромицина у пациентов, длительно принимающих варфарин. Clin Pharm 1989; 8210-214PubMedGoogle Scholar79. Черный DEvans JSeaton Т.Гидаль BMcDonnell Н.Кунзе K Оценка влияния флуконазола на стереоселективный метаболизм варфарина [аннотация]. Clin Pharmacol Ther 1992; 51piii- 52Google Scholar 82.O’Reilly Р.А.Гуларт Д.А.Кунзе KL и другие. Механизмы стереоселективного взаимодействия миконазола и рацемического варфарина у людей. Clin Pharmacol Ther 1992; 51656-667PubMedGoogle ScholarCrossref 83.Sutfin TBalmer KBostrom HEriksson Шоглунд П.Паулсен O Стереоселективное взаимодействие омепразола с варфарином у здоровых мужчин. Ther Drug Monit 1989; 11176-184PubMedGoogle ScholarCrossref 84.Aggeler PMO’Reilly RALeong LKowitz PE Усиление антикоагулянтного действия варфарина фенилбутазоном. N Engl J Med 1967; 276496-501PubMedGoogle ScholarCrossref 85.О’Рейли RATrager WFMotley CHHowald W Стереоселективное взаимодействие фенилбутазона с псевдорацематами [12C / 13C] варфарина у человека. J Clin Invest 1980; 65746-753PubMedGoogle ScholarCrossref 86.Rhodes RSRhodes PJKlein CSintek CD Взаимодействие препаратов варфарин-пироксикам. Лекарство Intell Clin Pharm 1985; 19556-558PubMedGoogle Scholar87.Kates REYee YGKirsten EB Взаимодействие варфарина и пропафенона у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther 1987; 42305-311PubMedGoogle ScholarCrossref 88.Scott AKPark BKBreckenridge AM Взаимодействие варфарина и пропранолола. Br J Clin Pharmacol 1984; 17 ((дополнение 1)) 86SPubMedGoogle ScholarCrossref 89.Bax NDLennard М.Стакер GT и другие. Влияние антагонистов бета-адренорецепторов на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Br J Clin Pharmacol 1984; 17 ((дополнение 1)) 85SPubMedGoogle ScholarCrossref 90.Nenci GGAgnelli GBerrettini M Двухфазное взаимодействие сульфинпиразон-варфарин. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 2821361-1362PubMedGoogle ScholarCrossref 91.O’Reilly Р.А. Стереоселективное взаимодействие сульфинпиразона с рацемическим варфарином и его разделенными энантиоморфами у человека. Тираж 1982; 65202-207PubMedGoogle ScholarCrossref 92.Toon Медленный Л.К.Гибальди M и другие. Взаимодействие варфарин-сульфинпиразон: стереохимические соображения. Clin Pharmacol Ther 1986; 3915-24PubMedGoogle ScholarCrossref 93.O’Reilly RATrager WFMotley CHHowald W Взаимодействие секобарбитала с псевдорацематами варфарина. Clin Pharmacol Ther 1980; 28187-195PubMedGoogle ScholarCrossref 94.Orme MBreckenridge Энантиомеры варфарина и фенобарбитала. N Engl J Med 1976; 2951482-1483PubMedGoogle Scholar95.Hansen JMSiersboek-Nielsen KSkovsted L Карбамазепин-индуцированное ускорение метаболизма дифенилгидантоина и варфарина у человека. Clin Pharmacol Ther 1971; 12539-543PubMedGoogle Scholar97.Robinson DSBenjamin DMMcCormack JJ Взаимодействие варфарина и несистемных желудочно-кишечных препаратов. Clin Pharmacol Ther 1971; 12491-495PubMedGoogle Scholar98.Jahnchen EMeinertz Т.Гильфрих HJKersting FGroth U Повышенное выведение варфарина во время лечения холестирамином. Br J Clin Pharmacol 1978; 5437-440PubMedGoogle ScholarCrossref 99.Окино KWeibert RT Варфарин-гризеофульвин взаимодействие. Лекарство Intell Clin Pharm 1986; 20291-293PubMedGoogle Scholar103.Heimark Л.Д.Гибальди MTrager WFO’Reilly Р.А.Гуларт DA Механизм лекарственного взаимодействия варфарин-рифампин у человека. Clin Pharmacol Ther 1987; 42388-394PubMedGoogle ScholarCrossref 105.Talbert RLДалмади-Израиль CBussey HICrawford MHLudden TM Влияние сукральфата на концентрацию варфарина в плазме у пациентов, нуждающихся в хронической терапии варфарином. Drug Intell Clin Pharm 1985; 1959 Google Scholar 106 Quureshi GDReinders TPSwint JJSlate MB Приобрела устойчивость к варфарину и диету для снижения веса. Arch Intern Med 1981; 141507-509PubMedGoogle ScholarCrossref 107.Parr MDRecord Кегриффит GLZeok JVTodd Е.П. Влияние энтерального питания на терапию варфарином. Clin Pharm 1982; 1274-276PubMedGoogle Scholar 109.O’Reilly RA Отсутствие эффекта крепленого вина, употребляемого во время голодания и антикоагулянтной терапии. Arch Intern Med 1981; 141458-459PubMedGoogle ScholarCrossref 110.O’Reilly Р.А. Отсутствие действия вина перед едой на гипопротромбинемию пероральных антикоагулянтов. Am J Med Sci 1979; 277189-194PubMedGoogle ScholarCrossref 111. Nipper HKirby SIber FL Влияние буметанида на исчезновение варфарина натрия в сыворотке. J Clin Pharmacol 1981; 21654-656PubMedGoogle ScholarCrossref 112.Serlin MJMossman SSibeon RGTempero К.Ф. Брекенридж AM Взаимодействие дифлунисала и варфарина. Clin Pharmacol Ther 1980; 28493-498PubMedGoogle ScholarCrossref 113.Toon Шопкинс KJGarstang FMAarons LSedman ARowland M Взаимодействие эноксацин-варфарин: фармакокинетические и стереохимические аспекты. Clin Pharmacol Ther 1987; 4233-41PubMedGoogle ScholarCrossref 114.De Lepeleire Иван Хеккен AVerbesselt р и другие. Отсутствие взаимодействия между фамотидином и варфарином. Int J Clin Pharmacol Res 1990; 10167-171PubMedGoogle Scholar115.Молоть Мурфи MWarrington SAberg J Метод изучения лекарственного взаимодействия с варфарином. Clin Pharmacol Ther 1993; 54381-387PubMedGoogle ScholarCrossref 116.Rowe ХКармайкл Р.Лембергер L Влияние флуоксетина на метаболизм варфарина у крыс и человека. Life Sci 1978; 23807-812PubMedGoogle ScholarCrossref 117.Toon Шолт Б.Л.Муллинс FGBullingham RAarons LRowland M Исследования потенциальных эффектов многократного приема кеторолака на фармакокинетику и фармакодинамику рацемического варфарина. Br J Clin Pharmacol 1990; 30743-750 PubMedGoogle ScholarCrossref 118.Benedek IHKing SYPowell RJAgra А.М.Чары WLPieniaszek HJ Jr Влияние морицизина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 1992; 32558-563 PubMedGoogle ScholarCrossref 119.Jain AMcMahon FGSlattery JTLevy G Влияние напроксена на стабильную концентрацию в сыворотке и антикоагулянтную активность варфарина. Clin Pharmacol Ther 1979; 2561-66PubMedGoogle Scholar120.Cournot ABerlin ISallord JCSinglas E Отсутствие взаимодействия низатидина и варфарина при хроническом приеме. J Clin Pharmacol 1988; 281120-1122PubMedGoogle ScholarCrossref 121.Serlin MJSibeon RGBreckenridge AM Отсутствие влияния ранитидина на действие варфарина. Br J Clin Pharmacol 1981; 12791-794PubMedGoogle ScholarCrossref 125.Udall JA Варфарин взаимодействует с хлоралгидратом и глютетимидом. Curr Ther Res Clin Exp 1975; 1767-74PubMedGoogle Scholar126.Byers M Взаимодействие кларитромицина и варфарина, приводящее к повышению МНО. Can J Hosp Pharm 1997; 50285-287Google Scholar128.Smith RPrudden DHawkes C Взаимодействие пропоксифена и варфарина [письмо]. Drug Intell Clin Pharm 1984; 18822PubMedGoogle Scholar129.O’Reilly RA Динамическое взаимодействие между дисульфирамом и разделенными энантиоморфами рацемического варфарина. Clin Pharmacol Ther 1981; 29332-336PubMedGoogle ScholarCrossref 131.Carabino JWang F Международное нормализованное колебание соотношения при терапии варфарином и фторурацилом [письмо]. Am J Health Syst Pharm 2002; 59875PubMedGoogle Scholar132.Trilli LEKelley CLAspinall SLKroner Б.А. Возможное взаимодействие варфарина и флувастатина. Ann Pharmacother 1996; 301399-1402PubMedGoogle Scholar135.Bartle WR Грейпфрутовый сок все еще может быть фактором реакции на варфарин [письмо]. Am J Health Syst Pharm 1999; 56676PubMedGoogle Scholar138.Scarfe MAIsrael М.К. Возможное лекарственное взаимодействие варфарина и комбинации левамизола и фторурацила. Ann Pharmacother 1994; 28464-467PubMedGoogle Scholar140.Lam AYElmer Г.В.Мохутский MA Возможное взаимодействие варфарина и Lycium barbarum L. Ann Pharmacother 2001; 351199-1201PubMedGoogle ScholarCrossref 144.Levine MSheppard I Двухфазное взаимодействие фенитоина с варфарином. Clin Pharm 1984; 3200-203PubMedGoogle Scholar145.Koch-Weser J Хинидин-индуцированное гипопротромбинемическое кровотечение у пациентов, получающих хроническую терапию варфарином. Ann Intern Med 1968; 68511-517PubMedGoogle ScholarCrossref 148.Lin JCIto MKStolley SNMorreale APMarcus DB Влияние преобразования правастатина на симвастатин на фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1999; 3986-90PubMedGoogle ScholarCrossref 149.Lodwick RMcConkey BBrown AM Опасное для жизни взаимодействие между тамоксифеном и варфарином. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 2951141PubMedGoogle ScholarCrossref 150. Westfall LK Неизвестная причина устойчивости к варфарину [письмо]. Drug Intell Clin Pharm 1981; 15131PubMedGoogle Scholar151.Danos Е.А. Видимое усиление активности варфарина тетрациклином. Clin Pharm 1992; 11806-808PubMedGoogle Scholar153.Sabbe JRSims PJSims MH Трамадол-варфарин взаимодействие. Фармакотерапия 1998; 18871-873PubMedGoogle Scholar 154.Scher М.Л. Хантингтон NHVitillo JA Возможное взаимодействие между трамадолом и варфарином [письмо]. Ann Pharmacother 1997; 31646-647PubMedGoogle Scholar155.Plowman BKMorreale А.П. Возможное взаимодействие троглитазона и варфарина [письмо]. Am J Health Syst Pharm 1998; 551071PubMedGoogle Scholar156.Rotenberg MLevy YShoenfeld Ялмог Сэзра D Влияние азатиоприна на антикоагулянтную активность варфарина. Ann Pharmacother 2000; 34120-122PubMedGoogle ScholarCrossref 158.Jonkman Джхван Лиер Джван Хейнинген PNLins RSennewald Рогеманн Фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с кандесартаном цилексетилом. J Hum Hypertens 1997; 11 ((дополнение 2)) S31- S35PubMedGoogle Scholar159.Grebe HBGregory PJ Подавление антикоагуляции варфарина, связанное с хелатной терапией. Фармакотерапия 2002; 221067-1069PubMedGoogle ScholarCrossref 160.Крстенанский PMJones WNGarewal HS Влияние диклоксациллина натрия на гипопротромбинемический ответ на варфарин натрия. Clin Pharm 1987; 6804-806PubMedGoogle Scholar161.Mailloux ATGidal BESorkness CA Возможное взаимодействие варфарина и диклоксациллина. Ann Pharmacother 1996; 301402-1407PubMedGoogle Scholar162.Rosado MF Тромбоз протеза аортального клапана, свидетельствующий об опасном взаимодействии между варфарином и коммерческим продуктом из женьшеня. Кардиология 2003; 99111PubMedGoogle ScholarCrossref 163.Kurnik Д.Лубецкий А.Лебштейн RAlmog Шалкин H Мультивитаминные добавки могут влиять на антикоагуляцию варфарина у восприимчивых пациентов. Ann Pharmacother 2003; 371603-1606PubMedGoogle ScholarCrossref 164.Miller JWSkerjanec AKnadler MPGhosh AAllerheiligen SRB Дивергентные эффекты ралоксифена HCl на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Pharm Res 2001; 181024-1028PubMedGoogle ScholarCrossref 165.Knoell KRYoung TMCousins ES Возможное взаимодействие с участием варфарина и ритонавира. Ann Pharmacother 1998; 321299-1302PubMedGoogle ScholarCrossref 167.Stern РАбель Р.Гибсон GLBesserer J Аторвастатин не изменяет антикоагулянтную активность варфарина. J Clin Pharmacol 1997; 371062-1064PubMedGoogle ScholarCrossref 168.Kelly JMurdoch RDClark DJWebber DMFuder H Фармакодинамика варфарина не зависит от циломиласта. Ann Pharmacother 2001; 351535-1539PubMedGoogle ScholarCrossref 169.Donovan JMStypinski DStiles MROlson ТАБУРК SK Взаимодействие с лекарственными средствами с гидрохлоридом колесевелама: новым мощным гиполипидемическим агентом. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14681-690PubMedGoogle ScholarCrossref 171.Brass К.Гальгиани JNBlaschke TFDefelice РО’Рейли RAStevens DA Распределение кетоконазола, перорального противогрибкового средства, у людей. Противомикробные агенты Chemother 1982; 21151-158PubMedGoogle ScholarCrossref 173.Antila С.Ярвинен AHonkanen TLehtonen L Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия между новым сенсибилизатором кальция левосименданом и варфарином. евро J Clin Pharmacol 2000; 56705-710PubMedGoogle ScholarCrossref 174.Morreale А.П.Янецкий K Вероятное взаимодействие варфарина и акарбозы. Am J Health Syst Pharm 1997; 541551-1552PubMedGoogle Scholar175.Woeber KAWarner I Потенцирование варфарина натрия при тиреотоксикозе, вызванном амиодароном. West J Med 1999; 17049-51PubMedGoogle Scholar176.Bandrowsky ТВороно А.А.Боррис TJMarcantoni HW Постэкстракционное кровотечение, связанное с амоксициллином, у пациента с антикоагулянтом и промыванием транексамовой кислотой. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 82610-612PubMedGoogle ScholarCrossref 177.Malacarne PMaestri Возможные взаимодействия между антибластическими агентами и варфарином, вызывающие нарушения протромбинового времени [письмо]. Recenti Prog Med 1996; 87135PubMedGoogle Scholar178.Leone Р.Гиотто EConforti AVelo G Возможное взаимодействие между варфарином и глазным хлорамфениколом [письмо]. Ann Pharmacother 1999; 33114PubMedGoogle ScholarCrossref 180.Yue QJansson K Растительный препарат курбицин и антикоагулянтное действие с варфарином и без него: возможно, связано с компонентом витамина Е [письмо]. J Am Geriatr Soc 2001; 49838PubMedGoogle ScholarCrossref 181.Будка CD Лекарственное взаимодействие между даназолом и варфарином. Pharm J 1993; 250439-440Google Scholar 182.Tam LSChan TYLeung WKCritchley Взаимодействие варфарина с китайскими традиционными лекарствами: даншен ​​и метилсалицилатное лечебное масло [письмо]. Aust N Z J Med 1995; 25258PubMedGoogle ScholarCrossref 185.Tisdel КАИзраиль ДСКолб KW Взаимодействие варфарина и фелбамата: первое сообщение [письмо]. Ann Pharmacother 1994; 28805PubMedGoogle Scholar186.Артимович RJCino BJRossi JGWalker JLMoore S Возможное взаимодействие между гатифлоксацином и варфарином. Am J Health Syst Pharm 2002; 5-1206PubMedGoogle Scholar187.Rindone JPKeng Гемфиброзил-варфарин — лекарственное взаимодействие, приводящее к выраженной гипопротромбинемии. Сундук 1998; 114641-642PubMedGoogle ScholarCrossref 188.Chan TYLui SFChung SYLuk Скритчли JA Неблагоприятное взаимодействие между варфарином и индометацином. Drug Saf 1994; 10267-269PubMedGoogle ScholarCrossref 189.Hall GLind MJHuang M и другие. Внутривенные инфузии ифосфамида / месны и нарушение контроля антикоагулянта варфарина. Postgrad Med J 1990; 66860-861PubMedGoogle ScholarCrossref 192.Trewin VF Возможное взаимодействие варфарина и метолазона. Pharm J 1988; 18781-782Google Scholar 200.Chow WHCheung KLLing HMSee T Усиление антикоагуляции варфарина мазью с метилсалицилатом местного применения. J R Soc Med 1989; 82501-502PubMedGoogle Scholar 201 Дарлингтон MR Гипопротромбинемия при одновременной терапии варфарином и саквинавиром [письмо]. Ann Pharmacother 1997; 31647PubMedGoogle Scholar 204.Gidal BESorkness CAMcGill КАЛарсон RLevine RR Оценка потенциального энантиоселективного взаимодействия между тиклопидином и варфарином у пациентов с хронической антикоагулянтной терапией. Ther Drug Monit 1995; 1733-38PubMedGoogle ScholarCrossref 208.Остлер LSLangtry JAJones SStaughton RC Снижение терапевтического эффекта варфарина, вызванного этретинатом [письмо]. Br J Dermatol 1991; 124505PubMedGoogle ScholarCrossref 210.Bartle WRMadorin PGuylaine F Морские водоросли, витамин К и варфарин [письмо]. Am J Health Syst Pharm 2001; 582300PubMedGoogle Scholar211.Stangier JSu CAHendriks MG и другие. Фармакодинамика и фармакокинетика устойчивого состояния варфарина в присутствии и в отсутствие телмисартана у здоровых добровольцев мужского пола. J Clin Pharmacol 2000; 401331-1337PubMedGoogle Scholar214.Angaran DMDias VCArom КВ и другие. Сравнительное влияние профилактических антибиотиков на протромбиновый ответ на варфарин у пациента с послеоперационным протезированием клапана сердца: цефамандол, цефазолин, ванкомицин. Ann Surg 1987; 206155-161PubMedGoogle ScholarCrossref 215.Le ATHasson NKLum BL Повышение ответа на варфарин у пациента, получающего химиотерапию этопозидом и карбоплатином. Ann Pharmacother 1997; 311006-1008PubMedGoogle Scholar217.Wehbe TWWarth JA. Случай кровотечения, требующего госпитализации, который, вероятно, был вызван взаимодействием варфарина и левамизола. Clin Pharmacol Ther 1996; 59360-362 PubMedGoogle ScholarCrossref 219.Kaufman M Лечение рассеянного склероза высокими дозами кортикостероидов может продлить протромбиновое время до опасного уровня у пациентов, принимающих варфарин. Mult Scler 1997; 3248-249PubMedGoogle ScholarCrossref 220.Деннис VCThomas BKHanlon Я. Е. Потенцирование пероральных антикоагулянтов и гемартроза, связанное с набуметоном. Фармакотерапия 2000; 20234-239PubMedGoogle ScholarCrossref 221.Rogers Тде Леон JAtcher D Возможное взаимодействие между варфарином и кветиапином [письмо]. J Clin Psychopharmacol 1999; 19382-383PubMedGoogle ScholarCrossref 222.Sioris LJWeibert RTPentel PR Усиление антикоагуляции варфарина сульфизоксазолом. Arch Intern Med 1980; 140546-547PubMedGoogle ScholarCrossref 223.Ibrahim OMAllam Устойчивость к варфарину у пациента с эндокардитом протезного клапана, получавшего клоксациллин. Saudi Pharm J 1996; 456-59Google Scholar224.Laizure SCMadlock LCyr MSelf T Снижение гипопротромбинемического эффекта варфарина, связанного с фуросемидом. Ther Drug Monit 1997; 19361-363PubMedGoogle ScholarCrossref 226.Setter SMLawless KHunter KA Необходимость непрерывного лечения пациентов, получающих варфарин и нафциллин / диклоксациллин. Hosp Pharm 1996; 311269-1271Google Scholar 227.MacLaren RWachsman BASwift DKKuhl DA Устойчивость к варфарину, связанная с внутривенным введением липидов: обсуждение пропофола и обзор литературы. Фармакотерапия 1997; 171331-1337PubMedGoogle Scholar228.Agosta FGLiberato НЛЧиофало F Устойчивость к варфарину, вызванная тейкопланином [письмо]. Haematologica 1997; 82637-638PubMedGoogle Scholar230.Габб Г.М. Летальный исход взаимодействия варфарина с нестероидным противовоспалительным препаратом [письмо]. Med J Aust 1996; 164700-701PubMedGoogle Scholar231.Baciewicz AMMenke JJBokar JABaud EB Взаимодействие флуконазола и варфарина [письмо]. Ann Pharmacother 1994; 281111PubMedGoogle Scholar232.Haase К.К.Рохас-Фернандес CHLane LFrank DA Возможное взаимодействие между целекоксибом и варфарином. Ann Pharmacother 2000; 34666-667PubMedGoogle ScholarCrossref 233.Янецки KMorreale А.П. Вероятное взаимодействие варфарина и женьшеня. Am J Health Syst Pharm 1997; 54692-693PubMedGoogle Scholar234.Holbrook AMWells PSCrowther NR Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие с варфарином. Опросчик LHirsh J Пероральные антикоагулянты Dunton Green, England Hodder and Stoughton 1996; Google Scholar 236.O’Reilly Р.А. Стереоселективное взаимодействие триметоприм-сульфаметоксазола с разделенными энантиоморфами рацемического варфарина у человека. N Engl J Med 1980; 30233-35PubMedGoogle ScholarCrossref 237.Hirsh JAnsell JAnsell Дж. Гальперин Руководство фонда JL Американской кардиологической ассоциации / Американского колледжа кардиологии по терапии варфарином. Circulation 2003; 1071692-1711PubMedGoogle ScholarCrossref 238.Harris JE Взаимодействие диетических факторов с пероральными антикоагулянтами: обзор и применение. J Am Diet Assoc 1995; 95580-584PubMedGoogle ScholarCrossref 239.О’Рейли RARytand D «Устойчивость» к варфарину из-за нераспознанного приема витамина К [письмо]. N Engl J Med 1980; 303160-161PubMedGoogle Scholar240.Pedersen FMГамбург Ойесс Ковесен L Влияние диетического витамина К на антикоагулянты, вызванные варфарином. J Intern Med 1991; 229517-520PubMedGoogle ScholarCrossref 241.Owens JCNeely JBOwen WR Эффект декстротироксина натрия у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. N Engl J Med 1962; 26676-79PubMedGoogle ScholarCrossref 242.Antlitz AMMead JA JrTolentino М.А. Потенцирование пероральной антикоагулянтной терапии ацетаминофеном. Curr Ther Res Clin Exp 1968; 10501-507PubMedGoogle Scholar243.Hylek EMHeiman Коньки SJSheehan MASinger DE Ацетаминофен и другие факторы риска чрезмерной антикоагуляции варфарина. JAMA 1998; 279657-662PubMedGoogle ScholarCrossref 244.Кван DBartle WRWalker SE Влияние парацетамола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1999; 3968-75PubMedGoogle ScholarCrossref 245.Gianni LMDreitlein WB Некоторые популярные безрецептурные травы могут взаимодействовать с антикоагулянтной терапией. US Pharm 1998; 2380, 83-84, 86Google Scholar246.Joshi БСКаул PN Альтернативная медицина: лекарственные травы и их критическая оценка — часть I. Prog Drug Res 2001; 561-76PubMedGoogle Scholar247.Холбрук AMJanjusevic В.Кешавджи KLee HK Измерение качества выписывания рецептов: где находится информация? [Аннотация]. Can J Clin Pharmacol 2002; 940 Google Scholar 248.Holbrook AMKeshavjee KGoldsmith Ч.Такер JPark L Улучшение измерения качества медицинской помощи с использованием электронных медицинских карт. Proc Towards Electron Patient Rec 1999; 1848-855Google Scholar

Отчет о клиническом случае из Инициативы по улучшению качества антикоагулянтной терапии штата Мичиган

Важность. Было показано, что антикоагулянт варфарин взаимодействует с другими лекарствами, продуктами, содержащими витамин К, и продуктами, отпускаемыми без рецепта. Эти взаимодействия могут подавлять или усиливать действие варфарина, что приводит к серьезным явлениям свертывания крови или кровотечению. Наблюдения. Мы сообщаем о случае 84-летней женщины с фибрилляцией предсердий, которой в мае 2010 года назначили варфарин для профилактики инсульта. Ее международное нормализованное соотношение (МНО) было стабильным до апреля 2013 года, когда ей прописали таблетки с формулой AREDS (Возрастное исследование глазных болезней), витаминное соединение для глаз, чтобы замедлить прогрессирование возрастной дегенерации желтого пятна.Об этом изменении в Службу антикоагуляции не сообщалось. Восемнадцать дней спустя она обратилась в отделение неотложной помощи с болью в паху и спине и МНО 10,4. КТ брюшной полости выявила забрюшинное кровоизлияние с распространением на несколько мышц. Прием варфарина и AREDS был прекращен, и пациент был выписан на подострую реабилитацию. Этот случай был рассмотрен Антикоагулянтной службой, и были приняты меры для предотвращения подобных побочных эффектов. Выводы. В этом отчете приводится пример потенциальной опасности использования добавок, в данном случае формулы AREDS, у пациентов, которым назначен варфарин, и важности сообщения об изменениях в лекарствах поставщикам, ответственным за лечение варфарином.

1. Общие сведения

Антикоагулянт варфарин назначается при ряде сердечно-сосудистых заболеваний, в основном для тромбопрофилактики. Несмотря на свою доказанную эффективность, варфарин часто бывает утомительным в управлении, требуя частого мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Было подсчитано, что у 10–16% пациентов, получавших варфарин, будет сильное кровотечение [1]. Было показано, что как антагонист витамина К варфарин взаимодействует с другими лекарствами, пищевыми продуктами и безрецептурными продуктами [2].Эти взаимодействия могут подавлять или усиливать антикоагулянтный эффект варфарина, что приводит к серьезным явлениям свертывания крови или кровотечению. Мы сообщаем о тематическом исследовании с участием пожилой женщины с фибрилляцией предсердий, которая испытала спонтанное забрюшинное кровотечение после назначения пероральной витаминной добавки для предотвращения дегенерации желтого пятна, формулы AREDS (Age Related Eye Disease Study) во время приема варфарина.

2. Пример использования

V.S. 84-летняя женщина с пароксизмальной фибрилляцией предсердий, гипертонией, гипотиреозом, глаукомой, операцией по удалению катаракты и тотальным эндопротезом правого бедра.Она начала принимать варфарин в мае 2010 г. с оценкой 2 по шкале CHADS ₂ и целевым диапазоном МНО от 2,0 до 3,0. Ее направили в службу антикоагуляции в большом центре третичной медицинской помощи, который ежегодно обслуживает более 3500 пациентов, которым прописан варфарин. Пациент прошел плановое тестирование МНО в соответствии с руководящими принципами, используемыми службой, и продолжил лечение варфарином в соответствии с инструкциями с довольно стабильными МНО.

20 марта 2013 г. поступила в офтальмологию с жалобами на «пятна в глазах».«Изменения ее зрения были связаны с возрастной дегенерацией желтого пятна, и она была переведена с лютеина на формулу AREDS, витаминную добавку, которая, как считается, замедляет прогрессирование заболевания [3]. На следующий день ей проверили МНО, и через 4 дня она получила письмо по стандартизированному протоколу, уведомляющее ее о том, что ее МНО составляет 1,9 и что ей следует продолжать принимать свою текущую дозу варфарина. В документации антикоагулянтной службы не было упоминания о формуле AREDS, и поскольку МНО было лишь немного ниже диапазона, следующее МНО было назначено на 15 апреля 2013 г. (~ 3 недели спустя).

Утром 8 апреля 2013 года она была доставлена ​​на срочный визит к ортопеду после того, как прошлой ночью проснулась от боли в паху. ПРОТИВ. описал, что боль началась накануне при длительном стоянии. Ей посоветовали использовать ходунки, прикладывать лед к пораженному участку и принимать НПВП.

В тот же вечер, с нарастающей болью, она обратилась в отделение неотложной помощи с жалобами на боли в правом паху и спине. Медицинский осмотр выявил восхитительную нежность в ее паху.Экстренная компьютерная томография брюшной полости выявила забрюшинное кровоизлияние с распространением на несколько мышц.

Ее INR при поступлении в отделение неотложной помощи составляло 10,4 (рис. 1). Ей дали 10 мг витамина К перорально, и ей перелили 3 единицы свежезамороженной плазмы и 2 единицы упакованных эритроцитов. Прием варфарина и AREDS был прекращен, и через четыре дня она была выписана в отделение подострой реабилитации.

3. Обсуждение

Добавки в США широко распространены.Регулярное употребление пищевых добавок населением США выросло за последние двадцать лет с 23,2% в 1987 г. до 49% в 2006 г. [4, 5]. Пищевые добавки еще больше используются пожилым американским населением: в 2005 г. этот показатель составлял 71% [6]. Исследования показали, что американцы обычно используют добавки для лечения хронических проблем, таких как боль в спине, усталость, беспокойство, депрессия, головные боли и бессонница [7]. Те, у кого нет хронических проблем со здоровьем, заявляют, что они используют пищевые добавки для общего здоровья и благополучия [8, 9].Часто добавки / витамины считаются безвредными, поскольку их можно купить без рецепта.

Исследование глазных заболеваний, связанных с возрастом (AREDS), проводилось Национальным институтом глаз и исследовало использование глазных антиоксидантов при лечении дегенерации желтого пятна [3]. Исследование показало, что пациенты с дегенерацией желтого пятна могут замедлить прогрессирование заболевания, принимая пероральные витаминные добавки, содержащие медь; цинк; и высокие дозы витаминов A, C и E, теперь называемые формулой AREDS (Таблица 1).

Отчет AREDS № 8 касался распространенности нежелательных явлений в исследуемой популяции [3]. В отчете возможные побочные эффекты разделены на две категории: связанные с антиоксидантами (включая витамин Е) и побочные эффекты, связанные с цинком [3]. Исследователи AREDS определили первичную причину нежелательного явления как нарушение кровообращения или нарушение кожи / подкожной ткани. Распространенность нежелательных явлений среди пациентов в группе антиоксидантов составляла 0,3% для нарушений кровообращения и 2.2% для кожных / подкожных тканей [3]. О распространенности кровотечений в исследовании не сообщалось, хотя следует отметить, что пациенты были предупреждены о возможных побочных эффектах витамина Е, включая повышенный риск геморрагического инсульта [3].

Небольшие клинические испытания и сообщения о случаях содержат противоречивые мнения о взаимодействии витамина E и варфарина, хотя некоторые пришли к выводу, что витамин E является ответственным за усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [10].В тематическом исследовании сообщается о пациенте с варфарином, который начал принимать 1200 МЕ витамина Е в день, что вскоре привело к развитию гематурии и экхимозов, а также к увеличению МНО [11]. После прекращения приема витамина Е и восстановления его МНО до терапевтического диапазона, пациент начал курс приема витамина Е в дозе 800 МЕ в день, что снова привело к увеличению МНО и появлению экхимозов [11]. Напротив, в небольшом исследовании с участием 12 пациентов, принимавших от 100 до 400 МЕ витамина Е вместе с варфарином, ни у одного пациента не было клинического состояния кровотечения [12].Аналогичное исследование 12 пациентов, получавших более высокие дозы витамина Е (1200 или 800 МЕ), показало аналогичные результаты [13]. Хотя эти небольшие исследования не показали значительных побочных эффектов, все же, по-видимому, есть некоторые пациенты, у которых действительно есть реакция на добавку витамина E вместе с антикоагулянтами варфарина. Предлагаемый механизм усиления действия варфарина — прямое ингибирование витамин К-зависимой карбоксилазы хиноном витамина Е [14]. Что касается взаимодействия между варфарином и добавкой AREDS, информация очень ограничена, хотя в одном отчете был сделан вывод, что витамины AREDS были ответственны за повышение INR и обширные синяки [15].

В.С. не сообщила об изменении приема лекарств или режима питания. Принимая варфарин за два года до этого события, она была знакома с типичными мерами предосторожности, связанными с варфарином, включая необходимость согласовываться с потреблением продуктов с высоким содержанием витамина К и уведомлять службы антикоагуляции об изменении лекарств. Во время повторного посещения клиники она отметила, что, поскольку ей прописали «витамины для глаз», она не чувствовала необходимости сообщать об этом в службу.

Не было никаких документов, подтверждающих, что офтальмолог признал потенциальное взаимодействие между AREDS и варфарином или проинформировал В.С. о потенциальных рисках. Кроме того, не было переписки между пациентом или офтальмологом и антикоагулянтной службой относительно рецепта на AREDS.

Через два месяца после этого случая этот случай был рассмотрен группой врачей антикоагулянтной службы, которые регулярно встречаются для обсуждения побочных эффектов, связанных с варфарином, и определения вероятной причины события.Эта команда состоит из врача, медицинского директора, медсестры-администратора, фармацевта и медсестер, занимающихся обсуждаемыми случаями пациентов. Группа не обнаружила других причин повышенного МНО, кроме формулы AREDS.

Этот и другие случаи побочных эффектов при приеме варфарина регулярно рассматриваются в рамках инициативы по обеспечению качества в рамках Инициативы по улучшению качества антикоагулянтной терапии штата Мичиган (MAQI ² ), консорциума, поддерживаемого Blue Cross Blue Shield of Michigan (BCBSM) с участием семи человек. организовал антикоагулянтные услуги в Мичигане.Анализ первопричин нежелательных явлений (ARC) является одним из примеров нескольких стратегий повышения качества, которые в настоящее время проводятся на семи объектах.

4. Изменения в процессе

После рассмотрения дела группой ARC были предприняты следующие действия для предотвращения подобных неблагоприятных событий. (A) Координатор проекта MAQI ² связался с отделом офтальмологии, в том числе с руководителем отдела сетчатки глаза. Отделение и руководитель клинической практики должны сообщить о случае. (B) Краткое изложение визита пациента, как часть электронной медицинской карты (EMR), было изменено для информирования пациентов, принимающих варфарин, о необходимости обращения в службу антикоагуляции, если им прописана формула AREDS.(C) Предупреждение было создано и доставлено на все клинические факультеты в офтальмологическом отделении. (D) Все антикоагулянтные службы, участвующие в консорциуме MAQI ² , были уведомлены о нежелательном явлении и внесенных изменениях в процесс.

5. Заключение

Этот отчет представляет собой пример потенциальной опасности использования добавок у пациентов, принимающих варфарин, и показывает, как эти взаимодействия могут не быть широко известны поставщикам, незнакомым с антикоагулянтами. Кроме того, этот случай доказывает важность сообщения об изменении лекарств, даже витаминных добавок, поставщикам, ответственным за лечение варфарином.

В результате этого события было внесено несколько важных изменений в процесс, включая изменение EMR для информирования пациентов о возможных взаимодействиях и информирования офтальмологического отделения о нежелательном явлении. Тщательный анализ и изменения в процессе оказания помощи большому количеству поставщиков варфарина демонстрируют положительное влияние участия в реестрах повышения качества.

Конфликт интересов

Доктор Джеймс Фройлих консультирует Санофи-Авентис, Орто-МакНил и Мерк, но ни один из других авторов не имеет конфликта интересов.

Благодарности

Эта работа финансировалась Blue Cross / Blue Shield of Michigan. Гранты доктора Джеймса Фрёлиха на исследования включают Санофи-Авентис, Blue Cross / Blue Shield of Michigan, Mardigian Foundation и Американское общество фибромышечной дисплазии.

Результат трехфакторного концентрата протромбинового комплекса (3F-PCC) при отмене варфарина: ретроспективное когортное исследование в одном центре

https://doi.org/10.1016/j.tru.2020.100014Получить права и контент

Основные моменты

Результат применения концентрата трехфакторного протромбинового комплекса (3f-PCC) при отмене варфарина: ретроспективное когортное исследование в одном центре.

1

Дозирование 3f-PCC (Prothrombinex®-VF) на основе веса приводит к вариабельному снижению МНО в разнообразной азиатской популяции.

2

Раса, пол, возраст, исходное МНО и одновременное применение адъювантной реверсивной терапии не влияли на достижение целевого МНО.

3

Нет явного повышенного риска тромбоэмболических событий с частотой летальности 19,5%.

Реферат

Введение

Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса (3F-PCC), содержащий факторы II, IX и X, был представлен в государственных больницах Малайзии для отмены варфарина с 2017 года.Местные исследования результатов использования 3F-PCC ограничены.

Цель

Это исследование было направлено на определение степени достижения целевого международного нормализованного отношения (INR) и побочных реакций (ADR), связанных с использованием 3F-PCC для отмены варфарина.

Материалы и методы

В этом ретроспективном когортном исследовании были проанализированы данные взрослых пациентов, принимавших варфарин, которые получали 3F-PCC для отмены антикоагуляции в период с сентября 2017 года по январь 2020 года. Конечные точки исследования включали достижение целевого МНО, нежелательных реакций и внутрибольничной смертности.

Результаты

Было включено 77 пациентов со средним возрастом 65,0 (55,5–75,0) лет, из которых 50,6% (n = 39) мужчин. 51 пациенту потребовался 3F-PCC по поводу опасного для жизни (29,9%, n = 23) и клинически значимого (36,4%, n = 28) кровотечения. Начальное значение INR варьировалось от 1,69 до неопределяемого высокого (> 24). У всех пациентов наблюдалось снижение МНО, из которых 40,3% (n = 31) достигли целевого значения INR, тогда как 6,5% (n = 5) достигли INR ниже целевого диапазона. Медиана INR снижена с 4.От 14 (2,89–8,13) до 1,57 (1,33–1,97). Раса, пол, возраст, исходное МНО и одновременное применение адъювантной реверсивной терапии не повлияли на достижение целевого МНО. Три (3,9%) из четырех наблюдаемых нежелательных реакций были связаны со смертностью, включая подозрение на острый коронарный синдром (n = 2) и диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию (n = 1) у пациентов с опасным для жизни кровотечением. Уровень госпитальной летальности составил 19,5% (n = 15).

Заключение

Использование 3F-PCC (Prothrombinex-VF®) приводит к переменному снижению МНО в нашей популяции без очевидного риска тромбоэмболических событий и внутрибольничной смертности.

Ключевые слова

Варфарин

Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса

3F-PCC

Антикоагулянтный обратный

Кровотечение

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Обновление согласованных руководящих принципов по отмене варфарина

Витамин K1 для отмены коагулопатии, связанной с варфарином

Витамин К1 — эффективное противоядие против антикоагулянтного действия варфарина.Несмотря на это, недостаточно данных, чтобы показать, что его использование улучшает исход при опасных для жизни кровотечениях. В настоящее время фитоменадион — единственный препарат для инъекций, доступный в Австралии и Новой Зеландии. Хотя можно использовать внутривенный или пероральный пути введения и они эффективны для изменения МНО, повышенного из-за терапии варфарином, внутривенный путь обеспечивает более быстрый ответ по сравнению с пероральным введением, с началом действия в течение 6-8 часов. Тем не менее, оба маршрута позволяют добиться аналогичной коррекции МНО к 24 часам.23

Витамин K1 нельзя вводить подкожно или внутримышечно. Подкожное введение не более эффективно, чем плацебо, в то время как внутримышечная инъекция пациенту с избыточной антикоагулянтной терапией может привести к гематоме и кровотечению, а его влияние на обратимость непредсказуемо из-за переменной абсорбции — это может быть связано с длительным повышением уровня витамина K1 в плазме. , что может препятствовать повторной антикоагуляции. 24,25. Основным поводом для беспокойства по поводу внутривенного введения витамина K1 является анафилаксия.Хотя абсолютная частота неизвестна, это, скорее всего, редко. Убедительной связи между анафилаксией и дозой, концентрацией или скоростью введения витамина K1 нет, но в литературе предполагается, что существующие препараты со смешанными мицеллами лецитина и гликоля более безопасны, чем предыдущие препараты, содержащие полиэтилированное касторовое масло26

Концентрат протромбинового комплекса и свежезамороженная плазма

Замена необходима для коррекции низких уровней факторов II, VII, IX и X, вызванных варфарином.Этого можно достичь, используя концентрат протромбинового комплекса (ОКК) или свежезамороженную плазму (СЗП) (вставка 3).

PCC сформулированы с тремя факторами (II, IX и X) или четырьмя факторами (II, VII, IX и X). Преимущества PCC перед FFP включают быстрое восстановление в небольшом объеме для инфузии в течение 20–30 минут, быстрое начало действия, отсутствие необходимости проверять группу крови пациента, минимальный риск передачи вируса за счет уменьшения количества патогенов и этапов инактивации во время производства, 27 и снижение риска других клинических побочных реакций, таких как перегрузка кровообращения, связанная с переливанием крови, или острое повреждение легких, связанное с переливанием крови.Последнее происходит из-за циркуляции антигена лейкоцитов человека или антигранулоцитарных антител в плазме крови.28,29 Однако PCC действительно содержит небольшие количества гепарина, и его использование для отмены антикоагуляции варфарина следует тщательно рассмотреть у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией27

Prothrombinex-VF, трехфакторный PCC, является единственным препаратом, который в настоящее время рутинно используется в Австралии и Новой Зеландии для отмены варфарина. Из-за низкого уровня фактора VII в Руководстве по консенсусу по отмене варфарина, опубликованном в 2004 г., рекомендуется дополнять его СЗП.11 С того времени появилось несколько сообщений об успешном применении трехфакторного концентрата без добавления FFP. 30-33 Prothrombinex-VF успешно использовался для выборочной отмены антикоагуляции у пациентов, получающих варфарин, со стабильным МНО, и достигли целевого МНО у более чем 90% пациентов.30 Однако в это исследование были включены несколько пациентов (14%) с МНО> 3,5, которым требовалась нормализация МНО. Пациенты с серьезным или опасным для жизни кровотечением или МНО> 10,0, сопровождающимся высоким риском кровотечения, вызывают серьезную озабоченность у клиницистов, и эффективность Протромбинекса-VF при его применении отдельно у этих пациентов не подвергалась обширной оценке.У таких пациентов добавление фактора VII путем введения СЗП должно обеспечить оптимальное изменение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Предыдущие рекомендации по отмене варфарина рекомендовали трехфакторный ПКС (Prothrombinex-HT) вводить в диапазоне доз 25-50 МЕ / кг.11 Пересмотренные рекомендации по дозировке для различных клинических сценариев, включенные в это обновление, основаны только на консенсусе группы экспертов. (то есть, а не доказательство, подлежащее оценке). Предлагаемая доза Prothrombinex-VF для отмены антикоагулянтного эффекта варфарина основана на начальном и целевом МНО (вставка 4).30

Prothrombinex-VF способен полностью изменить чрезмерное МНО в течение 15 минут, но введенные факторы свертывания имеют период полураспада, аналогичный эндогенным факторам свертывания. Таким образом, 5–10 мг витамина K1 следует вводить внутривенно вместе с PCC для поддержания обратного эффекта.

СЗП содержит все факторы свертывания крови, присутствующие в цельной крови, но не является концентратом фактора, и могут потребоваться несколько единиц, если только СЗП используется для отмены варфарина. Помимо уже упомянутых рисков, присущих использованию плазмы, требования к ее использованию включают необходимость определения группы крови пациента (или использования плазмы группы AB), соответствующих условий для хранения и размораживания замороженной плазмы, а также времени, необходимого для инфузии.Следовательно, СЗП не следует регулярно использовать для отмены антикоагуляции варфарина; однако, если PCC недоступен и требуется экстренное обращение, следует использовать СЗП вместе с витамином K1 для поддержания обратного эффекта.

Роль концентрата протромбинового комплекса в периоперационной коагуляционной терапии | Journal of Intensive Care

1.

Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, Chisholm GB, Zarzabal LA, Schreiber MA, Gonzalez EA, Pomper GJ, Perkins JG, Spinella PC, Williams KL, Park MS: Увеличение плазмы и тромбоцитов Отношение к эритроцитам улучшает исход у 466 гражданских пациентов с травмами, которым было проведено массовое переливание крови. Ann Surg 2008, 248: 447-458.

PubMed Google ученый

2.

Инаба К., Лустенбергер Т., Ри П., Холкомб Дж. Б., Блэкборн Л. Х., Шульман И., Нельсон Дж., Талвинг П., Деметриадес Д.: Влияние переливания тромбоцитов у пациентов с травмами, которым в массовом порядке переливали кровь. J Am Coll Surg 2010, 211: 573-579. 10.1016 / j.jamcollsurg.2010.06.392

Статья PubMed Google ученый

3.

Inaba K, Branco BC, Rhee P, Blackbourne LH, Holcomb JB, Teixeira PG, Shulman I, Nelson J, Demetriades D: Влияние переливания плазмы на пациентов с травмами, которым не требуется массивное переливание. J Am Coll Surg 2010, 210: 957-965. 10.1016 / j.jamcollsurg.2010.01.031

Артикул PubMed Google ученый

4.

Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR, Minei JP, Harbrecht BG, Moore EE, Cuschieri J, Maier RV, Billiar TR, Peitzman AB: Свежезамороженная плазма независимо связана с более высоким риском развития множественных органов. недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром. J Trauma 2009, 67: 221-227. 10.1097 / TA.0b013e3181ad5957

Статья PubMed Google ученый

5.

Inaba K, Branco BC, Rhee P, Holcomb JB, Blackbourne LH, Shulman I., Nelson J, Demetriades D: Влияние неидентичной плазменной трансфузии, идентичной ABO и совместимой с ABO, у пациентов с травмами. Arch Surg 2010, 145: 899-906. 10.1001 / archsurg.2010.175

Артикул PubMed Google ученый

6.

Key NS, Negrier C: Концентраты факторов свертывания крови: прошлое, настоящее и будущее. Ланцет 2007, 370: 439-448. 10.1016 / S0140-6736 (07) 61199-4

CAS Статья PubMed Google ученый

7.

Лин Д.М., Мерфи Л.С., Тран MH: Использование концентратов протромбинового комплекса и концентратов фибриногена в периоперационном периоде: систематический обзор. Transfus Med Rev 2013, 27: 91-104.10.1016 / j.tmrv.2013.01.002

Артикул PubMed Google ученый

8.

Танака К.А., Эспер С., Боллигер Д: Терапия концентратом периоперационного фактора. Br J Anaesth 2013, 111 (Приложение 1): i35-i49. 10.1093 / bja / aet380

Артикул PubMed Google ученый

9.

Леви М., Леви Дж. Х., Андерсен Х. Ф., Трулов D: Безопасность рекомбинантного активированного фактора VII в рандомизированных клинических испытаниях. N Engl J Med 2010, 363: 1791-1800. 10.1056 / NEJMoa1006221

CAS Статья PubMed Google ученый

10.

Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, Mangione A, Schneider A, Durn BL, Goldstein JN: Эффективность и безопасность 4-факторного концентрата протромбинового комплекса у пациентов, принимающих антагонисты витамина K, у которых наблюдается сильное кровотечение : рандомизированное контролируемое плазмой исследование IIIb фазы. Обращение 2013, 128: 1234-1243.

CAS PubMed Google ученый

11.

Чиббер В., Грин М., Ваутрин М., Бейли Дж., Вайнштейн R: Подходит ли размороженная плазма группы А в качестве первого варианта для переливания с экстренным высвобождением крови? Переливание крови 2014, 54: 1751-1755. 10.1111 / trf.12537

Артикул PubMed Google ученый

12.

Mehr CR, Gupta R, von Recklinghausen FM, Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM: Уравновешивание риска и пользы: поддержание размороженной группы Запасы плазмы для пациентов с травмами, которым требуется массивное переливание крови. J Trauma Acute Care Surg 2013, 74: 1425-1431. 10.1097 / TA.0b013e31828b813e

Статья PubMed Google ученый

13.

Thiele T, Kellner S, Hron G, Wasner C, Nauck M, Zimmermann K, Wessel A, Warkentin TE, Greinacher A, Selleng K: Хранение талой плазмы для банка жидкой плазмы: влияние температуры и инактивация патогенов метиленового синего. Переливание крови 2012, 52: 529-536.10.1111 / j.1537-2995.2011.03317.x

CAS Статья PubMed Google ученый

14.

Доунс К.А., Уилсон Э., Йомтовиан Р., Сароде Р: Последовательное измерение факторов свертывания в размороженной плазме, хранимой в течение 5 дней. Переливание крови 2001, 41: 570. 10.1046 / j.1537-2995.2001.41040570.x

CAS Статья PubMed Google ученый

15.

Tholpady A, Monson J, Radovancevic R, Klein K, Bracey A: Анализ длительного хранения факторов свертывания (F) V, FVII и FVIII в размороженной плазме: пора ли продлить срок годности более 5 дней? Переливание крови 2013, 53: 645-650. 10.1111 / j.1537-2995.2012.03786.x

CAS Статья PubMed Google ученый

16.

Boldt J, Huttner I, Suttner S, Kumle B, Piper SN, Berchthold G: Изменения гемостаза у пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию — есть ли разница между пожилыми и более молодыми пациентами? Br J Anaesth 2001, 87: 435-440.10.1093 / bja / 87.3.435

CAS Статья PubMed Google ученый

17.

Данбар Н.М., Чандлер В.Л .: Генерация тромбина у пациентов с травмами. Переливание крови 2009, 49: 2652-2660. 10.1111 / j.1537-2995.2009.02335.x

CAS Статья PubMed Google ученый

18.

Cardigan R, Lawrie AS, Mackie IJ, Williamson LM: Качество свежезамороженной плазмы, полученной из цельной крови, хранящейся при 4 ° C в течение ночи. Переливание крови 2005, 45: 1342-1348. 10.1111 / j.1537-2995.2005.00219.x

Артикул PubMed Google ученый

19.

Stanworth SJ: Доказательно-обоснованное использование СЗП и криопреципитата при отклонениях тестов коагуляции и клинической коагулопатии. Гематология 2007, 1: 179-186. 10.1182 / asheducation-2007.1.179

Статья Google ученый

20.

Chowdary P, Saayman AG, Paulus U, Findlay GP, Collins PW: Эффективность стандартной дозы и 30 мл / кг свежезамороженной плазмы в коррекции лабораторных параметров гемостаза у тяжелобольных пациентов. Br J Haematol 2004, 125: 69-73. 10.1111 / j.1365-2141.2004.04868.x

Артикул PubMed Google ученый

21.

Kor DJ, Stubbs JR, Gajic O: Периоперационная коагуляция — свежезамороженная плазма. Best Practices Clin Anaesthesiol 2010, 24: 51-64. 10.1016 / j.bpa.2009.09.007

CAS Статья PubMed Google ученый

22.

Toy P, Gajic O, Bacchetti P, Looney MR, Gropper MA, Hubmayr R, Lowell CA, Norris PJ, Murphy EL, Weiskopf RB, Wilson G, Koenigsberg M, Lee D, Schuller R, Wu P , Grimes B, Gandhi MJ, Winters JL, Mair D, Hirschler N, Sanchez Rosen R, Matthay MA, Group TS: Острое повреждение легких, связанное с переливанием крови: частота и факторы риска. Кровь 2012, 119: 1757-1767. 10.1182 / кровь-2011-08-370932

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Эдер А.Ф., Ди Б.А., Перес Дж.М., Рамбауд М., Бенджамин Р.Дж.: Остаточный риск острого повреждения легких, связанного с переливанием крови, в Американском Красном Кресте (2008–2011 гг.): Ограничения для донора преимущественно мужского пола стратегия снижения уровня плазмы. Переливание крови 2013, 53: 1442-1449.10.1111 / j.1537-2995.2012.03935.x

Артикул PubMed Google ученый

24.

Holland L, Warkentin TE, Refaai M, Crowther MA, Johnston MA, Sarode R: Субоптимальный эффект концентрата трехфакторного протромбинового комплекса (Profilnine-SD) в коррекции сверхтерапевтического международного нормализованного соотношения из-за передозировки варфарином . Переливание крови 2009, 49: 1171-1177. 10.1111 / j.1537-2995.2008.02080.x

CAS Статья PubMed Google ученый

25.

Имберти Д., Бариллари Г., Биазиоли С., Бьянки М., Контино Л., Дуче Р., Д’Инка М., Джнани М.С., Мари Э., Агено В.: Экстренная отмена антикоагуляции с помощью трехфакторного протромбинового комплекса сконцентрироваться у пациентов с внутричерепным кровотечением. Переливание крови 2011, 9: 148-155.

PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Joseph B, Hadjizacharia P, Aziz H, Kulvatunyou N, Tang A, Pandit V, Wynne J, O’Keeffe T., Friese RS, Rhee P: Концентрат протромбинового комплекса: эффективный метод лечения коагулопатии черепно-мозговой травмы. J Trauma Acute Care Surg 2013, 74: 248-253. 10.1097 / TA.0b013e3182788a40

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Tanaka KA, Mazzeffi MA, Grube M, Ogawa S, Chen EP: Концентрат трехфакторного протромбинового комплекса и гемостаз после сердечно-сосудистой хирургии высокого риска. Переливание крови 2013, 53: 920-921. 10.1111 / trf.12110

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Ogawa S, Szlam F, Ohnishi T., Molinaro RJ, Hosokawa K, Tanaka KA: Сравнительное исследование концентратов протромбинового комплекса и свежезамороженной плазмы для реверсии варфарина в статических и проточных условиях. Thromb Haemost 2011, 106: 1215-1223. 10.1160 / Th21-04-0240

CAS Статья PubMed Google ученый

29.

Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, Schwarz HP: FEIBA: принцип действия. Гемофилия 2004, 10 (Дополнение 2): 3-9. 10.1111 / j.1365-2516.2004.00934.x

CAS Статья PubMed Google ученый

30.

Wojcik C, Schymik ML, Cure EG: Активированный комплекс протромбинового комплекса концентрирует ингибитор фактора VIII, обходящая активность (FEIBA) для отмены коагулопатии, вызванной варфарином. Int J Emerg Med 2009, 2: 217-225.10.1007 / s12245-009-0125-8

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Reply GA, Pereira A: Криопреципитат по сравнению с коммерческим концентратом фибриногена у пациентов, которым иногда требуется терапевтическое введение фибриногена: сравнение рисков в случае возникающей инфекции, передаваемой при переливании крови. Haematologica 2008, 93: e24-e26. 10.3324 / haematol.12151

Артикул Google ученый

32.

Schöchl H, Nienaber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, Kozek-Langenecker S, Solomon C: Целенаправленное управление коагуляцией у пациентов с серьезными травмами с помощью тромбоэластометрии (ROTEM) -управляемого введения концентрата фибриногена и протромбина комплексный концентрат. Crit Care 2010, 14: R55. 10.1186 / cc8948

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

33.

Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Peters J: Терапия первой линии с концентратами факторов свертывания крови в сочетании с тестированием коагуляции в месте оказания медицинской помощи связано с уменьшением количества переливаний аллогенной крови в сердечно-сосудистой хирургии: ретроспективное одноцентровое когортное исследование. Анестезиология 2011, 115: 1179-1191.

PubMed Google ученый

34.

Weber CF, Gorlinger K, Meininger D, Herrmann E, Bingold T, Moritz A, Cohn LH, Zacharowski K: Тестирование в месте оказания помощи: проспективное рандомизированное клиническое исследование эффективности у пациентов с коагулопатической кардиохирургией. Анестезиология 2012, 117: 531-547. 10.1097 / ALN.0b013e318264c644

Статья PubMed Google ученый

35.

Fassl J, Matt P, Eckstein F, Filipovic M, Gregor M, Zenklusen U, Seeberger MD, Bolliger D: Переливание продуктов аллогенной крови в хирургии проксимального отдела аорты с гипотермической остановкой кровообращения: эффект контролируемой тромбоэластометрией управление переливанием крови. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013, 27: 1181-1188. 10.1053 / j.jvca.2013.02.009

Статья PubMed Google ученый

36.

Танака К.А., Боллигер Д., Вадламуди Р., Ниммо А: Управление коагуляцией на основе ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) в кардиохирургии и при серьезных травмах. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012, 26: 1083-1093. 10.1053 / j.jvca.2012.06.015

Статья PubMed Google ученый

37.

Гирдаускас Э., Кемпферт Дж., Кунтце Т., Боргер М.А., Эндерс Дж., Фассл Дж., Фальк В., Мор FW: Протокол переливания под контролем тромбоэластометрии во время операции на аорте с остановкой кровообращения: проспективное рандомизированное исследование. J Thorac Cardiovasc Surg 2010, 140: 1117-1124. e2 10.1016 / j.jtcvs.2010.04.043

Статья PubMed Google ученый

38.

Majeed A, Eelde A, Agren A, Schulman S, Holmstrom M: Тромбоэмболическая безопасность и эффективность концентратов протромбинового комплекса при экстренной отмене варфариновой коагулопатии. Thromb Res 2012, 129: 146-151. 10.1016 / j.thromres.2011.07.024

CAS Статья PubMed Google ученый

39.

Боллигер Д., Танака К.А.: Роль тромбэластографии и тромбоэластометрии в управлении кровью пациентов в кардиохирургии. Transfus Med Rev 2013, 27: 213-220. 10.1016 / j.tmrv.2013.08.004

Артикул PubMed Google ученый

40.

Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, Sepulveda E, Park J, Nar H, Litzenburger T: Специфический антидот для дабигатрана: функциональная и структурная характеристика. Кровь 2013, 121: 3554-3562. 10.1182 / кровь-2012-11-468207

CAS Статья PubMed Google ученый

41.

Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, Luan P, Hutchaleelaha A, Inagaki M, Conley PB, Phillips DR, Sinha U: Специфическое противоядие для отмены антикоагуляции прямыми и непрямыми ингибиторами фактора свертывания крови Ха. Нат Мед 2013, 19: 446-451. 10,1038 / нм. 3102

CAS Статья PubMed Google ученый

42.

Коттон Б.А., Маккарти Дж. Дж., Холкомб Дж. Б.: Пациенты с острыми травмами, принимающие дабигатран. N Engl J Med 2011, 365: 2039-2040. 10.1056 / NEJMc1111095

Статья PubMed Google ученый

43.

Харпер П., Янг Л., Мерриман Е: Риск кровотечения при применении дабигатрана у ослабленных пожилых людей. N Engl J Med 2012, 366: 864-866. 10.1056 / NEJMc1112874

CAS Статья PubMed Google ученый

44.

Гарбер С.Т., Сивакумар В., Шмидт Р.Х .: Нейрохирургические осложнения прямых ингибиторов тромбина — катастрофическое кровотечение после легкой черепно-мозговой травмы у пациента, получающего дабигатран. J Neurosurg 2012, 116: 1093-1096. 10.3171 / 2012.2.JNS112132

Статья PubMed Google ученый

45.

Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW: Рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa) и гемодиализ для лечения массивных посткардиальных кровотечений, связанных с дабигатраном. Кровь 2012, 119: 2172-2174. 10.1182 / кровь-2011-11-393587

CAS Статья PubMed Google ученый

46.

Танака К.А., Боллигер D: Об отмене новых пероральных антикоагулянтов: можем ли мы просто экстраполировать данные с животных моделей на людей? Br J Anaesth 2013, 110: 329-332.10.1093 / bja / aes502

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Dickneite G, Hoffman M: Отмена новых пероральных антикоагулянтов с помощью концентратов протромбинового комплекса (ПКК): каковы доказательства? Thromb Haemost 2014, 111: 189-198. 10.1160 / Th23-05-0431

CAS Статья PubMed Google ученый

48.

Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G: Влияние неспецифических обратных агентов на антикоагулянтную активность дабигатрана и ривароксабана: рандомизированное перекрестное исследование ex vivo на здоровых добровольцах. Thromb Haemost 2012, 108: 217-224. 10.1160 / Th22-03-0179

CAS Статья PubMed Google ученый

49.

Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M: Обращение ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование у здоровых субъектов. Тираж 2011, 124: 1573-1579. 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.029017

CAS Статья PubMed Google ученый

50.

Zhou W, Schwarting S, Illanes S, Liesz A, Middelhoff M, Zorn M, Bendszus M, Heiland S, van Ryn J, Veltkamp R: Гемостатическая терапия при экспериментальном внутримозговом кровоизлиянии, связанном с прямым ингибитором тромбина дабигатран. Ход 2011, 42: 3594-3599.10.1161 / STROKEAHA.111.624650

Артикул PubMed Google ученый

51.

van Ryn J, Schurer J, Kink-Eiband M, Clemens A: Успешное прекращение кровотечения, вызванного дабигатраном, с помощью концентратов трехфакторной коагуляции в модели кровотечения из хвоста крысы: отсутствие корреляции с маркерами ex vivo антикоагулянт. Тираж 2012г., 126:

Google ученый

52.

Годье А, Микло А, Ле Боннек Б., Дюран М., Фишер А.М., Эммерих Дж., Маршан-Леру С., Лекомпте Т., Самама С.М.: Оценка концентрата протромбинового комплекса и рекомбинантного активированного фактора VII для реверсирования ривароксабана на модели кролика. Анестезиология 2012, 116: 94-102. 10.1097 / ALN.0b013e318238c036

CAS Статья PubMed Google ученый

53.

Perzborn E, Gruber A, Tinel H, Marzec UM, Buetehorn U, Buchmueller A, Heitmeier S, Laux V: Отмена антикоагуляции ривароксабана гемостатическими средствами у крыс и приматов. Thromb Haemost 2013, 110: 162-172. 10.1160 / Th22-12-0907

CAS Статья PubMed Google ученый

54.

Zhou W, Zorn M, Nawroth P, Butehorn U, Perzborn E, Heitmeier S, Veltkamp R: Гемостатическая терапия при экспериментальном внутримозговом кровоизлиянии, связанном с ривароксабаном. Инсульт 2013, 44: 771-778. 10.1161 / STROKEAHA.112.675231

КАС Статья PubMed Google ученый

55.

Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA: Как я лечу кровотечение, связанное с пероральными антикоагулянтами, специфическими для мишени. Кровь 2014, 123: 1152-1158. 10.1182 / кровь-2013-09-529784

CAS Статья PubMed Google ученый

56.

Дурила М., Малосек М: Ротационная тромбоэластометрия наряду с тромбоэластографией играет решающую роль в лечении травматических кровотечений. Am J Emerg Med 2014, 32: 288.e1-3 10.1016 / j.ajem.2013.09.038

Артикул PubMed Google ученый

57.

Ясунага H: Риск авторитаризма: гепатит С, передающийся фибриногеном, в Японии. Ланцет 2007, 370: 2063-2067. 10.1016 / S0140-6736 (07) 61867-4

Артикул PubMed Google ученый

58.

Ямамото К., Усуи А., Такамацу Дж .: Введение концентрата фибриногена связано со значительным сокращением кровопотери и потребности в переливании крови при восстановлении аневризмы грудной клетки. J Cardiothorac Surg 2014, 9: 90. 10.1186 / 1749-8090-9-90

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

59.

Боллигер Д., Горлингер К., Танака К.А.: Патофизиология и лечение коагулопатии при массивном кровотечении и гемодилюции. Анестезиология 2010, 113: 1205-1219. 10.1097 / ALN.0b013e3181f22b5a

Статья PubMed Google ученый

60.

Kozar RA, Peng Z, Zhang R, Holcomb JB, Pati S, Park P, Ko TC, Paredes A: Плазменное восстановление эндотелиального гликокаликса в модели геморрагического шока на грызунах. Anesth Analg 2011, 112: 1289-1295. 10.1213 / ANE.0b013e318210385c

Статья PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Grottke O, Braunschweig T, Spronk HM, Esch S, Rieg AD, van Oerle R, ten Cate H, Fitzner C, Tolba R, Rossaint R: Повышение концентрации концентрата протромбинового комплекса вызывает диссеминированное внутрисосудистое свертывание свинья модель коагулопатии с тупым повреждением печени. Кровь 2011, 118: 1943-1951. 10.1182 / кровь-2011-03-343046

CAS Статья PubMed Google ученый

62.

Mitterlechner T, Innerhofer P, Streif W, Lodl M, Danninger T, Klima G, Hansson K, Fries D: Концентрат протромбинового комплекса и рекомбинантный протромбин отдельно или в комбинации с рекомбинантным фактором X и FVIIa при коагулопатии с разбавлением : модель свиньи. J Thromb Haemost 2011, 9: 729-737.10.1111 / j.1538-7836.2011.04211.x

CAS Статья PubMed Google ученый

63.

Hiippala S: Восполнение массивной кровопотери. Vox Sang 1998, 74 (Приложение 2): 399-407. 10.1111 / j.1423-0410.1998.tb05449.x

CAS Статья PubMed Google ученый

64.

Bolliger D, Szlam F, Levy JH, Molinaro RJ, Tanaka KA: Индуцированное гемодилюцией профибринолитическое состояние смягчается свежезамороженной плазмой: последствия для раннего гемостатического вмешательства при массивном кровотечении. Br J Anaesth 2010, 104: 318-325. DOI: 10.1093 / bja / aeq001 10.1093 / bja / aeq001

CAS Статья PubMed Google ученый

65.

Sniecinski R, Szlam F, Chen EP, Bader SO, Levy JH, Tanaka KA: Дефицит антитромбина увеличивает активность тромбина после длительного искусственного кровообращения. Anesth Analg 2008, 106: 713-718. 10.1213 / ane.0b013e3181608f7c

CAS Статья PubMed Google ученый

66.

Танака К.А., Кей Н.С., Леви Дж. Х .: Свертывание крови: гемостаз и регуляция тромбина. Anesth Analg 2009, 108: 1433-1446. 10.1213 / ane.0b013e31819bcc9c

CAS Статья PubMed Google ученый

67.

Bolliger D, Seeberger MD, Tanaka KA: Принципы и практика тромбоэластографии в клинической практике управления коагуляцией и переливаниями крови. Transfus Med Rev 2012, 26: 1-13.10.1016 / j.tmrv.2011.07.005

Артикул PubMed Google ученый

68.

Танака К.А., Бадер С.О., Стургил EL: Диагностика периоперационной коагулопатии — анализ плазмы по сравнению с цельной кровью. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013, 27: S9-S15. 10.1053 / j.jvca.2013.05.012

Статья PubMed Google ученый

69.

Hanke AA, Joch C, Gorlinger K: Долгосрочная безопасность и эффективность пастеризованного нанофильтрованного концентрата протромбинового комплекса (Beriplex P / N): исследование фармаконадзора. Br J Anaesth 2013, 110: 764-772. 10.1093 / bja / aes501

CAS Статья PubMed Google ученый

70.

Koster A, Meyer-Jark T, Schirmer U, Sandica E: Фульминантный интраоперационный тромбоз правых отделов сердца и легочной артерии после инфузии концентрата протромбинового комплекса после сложной операции на открытом сердце с искусственным кровообращением. A&A Case Rep 2014, 2: 89-91.10.1097 / ACC.0b013e3182a070e9

Статья Google ученый

71.

Sniecinski RM, Chen EP, Tanaka KA: Пониженные уровни фибрина (антитромбина I) и антитромбина III лежат в основе коагулопатии после сложной кардиохирургической операции. Фибринолиз свертывания крови 2008, 19: 178-179. 10.1097 / MBC.0b013e3282f40d4a

Артикул PubMed Google ученый

Как новые разжижители крови сравниваются с варфарином: Eliquis, Pradaxa, Savaysa, Xarelto

Не так давно, если ваш врач сказал, что вам нужен разжижитель крови для предотвращения инсульта, вам не нужно было слишком много думать об этом .Варфарин (кумадин) был единственным выходом. Но не больше. Имея на выбор четыре других лекарства, вам нужно будет выполнить небольшую домашнюю работу, чтобы выяснить, что лучше для вас.

«Это не универсальный выбор», — говорит Брюс Линдси, доктор медицины, из клиники Кливленда. Многое зависит от вашего общего состояния здоровья и образа жизни.

Какие у меня варианты?

Помимо варфарина, вы и ваш врач изучите эти новые препараты:

Какой из них лучше всего работает?

Исследования показывают, что новейшие лекарства работают так же, как варфарин.Но попытаться выяснить, как новые лекарства сравниваются друг с другом, немного сложнее. Нет никаких исследований, которые бы сравнивали их лицом к лицу.

«Мы не можем ранжировать новые от одного до четырех», — говорит Ричард Ковач, доктор медицины, клинический директор Института кардиологии Краннерта при Университете Индианы. «У нас недостаточно данных, чтобы предложить одно из них над другим».

Новые лекарства безопаснее?

Независимо от того, какой из них вы используете, существует риск кровотечения. Разжижители крови препятствуют образованию сгустков.Это хорошо, когда вы пытаетесь предотвратить инсульт, но не так хорошо, если из-за этого трудно предотвратить заживление пореза.

С новыми лекарствами риск меньше. А поскольку они стираются быстрее, чем варфарин, проблемы с кровотечением могут быть не такими серьезными, когда возникают.

Если во время приема варфарина у вас возникнет опасное кровотечение, врачи могут обратиться к «антидоту» витамина К или к комбинации концентрата протромбинового комплекса (ПКС) и свежезамороженной плазмы, чтобы остановить его.Кроме того, было одобрено использование идаруцизумаба (Praxbind) в экстренных случаях, чтобы обратить вспять эффекты Pradaxa, препятствующие свертыванию крови.

Как новые лекарства вписываются в мой образ жизни?

Удобство на их стороне. Вам не нужно столько анализов крови. Варфарин нужно принимать не реже одного раза в месяц, чтобы убедиться, что он работает правильно.

«Анализ крови может быть обузой», — говорит Линдси. «Это отнимает много времени, и никто не любит, когда его ткнут иглой».

Есть еще одна проблема с варфарином.Вам нужно следить за тем, сколько витамина K содержится в вашем рационе. Это питательное вещество, содержащееся во многих листовых зеленых овощах, и оно влияет на эффективность действия препарата. Вы должны быть последовательны в том, сколько вы едите.

«Дело не в том, что нельзя есть салаты», — говорит Линдси. «Если вы всегда едите одно и то же, это нормально. Но если вы измените свою диету с точки зрения салатов, это повлияет на вашу дозу».

Все это не является проблемой для новых лекарств. Витамин К не влияет на их работу.

Могут ли мои другие лекарства вызвать проблемы?

Некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, усложняют действие варфарина.Другие заставляют лекарство работать слишком хорошо — и повышают риск кровотечения.

И мы говорим не только о горстке наркотиков, которых следует избегать. «Это огромный список лекарств, которые могут взаимодействовать с ним, что может стать проблемой, когда вам нужно принять что-то по другому поводу», — говорит Линдси.

Это не такая уж большая проблема с новыми разбавителями крови. Есть препараты, которые плохо сочетаются, но их не так много, как с варфарином.

Следует ли мне отказаться от варфарина?

Эти новые добавки к семейству разжижителей крови имеют некоторые преимущества перед старыми.Но это не значит, что вам следует отказаться от рецепта.

Продолжайте принимать варфарин, если у вас почечная недостаточность.