«Энтерофурил» или «Нифуроксазид-Рихтер»? – meds.is
Сравнение эффективности Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
У Энтерофурила эффективность больше Нифуроксазид-рихтера – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Энтерофурила более выраженный, то у Нифуроксазид-рихтера даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Энтерофурила она выше, чем у Нифуроксазид-рихтера. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Энтерофурила рисков при применении меньше, чем у Нифуроксазид-рихтера.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера.
Сравнение противопоказаний Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Энтерофурила достаточно схоже с Нифуроксазид-рихтером и составляет малое количество.
Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Энтерофурила достаточно схоже со аналогичными значения у Нифуроксазид-рихтера. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной.
Сравнение побочек Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Энтерофурила состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Нифуроксазид-рихтера. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Энтерофурила схоже с Нифуроксазид-рихтером: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Энтерофурила и Нифуроксазид-рихтера
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов.
При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Нифуроксазид-рихтера лучше, чем у Энтерофурила.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:31:43
Синтез и исследование противомикробной активности производных нифуроксазида
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ СТАТЬЯКлючевые слова: нитрофураны, нифуроксазид, синтетические химиотерапевтические препараты
doi: 10.18527/2500-2236-2019-6-1-1-9
Получена: 2018-10-25 Принята к печати: 2019-01-05 Опубликована: 2019-03-31
Н.
Г. Сидоров1,2#, А. Д. Кравченко1, А. В. Поддубиков2, В. Г. Арзуманян2
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
# Для корреспонденции: Никита Сидоров, e-mail: [email protected]
В связи с постоянно растущим числом инфекций, вызываемых устойчивыми к синтетическим антибактериальным препаратам и антибиотикам микроорганизмами, основные усилия исследователей всего мира направлены на решение данной проблемы. Одним из самых эффективных среди антибактериальных препаратов является класс замещенных нитрофуранов. Синтезированы 4 аналога нифуроксазида (представителя нитрофуранового ряда), структура которых подтверждена с помощью ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии.
Все полученные соединения изучены на противомикробную и противогрибковую активность.
Активность по отношению к бактериям Escherichia coli, 
Полученные результаты подтверждают, что замещенные аналоги нифуроксазида обладают противомикробной активностью и являются перспективными кандидатами для разработки новых антибактериальных средств.
The number of infections caused by microorganisms that are resistant to antibiotics and synthetic antibacterial drugs is growing fast worldwide. This is one of the most important and urgent problems in health care. The main efforts of researchers around the world are focused on solving this issue. Nitrofurans represent one of the most effective classes of antibacterial drugs. We have synthesized 4 analogues of nifuroxazide – a well known nitrofuran antibiotic – and confirmed their structures by NMR, IR spectroscopy, and mass-spectrometry. All of the obtained compounds were studied for antimicrobial and antifungal activity.
Activity against Escherichia coli
The synthesized compounds suppressed the growth of all the studied bacterial strains except Escherichia coli; the diameter of the inhibition zones ranged from 13.5 to 28 mm depending on the concentration of the tested compound and bacterial strain. One of the compounds studied in this project – the pyridine analogue of nifuroxazide – exceeded the activity of the standard (nifuroxazide) against the Staphylococcus aureus. The inhibitory activity of the synthesized compounds against the Candida albicans and Cryptococcus neoformans yeasts was determined using the microdilution method. The results were assessed according to the indicator color change. None of the studied compounds showed activity against these cultures. The obtained results confirm that substituted nifuroxazides have significant antimicrobial activity and, therefore, can be considered as promising candidates for developing new antibacterial drugs.
Увеличение числа штаммов микроорганизмов, резистентных к противомикробным препаратам, широко распространено по всему миру и является серьезной проблемой современного здравоохранения и ветеринарии [1].
Пациенты, инфицированные устойчивыми к противомикробным препаратам штаммами, имеют более высокий риск летального исхода, чем пациенты с инфекциями, вызванными нерезистентными штаммами микроорганизма того же вида [2]. Совершенствование и создание новых противомикробных синтетических препаратов является одной из главных задач современной фармацевтической науки [2, 3].
В научных исследованиях по поиску новых синтетических противомикробных препаратов отмечается интерес к производным нифуроксазида. Так, в статье Rollas 
1). Авторы этого обзора делают вывод о перспективности разработки новых лекарственных препаратов на основе ацилгидразонов, к которым относятся замещенные аналоги нифуроксазида.
Tavares et al. [6] описали синтез и изучение антибактериальной активности изостеров нифуроксазида по отношению к Staphylococcus aureus (S. aureus). По данным Masunari et al. [7], новые соединения ряда нифуроксазида обладали активностью против мультирезистентного S. aureus. В этих исследованиях некоторые тиофеновые аналоги нифуроксазида проявили более высокую антибактериальную активность, чем сам нифуроксазид. Нифуроксазид и его аналоги также проявляли значительную активность по отношению к паразитам Trypanosoma cruzi [8, 9] и Leishmania donovani [10]. По данным Rando et al. [10], тиофеновые аналоги нифуроксазида значительно более активны по отношению к паразиту Leishmania donovani, чем соответствующие фурановые производные.
Нитрофураны активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, некоторых видов грибов и простейших.
В зависимости от концентрации эти вещества обладают бактериостатическим или бактерицидным действием [11]. Одним из главных достоинств нитрофуранов является медленное формирование устойчивости микроорганизмов к данному классу соединений [12].
Несмотря на то, что несколько соединений ряда нитрофурана применяются в качестве лекарственных препаратов в различных странах, механизм действия этих соединений детально не изучен. Считается, что при восстановлении этих веществ соответствующими ферментами в бактериях образуются очень активные интермедиаты, которые разрушают ДНК, РНК и другие макромолекулы, а также нарушают ряд жизненно важных процессов, таких как формирование клеточной стенки или синтез белков [13]. Возможно, что именно широкий спектр антимикробной активности этих соединений является причиной отсутствия выраженной бактериальной резистенции к этим препаратам.
В последнее время в научной литературе также активно обсуждается возможность применения соединений нитрофуранового ряда в качестве антираковых препаратов.
Так, несколько публикаций посвящено изучению ингибирующего действия нифуроксазида на рост раковых клеток и опухолей [14-17].
Целью данного исследования был поиск нового эффективного синтетического противомикробного средства группы нитрофуранов. Основываясь на литературных данных, было решено синтезировать изостеры нифуроксазида, содержащие диметиламино-группу, а также его тиофеновые аналоги и исследовать противомикробную активность полученных соединений.
Материалы и методы
Синтез соединений
Ацилгидразоны были синтезированы методом конденсации гидразидов с нитро-производными ароматических альдегидов по модифицированной методике [10] (Рис. 4). В круглодонную колбу объемом 500 мл вносили соответствующий ароматический альдегид и растворяли его в этаноле при нагревании до 50℃ и перемешивании. После растворения к смеси порциями в течение 30 мин добавляли эквимолярное количество гидразида и продолжали перемешивать еще 10 мин, проводя контроль прохождения реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ).
После окончания реакции смесь выливали в холодную воду, а полученный продукт кристаллизовали из воды.
Подтверждение структуры и чистоты соединений
Полученные соединения были проанализированы с помощью ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Чистоту всех синтезированных веществ определяли с помощью методов ТСХ и LC-MS (liquid chromatography – mass-spectrometry) (Schimadzu Analytical HPLC LC10Avp, SPD-10A, autosampler Gilson 215, ELSD Sedex 75, Mass analyzer PE SCIEX API 165, Япония). Результаты ЯМР (HTLab AG Avance III, Швейцария) и ИК спектроскопии (HTLab AG MPA, Швейцария) подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и LC-MS показали их высокую чистоту. Спектральные данные, а также результаты ТСХ и LC-MS представлены ниже.
5-Нитро-2-фуранкарбоксальдегид p-диметиламинобензоил гидразон (фурановый аналог) – ярко-оранжевый порошок, плохо растворимый в этаноле, почти нерастворимый в воде. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, Rf = 0.
6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.79 (d, J=4.42 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.42 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.14 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). ИК (KBr) ν (см-1): 3417 (NH), 1529 (C=O), 1354 (NO2). LC-MS, вода/ацетонитрил/трифторусксусная кислота: 7.01 мин, (m/z): 303.4 (M+1).
3-Нитробензальдегид p-диметиламинобензоил гидразон (бензоидный аналог) – порошок желтого цвета, растворим в горячем этаноле, почти нерастворим в воде, плохо растворим в диоксане. Выход 92%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, Rf = 0.4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.60 (br s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 163.2, 153.6, 148.3, 143.5, 136.7, 133.2, 130.4, 129.4, 123.9, 120.6, 119.1, 110.9, 39.6. ИК (KBr) ν (см-1): 3039 (CH), 1628 (C=O), 1352 (NO2).
LC-MS: 7.32 мин., (m/z): 313.3 (M+1).
5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид p-диметиламинобензоил гидразон (тиофеновый аналог) – кристаллический порошок ярко-красного цвета, хорошо растворим в горячем этаноле, плохо растворим в воде, гексане. Выход 87%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, Rf = 0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.90 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.43 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.84 Hz, 2H), 7.51 (d, J=5.43 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.84 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H). 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 163.3, 152.7, 150.4, 147.5, 139.3, 130.6, 129.5, 128.9, 118.7, 110.8, 39.58. ИК (KBr) ν (см-1): 3052 (CH), 1342 (NO2), 603/682 (C – S). LC-MS: 7.37 мин., (m/z): 319.3 (M+1).
5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид изоникотиноил гидразон (пиридиновый аналог) – порошок зелено-желтого цвета, хорошо растворимый в горячем этаноле, плохо растворим в воде, гексане. Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1:5, Rf = 0.
8). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.5 (s, 1H), 8.8 (d, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 1H). ИК (KBr) ν (см-1): 3392 (NH), 1652 (C=N), 583/672 (C – S). LC-MS: 5.72 мин., (m/z): 277.3 (M+1).
Используемые культуры
В качестве тест-культур использовали штаммы наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний и внутрибольничных инфекций [18]. Использовали штаммы Escherihia coli №241 (E. coli), S. aureus №906, Stafilococcus haemolyticus №209 (S. haemolyticus), Pseudomonas aeruginosa № 27853 (P. aeruginosa), Candida albicans №927 (C. albicans) и Cryptococcus neoformans №3465 (Cr. neofomans), полученные из Центра коллективного пользования, Коллекция НИИВС им. И. И. Мечникова.
Оценка антимикробной активности препаратов
Для оценки антимикробной активности использовали метод диффузии в агар; активность соединений определяли путем сравнения размеров зон ингибирования роста бактерий по описанной ранее методике [19, 20].
Поскольку исследуемые вещества плохо растворялись в воде и диффундировали в агар, метод модифицировали, увеличив концентрацию препаратов до 2 мг/мл (в отличие от 1 мг/мл, предлагаемого фармакопеей). Для получения нужной концентрации предварительно растворяли 0.1 г исследуемых образцов в 1.3 мл 37% HCl с последующим добавлением 50 мл h3O и нагреванием. Так как все исследованные соединения обладали основными центрами, которые протонировались в кислой среде, pH конечных растворов приближался к физиологическому. В качестве препарата сравнения использовали коммерческое лекарственное средство Энтерофурил (Bosnalijek, Босния и Герцеговина) в капсулах, содержащих 200 мг нифуроксазида. С целью определения пороговой чувствительности были оценены активности растворов в разведениях в 2, 4 и 8 раз. Разведение образцов проводили в физиологическом растворе.
Для оценки чувствительности бактерий использовали агар Мюллера-Хинтона (MХА) в соответствии с методикой, описанной ранее [21]. Для приготовления инокулята колонии бактерий суспендировали в стерильном изотоническом растворе до плотности 0.
5 по стандарту мутности МакФарланда. Инокулят наносили на чашки с МХА и равномерно распределяли с помощью микробиологического шпателя Дригальского. Стерильным пробойником делали лунки диаметром 10 мм с последующим внесением в них 100 мкл растворов исследуемых веществ. На каждой чашке было проделано 4 лунки, концентрация в первой лунке составляла 2 мг/мл, в последней – 0.25 мг/мл для каждого из 5 исследуемых веществ. После внесения образцов в агар, содержащий культуру бактерий, чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37℃ в течение суток. После инкубации результат эксперимента определяли путем измерения диаметров зон ингибирования роста бактерий.
Определение противогрибковой активности препаратов по отношению к штаммам C. albicans и Cr. neoformans, выращенным на глюкозо-пептонно-дрожжевой среде при 25℃ в течение 19 ч, проводили методом последовательных разведений в круглодонном 96-луночном планшете (Медполимер, Россия) (Рис. 5) [22-24]. Планшет был поделен на 2 части.
В верхней части испытывали активность по отношению к C. albicans, в нижней части – по отношению к Cr. neoformans. Каждая часть состояла из пяти рядов для исследования активности каждого из пяти веществ. Шестой ряд служил контролем. Препараты, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), вносили в первую лунку ряда в объеме 10 мкл и далее осуществляли двукратные серийные разведения. Контролем служил ДМСО, разведенный аналогичным образом. Концентрация препарата в первой ячейке составляла 1024 мкг/мл, а в последней – 8 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили 190 мкл суспензии клеток культуры дрожжей в синтетической питательной среде с конечной концентрацией клеток 103 колониеобразующих единиц (КОЕ/мл), содержащей рН-индикатор бромкрезоловый синий (рН среды 5.5, цвет индикатора – голубой). Изменение цвета индикатора с голубого на желтый указывает на изменение pH среды культивирования, что свидетельствует о росте данных штаммов и об отсутствии активности испытуемых образцов. В эксперименте была использована синтетическая питательная среда, приготовленная по методике Yarrow [25]. Перемешивание осуществляли в момент внесения большего объема среды в меньший объем препарата. Инкубацию проводили в стационарном режиме при 32℃. Результаты учитывали визуально через 48 ч инкубации.
Статистическая обработка данных
Эксперименты по определению антимикробной и антигрибковой активности проводили 3 раза и рассчитывали средние значения. Все данные были подвергнуты статистическому анализу. Результаты обрабатывали с помощью стандартного программного пакета Microsoft Excel для Windows. Данные представляли как среднее (М) ± квадратичное отклонение (SD).
3-Нитробензальдегид
Синтез веществ и проверка их чистоты
При выполнении исследования исходили из предположения о возможности получения более эффективного изостера существующего лекарственного средства путем направленной модификации его структуры с сохранением фармакофора.
После изучения структуры активных нитрофуранов был выделен фармакологически значимый фрагмент – 2-иминометил-5-нитрофуран (Рис. 2).
За основную идею было принято предположение, что структура, необходимая для проявления антибактериальной активности, должна содержать нитрогруппу в пятом положении и иминометильную группу во втором положении фуранового кольца, что создает огромное разнообразие изостеров как бензоидного, так и гетероциклического ряда с различными группировками в боковой цепи. Структуры основных объектов исследования представлены на Рис. 3.
Схемы синтеза производных нифуроксазида приведены на Рис. 4. Реакции проводились в этаноле при кипячении.
Результаты ЯМР и ИК спектроскопии подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и LC-MS показали их высокую чистоту. Данные анализа представлены в разделе «Материалы и методы».
Ингибирующая активность соединений в отношении бактерий и дрожжевых грибов
Результаты измерения зон ингибирования роста бактерий для всех образцов на тест-культурах бактерий представлены в Таблице 1. Положительным контролем служил коммерческий лекарственный препарат Энтерофурил. Определение зон ингибирования роста бактерий показало, что контрольный препарат Энтерофурил подавлял рост S. aureus, S. haemolyticus и P. aeruginosa в концентрации 2.0 мг/мл и не подавлял рост этих микроорганизмов в меньших концентрациях (1.0 и 0.5 мг/мл). Ни в одной из использованных концентраций Энтерофурил не подавлял роста E. сoli. В работе использовали штамм E. сoli № 241, не относящийся к энтеропатогенной группе, что не исключает чувствительности других штаммов, в том числе патогенных групп, к действию Энтерофурила. Аналогичные результаты были получены для аналогов 1, 2 и 3. В отличие от Энтерофурила и аналогов 1, 2 и 3, пиридиновый аналог (аналог 4) ингибировал рост S. aureus не только в концентрации 2.0 мг/мл, но и в концентрациях 1.0 и 0.5 мг/мл. Ингибирующая активность аналога 4 в отношении P. aeruginosa, S. haemolyticus и E. coli не отличалась от активности остальных веществ.
|
Производные нифуроксазида, используемая концентрация (мг/мл) |
Диаметр зон ингибирования роста тест-культур (мм) |
|||
|
S.aureus |
S.haemolyticus |
P.aeruginosa |
E.coli |
|
|
1. Бензоидный аналог (аналог 1) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл |
15.5±0.5 0 0 |
17.5±0.5 0 0 |
14.0±0.5 0 0 |
0 0 0 |
|
2. Тиофеновый аналог (аналог 2) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл |
15.3±0.6 0 0 |
20.0±0 0 0 |
18.3±0.3 0 0 |
0 0 0 |
|
3. Фурановый аналог (аналог 3) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл |
18.5±0.5 0 0 |
22.3±0.6 0 0 |
16.0±0 0 0 |
0 0 0 |
|
4. Пиридиновый аналог (аналог 4) 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл |
25.3±0.6 18.3±0.3 16±0 |
27.8±0.3 0 0 |
18.0±0 0 0 |
0 0 0 |
|
5. Энтерофурил 2 мг/мл 1 мг/мл 0.5 мг/мл |
19.7±0.3 0 0 |
21.2±0.3 0 0 |
21.5±0.5 0 0 |
0 0 0 |
Таблица 1. Диаметр зон ингибирования роста тест-культур для изученных соединений
Результаты изучения ингибирующей активности полученных соединений в отношении C. albicans и Cr. neoformans представлены на Рис. 5. За 48 ч инкубации индикатор изменил цвет с голубого на желтый в контрольных лунках с раствором ДМСО и во всех лунках с испытуемыми образцами, что свидетельствует о закислении среды продуктами метаболизма дрожжей, т. е. об их беспрепятственном росте. Следовательно, ни один из исследованных образцов, так же как и контрольный препарат Энтерофурил, не был активен в отношении C. albicans и Cr. neoformans в указанном диапазоне концентраций.
Противомикробная активность полученных четырех аналогов нифуроксазида была изучена по отношению к штаммам S. aureus, S. haemolyticus, P. aeruginosa, E. сoli, а также к клинически значимым видам дрожжей C. albicans и Cr. neoformans. Изучение противомикробной активности полученных соединений показало, что при концентрации 2.0 мг/мл все исследуемые препараты проявляли активность в отношении штаммов S. aureus, S. haemolyticus, P. aeruginosa. Лишь пиридиновый аналог (аналог 4) ингибировал рост штамма S. aureus также при концентрациях 1.0 и 0.5 мг/мл. Ни один из исследованных препаратов не оказывал ингибирующего воздействия на штамм E. coli. Также ни один из испытуемых образцов не был активен в отношении дрожжей C. albicans и Cr. neoformans в рассмотренном диапазоне концентраций.
Анализ данных по антибактериальной активности изученных соединений позволяет сделать вывод, что замена пятичленного гетероароматического кольца на шестичленное бензольное привела к заметному уменьшению противомикробной активности, при этом все фурановые и тиофеновые изостеры ингибировали рост микроорганизмов не менее выражено, чем стандарт (нифуроксазид). Этот результат, вероятно, свидетельствует о принципиальной важности наличия пятичленной π-избыточной ароматической системы в структуре данных образцов. Переход от фуранового кольца к тиофеновому при наличии объемного заместителя в боковой цепи (диметиламино-группы) незначительно повлиял на противомикробную активность, при этом фурановые и тиофеновые изостеры мало отличались по степени ингибирования роста микроорганизмов от стандарта (нифуроксазида). Наибольший интерес представляет аналог 4 – пиридиновый нифуроксазид, в котором совмещены тиофеновое кольцо, пиридиновый фрагмент и отсутствие крупного заместителя в боковой цепи. Этот препарат превзошёл по активности стандарт (нифуроксазид).
При изучении различных замещенных в ряду гетероциклических соединений одного класса обычно удается найти зависимость антибактериальной активности препаратов от их структуры и распределения электронной плотности в молекуле. В случае производных нифуроксазида анализ литературных данных и полученных нами результатов не позволил сделать конкретных выводов в этом отношении.
Согласно современным представлениям о механизме действия нифуроксазида и его аналогов, активная форма лекарственного препарата образуется в результате восстановления вещества соответствующими ферментами в бактериях [13]. Исходя из этого, логично предположить, что активность аналогов нифуроксазида зависит от их редокс-потенциала и, соответственно, от наличия электронно-донорных или электронно-акцепторных заместителей в молекуле. Действительно, по данным Masunari и Tavares [7], введение электронно-акцепторных заместителей в пара-положение бензольного кольца тиофеновых аналогов нифуроксазида приводит к повышению активности препаратов по отношению к S. aureus, а введение электронно-донорных заместителей соответственно понижает активность аналогов. Однако это противоречит данным Rando et al. [26], изучавших действие этих соединений на Mycobacterium tuberculosis и показавших, что препараты с донорными заместителями проявляют значительно большую активность, чем соответствующий галогенсодержащий аналог, по отношению к этому штамму бактерий. Данное предположение также не подтверждается результатами, полученными Popiolek и Biernasiuk [27] и Zorzi et al. [28], которые изучали активность фурановых аналогов нифуроксазида. Согласно данным этих авторов, биологическая активность препаратов по отношению к S. aureus не зависит от введения электронно-донорных или электронно-акцепторных заместителей в пара-положение бензольного кольца. Отсутствие такой зависимости подтверждается также результатами Paula et al. [29], которые определили редокс-потенциалы фурановых и тиофеновых аналогов нифуроксазида. Эти авторы пришли к выводу, что введение различных заместителей в молекулу очень слабо влияет на редокс-потенциал, а редокс-потенциалы замещенных фуранового и тиофенового рядов различаются незначительно. Их выводы могут служить объяснением противоположных результатов, полученных в работах Tavares et al. [30] и Alsaeedi et al. [31] при сравнении активности замещенных фуранового и тиофенового рядов по отношению к различным штаммам бактерий.
Изучение активности синтезированных соединений по отношению к клинически значимым видам дрожжей C. albicans № 927 и Cr. neoformans № 3465 показало, что как полученные нами четыре аналога нифуроксазида, так и стандарт – Энтерофурил, – не оказывали ингибирующего действия на рост этих дрожжей в изученном диапазоне концентраций. Это соответствует литературным данным. Так, Popiolek и Biernasiuk [27] показали, что замена окси-группы в молекуле нифуроксазида на такие заместители, как галоген, метокси-группа, аминогруппа или диметиламино-группа, не приводила к появлению активности по отношению к C. albicans ATTC 10231. Единственный описанный ими ароматический аналог нифуроксазида, проявивший весьма слабую активность к этим дрожжам, содержал фрагмент гидразида никотиновой кислоты. Из двадцати двух ароматических аналогов нифуроксазида, изученных Zorzi et al. [28], лишь половина соединений проявила весьма слабую активность по отношению к C. albicans ATCC 537Y.
Поскольку на основании известных в настоящее время данных не удается определить зависимость антимикробной активности от структуры молекулы, поиск новых активных соединений в ряду аналогов нифуроксазида является весьма нетривиальной задачей. В этих условиях обнаружение нами нового активного соединения – пиридинового аналога нифуроксазида – представляет значительный интерес с точки зрения разработки новых гетероциклических антимикробных препаратов – производных фурана и тиофена.
Конфликт интересов
Авторы не преследуют коммерческих или финансовых интересов.
Сидоров НГ, Кравченко АД, Поддубиков АВ, Арзуманян ВГ. Синтез и исследование противомикробной активности производных нифуроксазида. MIR J 2019; 6(1), 1-9. doi: 10.18527/2500-2236-2019-6-1-1-9.
Авторские права
© 2019 Сидоров и др. Эта статья публикуется в свободном доступе в соответствии с лицензией Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 International Public License (CC BY-NC-SA), которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях при условии, что указываются автор и источник публикации, а материал не используется в коммерческих целях.
1. Покудина ИО, Шкурат МА, Батталов ДВ. Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам. Живые и биокосные системы 2014; 10. http://www.jbks.ru/archive/issue-10/article-10.
2. World Health Organization. Antimicrobial resistance. Available: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.
3. Зубов ПВ, Новикова ВВ. Разработка новых антибактериальных препаратов: проблемы и перспективы. Современные проблемы науки и образования 2015; 5. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22672.
4. Rollas S, Kucukguzel SG. Biological activities of hydrazone derivatives. Molecules 2007; 12(8), 1910-39. PubMed PMID: 17960096.
5. Thota S, Rodrigues DA, Pinheiro PSM, Lima LM, Fraga CAM, Barreiro EJ. N-Acylhydrazones as drugs. Bioorg Med Chem Lett 2018; 28(17), 2797-806. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.07.015.
6. Tavares LC, Penna TC, Amaral AT. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs. Boll Chim Farm 1997; 136(3), 244-9. PubMed PMID: 9164164.
7. Masunari A, Tavares LC. A new class of nifuroxazide analogues: synthesis of 5-nitrothiophene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus. Bioorg Med Chem 2007; 15(12), 4229-36. doi: 10.1016/j.bmc.2007.03.068.
8. Paula FR, Jorge SD, de Almeida LV, Pasqualoto KF, Tavares LC. Molecular modeling studies and in vitro bioactivity evaluation of a set of novel 5-nitro-heterocyclic derivatives as anti-T. cruzi agents. Bioorg Med Chem 2009; 17(7), 2673-9. doi: 10.1016/j.bmc.2009.02.056.
9. Palace-Berl F, Pasqualoto KF, Jorge SD, Zingales B, Zorzi RR, Silva MN, et al. Designing and exploring active N’-[(5-nitrofuran-2-yl) methylene] substituted hydrazides against three Trypanosoma cruzi strains more prevalent in Chagas disease patients. Eur J Med Chem 2015; 96, 330-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.03.066.
10. Rando DG, Avery MA, Tekwani BL, Khan SI, Ferreira EI. Antileishmanial activity screening of 5-nitro-2-heterocyclic benzylidene hydrazides. Bioorg Med Chem 2008; 16(14), 6724-31. doi: 10.1016/j.bmc.2008.05.076.
11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: НИИАХ СГМА; 2007.
12. Козлов РС, Голуб АВ. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014; 16(1), 18-25.
13. Drugbank. Available: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00698.
14. Sarvi S, Crispin R, Lu Y, Zeng L, Hurley TD, Houston DR, et al. ALDh2 Bio-activates Nifuroxazide to Eradicate ALDH(High) Melanoma-Initiating Cells. Cell Chem Biol 2018; 25(12), 1456-69. e6. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.09.005.
15. Nelson MI, Viboud C, Simonsen L, Bennett RT, Griesemer SB, George KS, et al. Multiple reassortment events in the evolutionary history of h2N1 influenza A virus since 1918. PLoS Pathog 2008; 4(2), e1000012. doi: 10.1371/journal.ppat.1000012.
16. Yang F, Hu M, Lei Q, Xia Y, Zhu Y, Song X, et al. Nifuroxazide induces apoptosis and impairs pulmonary metastasis in breast cancer model. Cell Death Dis 2015; 6, e1701. doi: 10.1038/cddis.2015.63.
17. Zhu Y, Ye T, Yu X, Lei Q, Yang F, Xia Y, et al. Nifuroxazide exerts potent anti-tumor and anti-metastasis activity in melanoma. Sci Rep 2016; 6, 20253. doi: 10.1038/srep20253.
18. World Health Organization. Prevention of hospital-acquired infections. Available: https://www.who.int/csr/resources/publications/drugresist/en/whocdscsreph300212.pdf?ua=1.
19. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. ОФС.1.2.4.0010.15. Определение антимикробной активности антибиотиков методом диффузии в агар.
20. Andrews JM, Testing BWPoS. BSAC standardized disc susceptibility testing method (version 8). J Antimicrob Chemother 2009; 64(3), 454-89. doi: 10.1093/jac/dkp244.
21. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Клинические рекомендации. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии; 2018, 11-18.
22. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. CLSI document M27-A. Clinical and Laboratory Standards Institute; 1997.
23. Alastruey-Izquierdo A, Melhem MS, Bonfietti LX, Rodriguez-Tudela JL. Susceptibility Test for Fungi: Clinical and Laboratorial Correlations in Medical Mycology. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2015; 57(Suppl 19), 57-64. doi: 10.1590/S0036-46652015000700011.
24. Rakant A, Arzumanian VG, Popkov VA. In-vitro determination of antimycotic activity of the fluconazole generics on Russian pharmaceutical market. Clin Exp Pharmacol 2017; 7(6) (Suppl), 51. doi: 10.4172/2161-1459-C1-025.
25. Yarrow D. Methods for the isolation, maintenance and identification of yeasts. Chapter 11 in C. P. Kurtzman, J. W. Fell (Eds.), The Yeasts, a Taxonomic Study, 4th ed., Elsevier, Amsterdam; 1998, pp. 77–101. doi: 10.1016/B978-044481312-1/50014-9.
26. Rando DG, Sato DN, Siqueira L, Malvezzi A, Leite CQ, do Amaral AT, et al. Potential tuberculostatic agents. Topliss application on benzoic acid [(5-nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazide series. Bioorg Med Chem 2002; 10(3), 557-60. PubMed PMID: 11814842.
27. Popiolek L, Biernasiuk A. Synthesis and investigation of antimicrobial activities of nitrofurazone analogues containing hydrazide-hydrazone moiety. Saudi Pharm J 2017; 25(7), 1097-102. doi: 10.1016/j.jsps.2017.05.006.
28. Zorzi RR, Jorge SD, Palace-Berl F, Pasqualoto KF, Bortolozzo Lde S, de Castro Siqueira AM, et al. Exploring 5-nitrofuran derivatives against nosocomial pathogens: synthesis, antimicrobial activity and chemometric analysis. Bioorg Med Chem 2014; 22(10), 2844-54. doi: 10.1016/j.bmc.2014.03.044.
29. Paula FR, Trossini GHG, Ferreira EI, Serrano SHP, Menezes CMS, and Tavares LC. Theoretical and Voltammetric Studies of 5-Nitro-heterocyclic Derivatives with Potential Trypanocidal Activities. J Braz Chem Soc 2010; 21(4), 740-9. doi: 10.1590/S0103-50532010000400022.
30. Tavares LC, Chiste JJ, Santos MG, Penna TC. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs. II. Boll Chim Farm 1999; 138(8), 432-6. PubMed PMID: 10622109.
31. Alsaeedi HS, Aljaber NA, Ara I. Synthesis and investigation of antimicrobial activity of some nifuroxazide analogues. Asian J Chem 2015; 27(10), 3639-3646. doi: 10.14233/ajchem.2015.18896.
Рис. 1. Антимикробные лекарственные препараты – производные нитрофурана [5].Рис. 2. Структура фармакофора (2-иминометил-5-нитрофуран).
Рис. 3. Химические структуры изученных соединений. A – бензоидный аналог (аналог 1), гетероциклические аналоги: Б – тиофеновый аналог (аналог 2), В – фурановый аналог (аналог 3), Г – пиридиновый аналог (аналог 4).
Рис. 4. Схемы синтеза производных нифуроксазида. A – синтез бензоидного аналога (аналог 1), Б – синтез тиофенового и фуранового аналогов (аналоги 2 и 3), В — синтез пиридинового аналога (аналог 4).
Рис. 5. Рост дрожжей C. albicans № 927 и Cr. neoformans № 3465 в присутствии исследованных образцов: А – 0 ч инкубации, Б – 48 ч инкубации. В первой лунке планшета концентрация препаратов равна 1024 мкг/мл и далее уменьшается с шагом 2 до 8 мкг/мл в последней лунке. Цифрами обозначены соединения: 1 – тиофеновый аналог (аналог 2), 2 – фурановый аналог (аналог 3), 3 – пиридиновый аналог (аналог 4), 4 – бензоидный аналог (аналог 1), 5 – Энтерофурил. К – отрицательный контроль (лунки 1 и 2), содержащий чистый ДМСО.
Энтерофурил капс 200 мг кор x16
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, непрозрачные, желтого цвета, содержимое капсул — порошок желтого цвета или порошок желтого цвета с включениями в виде небольших кусочков спрессованной массы, или спрессованным порошком желтого цвета, который рассыпается при легком нажатии.
| 1 капс. | |
| нифуроксазид | 100 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза — 36 мг, крахмал кукурузный — 41.12 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 5.1 мг, магния стеарат — 3.78 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171) — 1.3333%, краситель хинолиновый желтый (Е104) — 0.7664%, оранжевый желтый C.I. 15987 (Е110), краситель азорубин (Е122) — 0.0022%, краситель пунцовый [Понсо 4R] — 0.0077 мг, желатин — q.s. до 100%.
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, непрозрачные, коричневого цвета, содержимое капсул — порошок желтого цвета или порошок желтого цвета с включениями в виде небольших кусочков спрессованной массы, или спрессованным порошком желтого цвета, который рассыпается при легком нажатии.
| 1 капс. | |
| нифуроксазид | 200 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза — 68 мг, крахмал кукурузный — 65.9 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 9 мг, магния стеарат — 7.1 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171) — 2.95%, краситель железа оксид желтый (Е172) — 1%, желатин — q.s. до 100%.
Суспензия для приема внутрь желтого цвета, с запахом банана.
| 5 мл | |
| нифуроксазид | 200 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза — 1000 мг, натрия гидроксид — 2 мг, метилпарагидроксибензоат — 5 мг, этанол 96% — 0.05 мл, карбомер — 10.5 мг, лимонная кислота — 0.75 мг, ароматизатор банановый — 10 мг, вода — до 5 мл.
Нифуроксазид — это… Что такое Нифуроксазид?
Нифуроксази́д — противомикробное лекарственное средство широкого спектра действия, применяемое при кишечных инфекциях.
Свойства
Является производным нитрофурана. По физическим свойствам: ярко-жёлтый кристаллический порошок, практически не растворим в воде, хорошо растворим в этаноле.
История
Препарат был запатентован и продавался во Франции с 1964 года под торговой маркой «Эрцефурил». По истечении срока патентной защиты стал доступен в виде дженериков, в России более известен под наименованиями «Энтерофурил» производства Босналиек (Босния и Герцеговина) и «Эрсефурил» производства Санофи-Авентис (Франция).
В 2000 году во Франции использование нифуроксазида было ограничено применением лишь в качестве добавки к регидратационной терапии. После переоценки соотношения польза/риск от применения препарата и длительных дискуссий между производителями и Французским медицинским агентством (FMA), использование нифуроксазида было запрещено по отношению к детям младше двух лет. Некоторые специалисты считают данные меры недостаточными и выступают за полное прекращение назначения препарата в связи с его недоказанной эффективностью.[3]
Фармакологическое действие
Блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке. Разрушает мембрану микробной клетки, снижает продукцию токсинов микроорганизмами.
In vitro эффективен в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus influenzae) и грамотрицательных (Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Shigella spp., Proteus spp.) микроорганизмов.
Как и другие нитрофураны, неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cenocepacia.[4]
По данным производителя препарата, не нарушает равновесие кишечной микрофлоры, восстанавливает эубиоз кишечника при острой бактериальной диарее. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции. Активирует иммунитет: повышает фагоцитоз и титр комплемента.
Абсорбция — низкая. Действует в просвете кишечника.
Применение
В соответствии с фармакологической статьёй на препарат, область его применения ограничена диареей инфекционного генеза. Однако, несмотря на длительный период присутствия препарата на рынке, достоверных данных о его клинической эффективности при данном заболевании получено не было. Кроме этого, следует учитывать, что основным методом лечения инфекционной диареи является регидратационная терапия, а не назначение противомикробных средств.
В России препарат не рекомендован к использованию в отношении новорождённых (до 1 месяца) и недоношенных детей. В качестве побочных эффектов применения нифуроксазида могут выступать аллергические реакции, поэтому препарат противопоказан при гиперчувствительности к его компонентам. Кроме этого, на протяжении курса лечения не рекомендуется одновременный приём алкоголя, из-за которого также могут возникать подобные симптомы.
Примечания
Ccылки
- [1] — Заявка на включение лекарственного средства «Энтерофурил» в Республиканский Формуляр Министерства здравоохранения Ресублики Татарстан (doc-файл). В том числе информация о значимости препарата и ссылки на работы по исследованию эффективности препарата с кратким резюме.
Синтез и изучение антимикробной активности производных нифуроксазида
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТАКлючевые слова: нитрофуран, нифуроксазид, синтетические химиотерапевтические препараты.
DOI: 10.18527 / 2500-2236-2019-6-1-10-17
получил: 25.10.2018 принято: 2019-01-05 опубликовано: 2019-04-29
Никита Г.Сидоров 1,2 # , Кравченко Алексей Дмитриевич 1 , Поддубиков Александр Васильевич 2 , Вера Григорьевна Арзуманян 2
Принадлежность к авторам 1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация
2 НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Российская Федерация
# Автор для переписки: Никита Сидоров, e-mail: [email protected]
Число инфекций, вызываемых микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам и синтетическим антибактериальным препаратам, быстро растет во всем мире.Это одна из самых важных и актуальных проблем здравоохранения. На решение этой проблемы сосредоточены основные усилия исследователей всего мира. Нитрофураны представляют собой один из самых эффективных классов антибактериальных препаратов. Мы синтезировали 4 аналога нифуроксазида — хорошо известного нитрофуранового антибиотика — и подтвердили их структуру методами ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. Все полученные соединения были изучены на антимикробную и противогрибковую активность.
Активность против Escherichia coli , Staphylococcus aureus , Staphylococcus haemolyticus и Pseudomonas aeruginosa оценивали методом диффузии в агаре.Синтезированные соединения подавляли рост всех изученных штаммов бактерий, кроме Escherichia coli ; диаметр зон ингибирования составлял от 13,5 до 28 мм в зависимости от концентрации тестируемого соединения и бактериального штамма. Одно из соединений, изученных в этом проекте — пиридиновый аналог нифуроксазида — превзошел активность стандарта (нифуроксазида) в отношении Staphylococcus aureus . Ингибирующую активность синтезированных соединений в отношении дрожжей Candida albicans и Cryptococcus neoformans определяли методом микроразведения.Результаты оценивали по изменению цвета индикатора. Ни одно из изученных соединений не проявило активности против этих культур.
Полученные результаты подтверждают, что замещенные нифуроксазиды обладают значительной антимикробной активностью и, следовательно, могут рассматриваться как перспективные кандидаты для разработки новых антибактериальных препаратов.
Рост числа микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, во всем мире стал серьезной проблемой для общественного здравоохранения и ветеринарии [1].Пациенты, инфицированные устойчивыми штаммами, имеют более высокий риск смерти, чем пациенты с инфекциями, вызванными неустойчивыми штаммами тех же микроорганизмов [2]. Модификация известных антибиотиков и поиск новых противомикробных синтетических препаратов — основные направления современной фармацевтической науки [2, 3].
В ходе поиска новых синтетических противомикробных препаратов значительные усилия ученых сосредоточены на открытии новых активных производных нифуроксазида.Таким образом, Rollas et al. [4] представлен обзор большого количества структурно подобных нифуроксазидных соединений с различными заместителями в положениях пара- и орто- бензольного кольца , большинство из которых обладают высокой фармакологической активностью, сравнимой с современными фторхинолоновыми препаратами. Thota et al. [5] приведены примеры производных нитрофурана o- , которые используются в качестве антибактериальных агентов (рис. 1). Авторы приходят к выводу, что ацилгидразоны, в состав которых входят замещенные o- нитрофуранов, являются многообещающими соединениями для разработки новых антибактериальных препаратов.
Tavares et al. [6] описал синтез и исследование антибактериальной активности изостеров нифуроксазида против золотистого стафилококка ( S. aureus ). Согласно Masunari et al. [7], новые соединения ряда нифуроксазидов обладают активностью против мультирезистентного S. aureus . Некоторые тиофеновые аналоги нифуроксазида проявляли более высокую антибактериальную активность, чем сам нифуроксазид. Нифуроксазид и его аналоги также проявили значительную активность в отношении паразитов Trypanosoma cruzi [8, 9] и Leishmania donovani [10].Согласно Rando и др. . [10], тиофеновые аналоги нифуроксазида значительно более активны в отношении паразита Leishmania donovani , чем соответствующие производные фурана.
Нитрофураны активны против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также против некоторых видов грибов и простейших. В зависимости от концентрации эти вещества обладают бактериостатическим или бактерицидным действием [11]. Одним из основных преимуществ нитрофуранов является медленное формирование устойчивости бактерий к этому классу соединений [12].
Несмотря на то, что несколько нитрофурановых соединений используются в качестве лекарств в разных странах, механизм действия этих соединений подробно не изучен. Считается, что восстановление этих веществ соответствующими ферментами в бактериях дает очень активные промежуточные соединения, которые разрушают ДНК, РНК и другие макромолекулы, а также приводят к нарушению ряда жизненно важных процессов для бактерий, таких как образование клеточной стенки и синтез белка [13]. Широкий спектр антимикробной активности этих соединений является возможной причиной отсутствия выраженной устойчивости бактерий к этим препаратам.
Кроме того, возможность использования замещенных нитрофуранов в качестве противораковых препаратов широко обсуждалась в недавних публикациях; Несколько публикаций посвящено изучению ингибирующего действия нифуроксазида на рост раковых клеток и опухолей [14-17].
Целью исследования был поиск эффективных синтетических противомикробных агентов — замещенных нитрофуранов. На основании анализа литературных данных было решено синтезировать несколько изостеров нифуроксазида, в частности, соединения, содержащие 4-диметиламинофенильный фрагмент, и тиофеновые аналоги нифуроксазида, и исследовать их антимикробную активность.
Синтез аналогов нифуроксазида
Ацилгидразоны синтезированы конденсацией соответствующих гидразидов с ароматическими нитроальдегидами по модифицированной методике [10] (рис. 4). Соответствующий ароматический альдегид растворяли в этаноле при перемешивании и нагревании до 50 ° C. Эквимолярное количество гидразида добавляли порциями в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали еще 10 мин.Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь выливали в холодную воду и продукт кристаллизовали из воды.
Подтверждение структуры и чистоты соединений
Все синтезированные соединения проанализированы методами ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Чистоту всех синтезированных соединений определяли методами ТСХ и ЖХ-МС (жидкостная хроматография — масс-спектрометрия) (Schimadzu Analytical HPLC LC10Avp, SPD-10A, автосамплер Gilson 215, масс-анализатор ELSD Sedex 75 PE SCIEX API 165, Япония) .Спектры ЯМР (HTLab AG Avance III, Швейцария) и ИК-спектры (HTLab AG MPA, Швейцария) подтвердили структуру полученных соединений, а данные ТСХ и ЖХ-МС подтвердили высокую чистоту всех продуктов реакции. Спектральные данные, а также результаты ТСХ и ЖХ-МС представлены ниже.
5-Нитро-2-фуранкарбоксальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог фурана) представляет собой ярко-оранжевый порошок, плохо растворимый в этаноле и почти нерастворимый в воде.Выход 91%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R f = 0,6). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 11,94 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,82 (д, J = 8,14 Гц, 2H), 7,79 (д , J = 4,42 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 4,42 Гц, 1H), 6,77 (д, J = 8,14 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). ИК (KBr) ν (см -1 ): 3417 (NH), 1529 (C = O), 1354 (NO 2 ). ЖХ-МС вода / ацетонитрил / трифторуксусная кислота: 7,01 мин. (m / z): 303,4 (M + 1).
3-Нитробензальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог фенила) представляет собой желтый порошок, растворимый в горячем этаноле и почти нерастворимый в воде, а также плохо растворимый в диоксане.Выход 92%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R f = 0,4). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 11,60 (шир. С, 1H), 8,53 (с, 2H), 8,25 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 8,14 ( д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (м, 1H), 6,75 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). 13 C ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 163,2, 153,6, 148,3, 143,5, 136,7, 133,2, 130,4, 129,4, 123,9, 120,6, 119,1, 110,9, 39,6. ИК (KBr) ν (см -1 ): 3039 (CH), 1628 (C = O), 1352 (NO 2 ).ЖХ-МС: 7,32 мин, (m / z): 313,3 (M + 1).
5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид p- Диметиламинобензоилгидразон (аналог тиофена) представляет собой ярко-красный кристаллический порошок, растворимый в горячем этаноле и плохо растворимый в воде и гексане. Выход 87%. ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R f = 0,5). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 11,90 (шир. С, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,11 (д, J = 5,43 Гц, 1H), 7,81 ( д, J = 7,84 Гц, 2H), 7,51 (д, J = 5,43 Гц, 1H), 6.26 (д, J = 7,84 Гц, 2H), 3,00 (с, 6H). 13 C ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 163,3, 152,7, 150,4, 147,5, 139,3, 130,6, 129,5, 128,9, 118,7, 110,8, 39,58. ИК (KBr) ν (см -1 ): 3052 (CH), 1342 (NO 2 ), 603/682 (C — S). ЖХ-МС: 7,37 мин, (m / z): 319,3 (M + 1).
5-Нитро-2-тиофенкарбоксальдегид изоникотиноилгидразон (аналог пиридина) представляет собой зелено-желтый порошок, растворимый в горячем этаноле и плохо растворимый в воде и гексане. Выход 91%.ТСХ (этанол: гексан 1: 5, R f = 0,8). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.): 12,5 (с, 1H), 8,8 (д, 2H), 8,7 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,8 (д, 2H), 7,6 (д, 1H). ИК (KBr) ν (см -1 ): 3392 (NH), 1652 (C = N), 583/672 (C — S). ЖХ-МС: 5,72 мин, (m / z): 277,3 (M + 1).
Бактерии и дрожжи
Активность всех синтезированных соединений проверена в отношении штаммов бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями инфекционных заболеваний и внутрибольничных инфекций [18].Все штаммы, использованные в данном исследовании, были получены из коллекции НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова (MRIVS) — Escherichia coli ( E. coli MRIVS 241), Staphylococcus aureus ( S. aureus MRIVS 906), Staphylococcus haemolyticus ( S. haemolyticus MRIVS 209), Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa MRIVS 27853), Candida albicans ( C. albicans
43) и MRIVS 92743 Cryptococcus neoformans ( Cr.neoformans MRIVS 3465).Оценка антимикробной активности
Для оценки антимикробной активности синтезированных соединений использовали метод диффузии в агар. Антимикробную активность определяли путем сравнения размеров зон подавления роста бактерий по методике, описанной ранее [19, 20]. Поскольку тестируемые соединения были слабо растворимы в воде и плохо диффундировали в агар, концентрация тестируемых растворов была увеличена до 2 мг / мл (в отличие от 1 мг / мл согласно методу, описанному в Государственной фармакопее [19]). .Тестовые растворы готовили следующим образом: 0,1 г тестируемых соединений растворяли в 1,3 мл 37% HCl с последующим добавлением 50 мл дистиллированной H 2 O и нагреванием. Поскольку все соединения были основными и протонировались в кислой среде, pH конечных растворов был близок к физиологическому. В качестве контрольного соединения использовали коммерческий препарат Энтерофурил (Босналиек, Босния и Герцеговина). Каждая капсула этого препарата содержит 200 мг нифуроксазида.
Для определения порога чувствительности оценивали активности растворов с последовательными разведениями в 2, 4 и 8 раз.Разведение образцов производилось физиологическим раствором.
Агар Мюллера-Хинтона (MHA) использовали для оценки чувствительности бактерий в соответствии с процедурой, описанной ранее [21]. Для приготовления посевного материала колонии бактерий суспендировали в стерильном изотоническом растворе до плотности 0,5 в соответствии со стандартом мутности МакФарланда. Посевной материал наносили на чашки Петри с MHA и равномерно распределяли с помощью микробиологического шпателя Дригальского. С помощью стерильного перфоратора изготавливали лунки диаметром 10 мм с последующим внесением в соответствующие лунки 100 мкл растворов исследуемых веществ.Каждая чашка Петри содержала 4 лунки; концентрация в первой лунке составляла 2 мг / мл, а в последней — 0,25 мг / мл для каждого из 5 исследуемых веществ. После добавления образцов в агар, содержащий бактерии, чашки Петри инкубировали при 37 ° С в течение 48 часов. Антимикробную активность соответствующего соединения определяли путем измерения диаметров зон ингибирования роста бактерий.
Определение противогрибковой активности синтезированных продуктов в отношении штаммов C.albicans и Cr. neoformans осуществляли методом микроразведения в круглодонном 96-луночном планшете («Медполимер», Россия) (рис. 5) [22-24]. И C. albicans, и Cr. Культуры neoformans выращивали на глюкозо-пептонно-дрожжевой среде при 25 ° С в течение 19 часов. 96-луночный планшет был разделен на 2 части. Активность соединений против C. albicans была протестирована в верхней части, в то время как активность против Cr. neoformans — в нижней части пластины.Каждая часть 96-луночного планшета состояла из пяти рядов лунок, и каждый ряд использовали для исследования активности одного из пяти синтезированных соединений. Шестой ряд содержал чистый ДМСО и служил контролем. Растворы исследуемых соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО) добавляли в первую лунку в объеме 10 мкл с последующими двукратными серийными разведениями в стерильной дистиллированной воде. Таким же образом разбавляли ДМСО. Затем 190 мкл дрожжевой суспензии в синтетической питательной среде с конечной концентрацией клеток 10 3 колониеобразующих единиц (КОЕ / мл), содержащей индикатор pH бромкрезоловый синий (pH 5.5, цвет индикатора синий) были добавлены в каждую лунку. Конечная концентрация соединений в первой лунке составила 1024 мкг / мл, а в последней — 8 мкг / мл. Синтетическая питательная среда, использованная в этих экспериментах, была приготовлена по методу Ярроу [25]. Перемешивание проводили в момент добавления большего объема дрожжевой суспензии к меньшему объему исследуемого соединения. Инкубацию проводили при 32 ° С. Активность исследуемых соединений оценивали визуально через 48 ч инкубации.Изменение цвета индикатора с синего на желтый свидетельствует об изменении pH среды, что указывает на рост дрожжевой культуры и отсутствие активности тестируемых соединений.
Статистическая обработка данных
Тесты на антимикробную и противогрибковую активность были выполнены 3 раза для каждого исследуемого соединения и рассчитаны средние значения активности. Все данные были подвергнуты статистическому анализу. Результаты обрабатывали с помощью стандартного программного обеспечения Microsoft Excel для Windows.Данные были представлены как среднее (M) ± стандартное отклонение (SD).
Синтез и анализ химических соединений
Мы предположили, что можно получить более эффективный аналог существующего лекарственного препарата нифуроксазид путем направленной модификации его структуры с сохранением фармакофора.
После анализа структуры активных нитрофуранов был выбран фармакологически значимый фрагмент (фармакофор) — 2-иминометил-5-нитрофуран (рис.2).
Основное предположение заключалось в том, что любой активный аналог нифуроксазида должен иметь нитрогруппу в пятом положении и иминометильную группу во втором положении фуранового цикла. Этот подход дает широкие возможности для структурного дизайна кандидатов в лекарства среди ароматических и гетероциклических соединений. Структуры исследуемых лекарственных препаратов-кандидатов представлены на рис. 3.
Синтез производных нифуроксазида показан на рис. 4. Реакции проводили в этаноле при кипячении.
Строение всех полученных соединений подтверждено методами ЯМР и ИК-спектроскопии, а данные ТСХ и ЖХ-МС показали их высокую чистоту. Аналитические данные представлены в разделе «Материалы и методы».
Ингибирующая активность соединений против бактерий и дрожжей
Размеры зон подавления роста бактерий приведены в таблице 1. Коммерческий препарат Энтерофурил служил положительным контролем. Измерение зон подавления роста бактерий показало, что контрольный препарат Энтерофурил подавлял рост S.aureus , S. haemolyticus и P. aeruginos в концентрации 2,0 мг / мл и не подавляли рост этих микроорганизмов при более низких концентрациях (1,0 мг / мл и 0,5 мг / мл). Во всех исследованных концентрациях энтерофурил не подавлял рост E. coli . Отсутствие энтерофурильной активности против неэнтеропатогенного штамма E. coli MRIVS 241, использованного в нашем исследовании, не исключает чувствительности к этому препарату других штаммов E. coli , включая патогенные штаммы.Аналогичные результаты были получены для аналогов 1, 2 и 3. В отличие от энтерофурила и аналогов 1, 2 и 3, аналог пиридина (аналог 4) подавлял рост S. aureus не только в концентрации 2,0 мг / мл. но также при концентрациях 1,0 мг / мл и 0,5 мг / мл. Ингибирующая активность аналога 4 против P. aeruginosa , S. haemolyticus и E. coli не отличалась от таковой других соединений.
Производные нифуроксазида, использованная концентрация (мг / мл) | Диаметр зон задержки роста тест-культур (мм) | |||
С.золотистый | S. haemolyticus | P. aeruginosa | E. coli. | |
1. Фениловый аналог (аналог 1) | ||||
2 мг / мл | 15.5 ± 0,5 | 17,5 ± 0,5 | 14,0 ± 0,5 | 0 |
1 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,5 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
2.Аналог тиофена (аналог 2) | ||||
2 мг / мл | 15,3 ± 0,6 | 20,0 ± 0 | 18,3 ± 0,3 | 0 |
1 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
0.5 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
3. Фурановый аналог (аналог 3) | ||||
2 мг / мл | 18.5 ± 0,5 | 22,3 ± 0 | 16,0 ± 0 | 0 |
1 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,5 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
4.Аналог пиридина (аналог 4) | ||||
2 мг / мл | 25,3 ± 0,6 | 27,8 ± 0,3 | 18,0 ± 0 | 0 |
1 мг / мл | 18.3 ± 0,3 | 0 | 0 | 0 |
0,5 мг / мл | 16 ± 0 | 0 | 0 | 0 |
5. Энтерофурил | ||||
2 мг / мл | 19.7 ± 0,3 | 21,2 ± 0,3 | 21,5 ± 0,5 | 0 |
1 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,5 мг / мл | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 1. Диаметр зон задержки роста бактериальных тест-культур исследуемых соединений
Результаты исследования ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении C. albicans и Cr. neoformans показаны на рис. 5. Изменение цвета индикатора с синего на желтый в течение 48 ч инкубации в контрольных лунках с раствором ДМСО, а также во всех лунках с тестируемыми соединениями, указывало на подкисление среда продуктами метаболизма дрожжей, т.е.е. их беспрепятственный рост. Следовательно, ни один из исследованных образцов или контрольный препарат Энтерофурил не были активны против C. albicans и Cr. neoformans в исследованном диапазоне концентраций.
Антимикробная активность четырех синтезированных аналогов нифуроксазида была изучена против штаммов S. aureus , S. haemolyticus , P. aeruginosa и E. coli , а также против клинически значимых видов дрожжей С.albicans и Cr. Неоформанс . Эксперименты, проведенные в этом исследовании, показали, что все протестированные соединения были активны против штаммов S. aureus , S. haemolyticus и P. aeruginosa в концентрации 2 мг / мл, в то время как только аналог пиридина (аналог 4) подавлял рост штамма S. aureus при более низких концентрациях 1 мг / мл и 0,5 мг / мл. Ни одно из изученных соединений не оказывало ингибирующего действия на E.coli . Кроме того, ни одно из тестируемых соединений не было активным в отношении дрожжей C. albicans и Cr. neoformans в исследованном диапазоне концентраций.
Анализ данных антибактериальной активности исследуемых соединений позволяет сделать вывод, что замена пятичленного гетероароматического кольца на шестичленное фенильное кольцо привело к значительному снижению антимикробной активности, в то время как все аналоги фурана и тиофена ингибировали рост микроорганизмов со скоростью, близкой к норме (нифуроксазид).Этот результат, вероятно, указывает на принципиальную важность наличия пятичленного электронно-богатого ароматического фрагмента в структуре этих соединений. Переход от фуранового кольца к тиофену в присутствии объемного заместителя (диметиламиногруппа) мало повлиял на антимикробную активность, в то время как аналоги фурана и тиофена показали небольшую разницу в ингибирующей активности против роста микроорганизмов по сравнению со стандартом ( нифуроксазид). Наиболее перспективным оказалось соединение 4 — пиридиновый аналог нифуроксазида.Комбинация тиофенового кольца и пиридинового фрагмента с отсутствием большого заместителя в боковой цепи в этом соединении привело к наивысшей антимикробной активности по сравнению со всеми тестируемыми соединениями. Это вещество показало более высокую степень ингибирования в отношении штамма S. aureus , чем стандарт (нифуроксазид).
В ходе изучения антибактериальной активности ряда гетероциклических молекул, принадлежащих к одному классу соединений, обычно можно найти корреляцию между молекулярной структурой и распределением электронной плотности в молекуле и ее антимикробным действием. Мероприятия.В случае производных нифуроксазида анализ литературных данных и наши результаты не позволили сделать конкретных выводов по этому поводу.
Согласно современным представлениям о механизме действия нифуроксазида и его аналогов, активная форма препарата образуется за счет восстановления молекулы препарата соответствующими ферментами у бактерий [13]. Поэтому логично предположить, что активность аналогов нифуроксазида зависит от их окислительно-восстановительного потенциала и, соответственно, от наличия в молекуле электронодонорных или электроноакцепторных заместителей.Действительно, согласно Масунари и Таваресу [7], введение электроноакцепторных заместителей в положение пара- фенильного кольца тиофеновых аналогов нифуроксазида приводит к повышенной активности этих препаратов против S. aureus , а введение электронодонорных заместителей, соответственно, снижает активность этих аналогов. Однако это противоречит данным Rando et al. [26], которые изучили действие этих соединений на Mycobacterium tuberculosis и показали, что аналоги с донорными заместителями значительно более активны, чем соответствующий галогенсодержащий аналог, в отношении этого штамма бактерий.Это предположение также не подтверждается результатами, полученными Попиолеком и Бирнасюком [27] и Zorzi et al. [28], изучавшие активность фурановых аналогов нифуроксазида. Согласно их данным, биологическая активность этих соединений против S. aureus не зависит от введения электронодонорных или электроноакцепторных заместителей в положение пара фенильного кольца. Отсутствие этой корреляции также было подтверждено результатами Paula et al .[29], которые определили окислительно-восстановительные потенциалы фурановых и тиофеновых аналогов нифуроксазида. Авторы пришли к выводу, что введение различных заместителей в молекулу очень мало влияет на ее окислительно-восстановительный потенциал, и что окислительно-восстановительные потенциалы замещенных аналогов фурана и тиофеннифуроксазида имеют очень небольшую разницу. Эти данные могут объяснить противоположные результаты, полученные в исследованиях Tavares et al. [30] и Alsaeedi et al. [31], который сравнил активность замещенных аналогов фурана и тиофена против различных штаммов бактерий.
Тесты активности всех синтезированных соединений против клинически значимых штаммов дрожжей C. albicans MRIVS 927 и Cr. neoformans MRIVS 3465 показал, что все четыре синтезированных аналога нифуроксазида и стандарт — Энтерофурил — не подавляли рост этих штаммов дрожжей в исследованном диапазоне концентраций. Этот результат соответствует литературным данным. Таким образом, Попиолек и Бирнасюк [27] показали, что замена гидроксигруппы в молекуле нифуроксазида заместителями, такими как галоген, метоксигруппа, аминогруппа или диметиламиногруппа, не приводит к появлению активности против C.albicans ATTC 10231. Единственный описанный авторами ароматический аналог нифуроксазида с очень слабой активностью в отношении этих дрожжей содержал фрагмент гидразида никотиновой кислоты. Только половина из двадцати двух ароматических аналогов нифуроксазида, изученных Zorzi et al . [28], показали очень слабую активность против C. albicans ATCC 537Y.
Поскольку невозможно найти корреляцию между структурой молекулы и ее антимикробной активностью на основе наших текущих знаний, поиск новых активных кандидатов в лекарственные средства среди аналогов нифуроксазида является нетривиальной задачей.Открытие нового активного соединения в результате нашего исследования — пиридинового аналога нифуроксазида — представляет значительный интерес для разработки новых гетероциклических антимикробных препаратов-кандидатов в ряду производных фурана и тиофена.
Авторы не преследуют коммерческих или финансовых интересов.
Сидоров Н.Г., Кравченко А.Д., Поддубиков А.В., Арзуманян В.Г. Синтез и изучение антимикробной активности производных нифуроксазида.МИР Ж 2019; 6 (1), 10-17. DOI: 10.18527 / 2500-2236-2019-6-1-10-17.
© 2019 Сидоров и др. Эта статья находится в открытом доступе под Международной общественной лицензией Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 (CC BY-NC-SA), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, если материал не используется в коммерческих целях. при условии ссылки на первоначального автора и источника.
1.Покудина И.О., Шкурат М.А., Батталов Д.В. Устойчивость микроорганизмов к противомикробным препаратам. Живые биокосные системы 2014; 10. Доступно: http://www.jbks.ru/archive/issue-10/article-10 [на русском языке].
2. Всемирная организация здравоохранения. Устойчивость к противомикробным препаратам. Доступно: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
3. Зубов П.В., Новикова В.В. Разработка новых антибактериальных препаратов: проблемы и возможности. Современные проблемы науки и образования 2015; 5.Доступно: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22672 [на русском языке].
4. Роллас С., Кучукгузель С.Г. Биологическая активность производных гидразона. Molecules 2007; 12 (8), 1910-39. PubMed PMID: 17960096.
5. Тота С., Родригес Д.А., Пинейру ПСМ, Лима Л.М., Фрага САМ, Баррейро Э.Дж. N-Ацилгидразоны как лекарственные препараты. Bioorg Med Chem Lett 2018; 28 (17), 2797-806. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2018.07.015.
6. Tavares LC, Penna TC, Amaral AT. Синтез и биологическая активность нифуроксазида и аналогов.Болл Чим Фарм 1997; 136 (3), 244-9. PubMed PMID: 64.
7. Масунари А., Таварес, LC. Новый класс аналогов нифуроксазида: синтез производных 5-нитротиофена с антимикробной активностью в отношении золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью. Bioorg Med Chem 2007; 15 (12), 4229-36. DOI: 10.1016 / j.bmc.2007.03.068.
8. Паула Ф. Р., Хорхе С. Д., де Алмейда Л. В., Паскуалото К. Ф., Таварес Л. С.. Исследования молекулярного моделирования и оценка биоактивности in vitro набора новых 5-нитрогетероциклических производных в качестве анти-T.Крузи агенты. Bioorg Med Chem 2009; 17 (7), 2673-9. DOI: 10.1016 / j.bmc.2009.02.056.
9. Палас-Берл Ф., Паскуалото К.Ф., Хорхе С.Д., Зингалес Б., Зорзи Р.Р., Сильва М.Н. и др. Разработка и исследование активных N ’- [(5-нитрофуран-2-ил) метилен] замещенных гидразидов против трех штаммов Trypanosoma cruzi, более распространенных у пациентов с болезнью Шагаса. Eur J Med Chem 2015; 96, 330-9. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2015.03.066.
10. Рандо Д.Г., Эйвери М.А., Теквани Б.Л., Хан С.И., Феррейра Е.И. Скрининг антилейшманиальной активности 5-нитро-2-гетероциклических бензилиденгидразидов.Bioorg Med Chem 2008; 16 (14), 6724-31. DOI: 10.1016 / j.bmc.2008.05.076.
11. Практическое руководство по противоинфекционной химиотерапии. Страчунский, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлов (ред.). НИИАХ СГМА; 2007. [На русском языке].
12. Козлов Р.С., Голуб А.В. Выбор противомикробных средств при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей: как принять решение, достойное Соломона? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014; 16 (1), 18-25. [На русском].
13. Наркобанк.Доступно: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00698.
14. Сарви С., Криспин Р., Лу И, Зенг Л., Херли Т. Д., Хьюстон Д. Р. и др. ALDh2 биоактивирует нифуроксазид для уничтожения клеток, инициирующих меланому ALDH (высокий уровень). Cell Chem Biol 2018; 25 (12), 1456-69, e6. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2018.09.005.
15. Нельсон М.И., Вибоуд К., Симонсен Л., Беннетт Р.Т., Гриземер С.Б., Джордж К.С. и др. Множественные события реассортации в эволюционной истории вируса гриппа h2N1 с 1918 года. PLoS Pathog 2008; 4 (2), e1000012.DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000012.
16. Ян Ф, Ху М., Лей Ц., Ся И, Чжу И, Сонг Х и др. Нифуроксазид вызывает апоптоз и ослабляет легочные метастазы на модели рака груди. Смерть клетки 2015; 6, е1701. DOI: 10.1038 / cddis.2015.63.
17. Чжу Й., Йе Т, Ю Х, Лей Ц., Ян Ф, Ся И и др. Нифуроксазид оказывает сильное противоопухолевое и антиметастазирующее действие при меланоме. Sci Rep 2016; 6, 20253. DOI: 10.1038 / srep20253.
18. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика внутрибольничных инфекций.Доступно: https://www.who.int/csr/resources/publications/drugresist/en/whocdscsreph300212.pdf?ua=1
19. Государственная фармакопея РФ, XIII издание. 1.4.1 GPM.1.8.2.0001.15 Гелевая иммунодиффузия. Доступно: http://pharmacopoeia.ru/ru/ofs-1-8-2-0001-15-immunodiffuziya-v-gele/
20. Эндрюс Дж. М., Тестирование BWPoS. Стандартный метод тестирования восприимчивости дисков BSAC (версия 8). J Antimicrob Chemother 2009; 64 (3), 454-89. DOI: 10.1093 / jac / dkp244.
21.Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным средствам, клинические рекомендации. Межрегиональная ассоциация клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии; 2018, 11-18. [На русском].
22. Эталонный метод тестирования дрожжей на противогрибковую чувствительность в разведении бульона. Документ CLSI M27-A. Институт клинических и лабораторных стандартов; 1997.
23. Аластруэй-Искьердо А., Мелхем М.С., Бонфьетти LX, Родригес-Тудела JL. Тест на чувствительность к грибам: клинические и лабораторные корреляции в медицинской микологии.Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2015; 57 (Дополнение 19), 57-64. DOI: 10.1590 / S0036-46652015000700011.
24. Ракант А, Арзуманян В.Г., Попков В.А. Определение антимикотической активности дженериков флуконазола на фармацевтическом рынке России in vitro. Clin Exp Pharmacol 2017; 7 (6) (Дополнение), 51. DOI: 10.4172 / 2161-1459-C1-025.
25. Ярроу Д. Методы выделения, содержания и идентификации дрожжей. Глава 11 в C.P. Курцман, Дж. Фелл (ред.), Дрожжи, таксономическое исследование, 4-е изд., Эльзевир, Амстердам; 1998, 77–101. DOI: 10.1016 / B978-044481312-1 / 50014-9.
26. Рандо Д.Г., Сато Д.Н., Сикейра Л., Мальвецци А., Лейте С.К., до Амарал А.Т. и др. Возможные туберкулостатики. Нанесение Топлиса на ряд [(5-нитротиофен-2-ил) метилен] -гидразид бензойной кислоты. Bioorg Med Chem 2002; 10 (3), 557-60. PubMed PMID: 11814842.
27. Попиолек Л., Бирнасюк А. Синтез и исследование антимикробной активности аналогов нитрофуразона, содержащих гидразид-гидразоновый фрагмент.Saudi Pharm J 2017; 25 (7), 1097-102. DOI: 10.1016 / j.jsps.2017.05.006.
28. Зорзи Р. Р., Хорхе С. Д., Палас-Берл Ф., Паскуалото К. Ф., Бортолоццо Л. де С., де Кастро Сикейра А. М. и др. Изучение производных 5-нитрофурана против внутрибольничных патогенов: синтез, антимикробная активность и хемометрический анализ. Bioorg Med Chem 2014; 22 (10), 2844-54. DOI: 10.1016 / j.bmc.2014.03.044.
29. Паула Ф. Р., Троссини ГХГ, Феррейра Э.И., Серрано ШП, Менезес CMS и Таварес ЛК. Теоретические и вольтамперометрические исследования 5-нитрогетероциклических производных с потенциальной трипаноцидной активностью.J Braz Chem Soc 2010; 21 (4), 740-9. DOI: 10.1590 / S0103-50532010000400022.
30. Tavares LC, Chiste JJ, Santos MG, Penna TC. Синтез и биологическая активность нифуроксазида и аналогов. II. Болл Чим Фарм 1999; 138 (8), 432-6. PubMed PMID: 10622109.
31. Alsaeedi HS, Aljaber NA, Ara I. Синтез и исследование антимикробной активности некоторых аналогов нифуроксазида. Азиатский журнал J Chem 2015; 27 (10), 3639-3646. DOI: 10.14233 / ajchem.2015.18896.
Статья только на русском языке, нажмите, чтобы прочитать
Читать по русски Рис.1. Противомикробные препараты — производные o -нитрофурана [5].Рис. 2. Структура фармакофоров (2-иминометил-5-нитрофуран).
Рис. 3. Химическая структура исследуемых соединений. A — аналог фенила (аналог 1), гетероциклические аналоги: B — аналог тиофена (аналог 2), C — аналог фурана (аналог 3), D — аналог пиридина (аналог 4).
Рис. 4. Схемы синтеза производных нифуроксазида.А — синтез аналога фенила (аналог 1), Б — синтез аналогов тиофена и фурана (аналоги 2 и 3), В — синтез аналога пиридина (аналог 4).
Рис. 5. Рост дрожжей C. albicans MRIVS 927 и Cr. neoformans MRIVS 3465 в присутствии исследуемых соединений: А — 0 ч инкубации, Б — 48 ч инкубации. В первой лунке каждого ряда 96-луночного планшета концентрация соединений равна 1024 мкг / мл, а затем концентрация уменьшается с шагом от 2 до 8 мкг / мл в последней лунке.Цифрами обозначены соединения: 1 — аналог тиофена (аналог 2), 2 — аналог фурана (аналог 3), 3 — аналог пиридина (аналог 4), 4 — аналог фенила (аналог 1), 5 — энтерофурил. К — отрицательный контроль (лунки 1 и 2), содержащий чистый ДМСО.
Нифуроксазид— База данных X-Pharma
Товар
Пак
Маркет
Pres.
Дозировка
УВД
Компания
ЭНТЕРОФУРИЛ 100 мг капсулы, твердые
30 капс, тврдих (3 ПВХ / Альблистер 10 капс
Rx
–
A07AX03
ЭНТЕРОФУРИЛ 200 мг капсулы, твердые
16 колпачков, тврдых (2 блистера ПВХ / Al 8 колпачков
8 колпачков, тврдих (1 блистер ПВХ / Al)
Rx
Rx
–
A07AX03
ЭНТЕРОФУРИЛ 200 мг / 5 мл суспензия для перорального применения
стакан boca sa 90 мл оральная суспензия
Rx
–
A07AX03
ЭНТЕРОФУРИЛ СТОП 200 мг капсулы, твердые
12 капсул, тврдих (2 блистера Al / PVC по 6 крышек
ОТС
–
A07AX03
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 100 мг твердые капсулы
30 капс, тврдих (3 пвх / алюминий блистер 10 колпачок
Rx
–
A07AX03
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 200 мг капсулы, твердые
20 капсул, тврдих (2 блистера ПВХ / Алюминий, 10 шт.
Rx
–
A07AX03
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 200 мг / 5 мл пероральная суспензия
1 стеклянная бутылка 90 мл оралне суспензия
Rx
–
A07AX03
Товар
Упаковка
Рег.№
Рег. Тип
Рег. Дата
Рег. Действительный
Отзыв
Компания
ЭНТЕРОФУРИЛ 100 мг капсулы, твердые
30 капс, тврдих (3 ПВХ / Альблистер 10 капс
BIH-H-1277153-4
–
09.02.2016
09.01.2021
ЭНТЕРОФУРИЛ 200 мг капсулы, твердые
16 колпачков, тврдих (2 ПВХ / Al блистер 8 колпачков
8 колпачков, тврдих (1 ПВХ / алюминий блистер)
BIH-H-9357052-2
BIH-H-4019009-7
–
–
09-02-2016
02-09-2016
01-09-2021
01-09-2021
ЭНТЕРОФУРИЛ 200 мг / 5 мл суспензия для перорального применения
стеклянная бутылка 90 мл оральная суспензия
BIH-H-7039486-9
–
27-01-2017
26-01-2022
ЭНТЕРОФУРИЛ СТОП 200 мг капсулы, твердые
12 колпачков, тврдих (2 блистера Al / PVC 6 колпачков
BIH-H-7388095-2
–
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 100 мг твердые капсулы
30 капсул, тврдих (3 блистера ПВХ / Al по 10 крышек
BIH-H-0728766-8
–
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 200 мг капсулы, твердые
20 колпачков, тврдих (2 блистера ПВХ / Al 10 колпачков
BIH-H-1741893-0
–
НИФУРОКСАЗИД АЛКАЛОИД 200 мг / 5 мл пероральная суспензия
1 стеклянная бутылка 90 мл оральной суспензии
BIH-H-5462331-3
–
Энтерофурил суспензия для приема внутрь | myHealthbox
1.
НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭНТЕРОФУРИЛ
Суспензия для перорального приема 200 мг / 5 мл
2.
КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
ENTERO2 9000FURO2 NINDO2200,00 мг
См. Раздел 6.1. для вспомогательных веществ.
3.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Пероральная суспензия.
Плотная суспензия желтого цвета с запахом банана.
4.
КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1. Показания к применению
Острая бактериальная диарея без ухудшения общего состояния, лихорадки, признаков интоксикации.
4.2.Дозировка и способ применения
Способ применения
Лекарство предназначено для приема внутрь.
Для дозирования используйте мерную ложку 5,0 мл с градацией на 2,5 мл.
Суспензию перед применением тщательно взболтать.
Дозировка
Дети от 1 до 6 месяцев: 100 мг нифуроксазида (2,5 мл суспензии) 2–3 раза в день
день с интервалом между дозами 8–12 ч.
Дети от 6 месяцев до 3 лет: 100 мг нифуроксазида (2,5 мл суспензии) 3 раза
в день с интервалом между дозами 8 ч.
Дети от 3 до 6 лет: 200 мг нифуроксазида (5,0 мл суспензии) 3 раза в сутки
с интервалом между дозами 8 ч.
Дети от 6 до 18 лет: 200 мг нифуроксазида (5,0 мл суспензии) 3–4 раза в день
с интервалом между дозами 6–8 ч.
Взрослые: 200 мг нифуроксазида (5,0 мл суспензии) 4 раза в сутки с интервалом между приемами 6 ч.
Продолжительность лечения 5-7 дней, но не более 7 дней.
Если в течение первых 3 дней лечения не наступает улучшение, пациенту следует обратиться к врачу.
4.3. Противопоказания
Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана и другим компонентам продукта;
Непереносимость
фруктоза,
глюкоза-галактоза
мальабсорбция
сахароза-изомальтаза
недостаточность;
Новорожденные до месяца недоношенные.
4.4. Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании
диарея
лечение
регидратация
терапия
(перорально
внутривенно)
должно
проводиться одновременно с
терапия пациентом интенсивность
диареи. Лечение диареи у детей до 3 лет должно проводиться под наблюдением врача
.В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния на
, признаки лихорадки, интоксикации или инфекции) требуется консультация врача по приказу
для принятия решения о применении антибактериальных средств системного действия. В случае экспрессии
симптомов
гиперчувствительности
(одышка,
прилив,
зуд)
лечение
нифуроксазидом
следует прекратить.Во время терапии нифуроксазидом
запрещено употребление алкоголя.
Энтерофурил
суспензия 200 мг / 5 мл содержит метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции
(возможно с задержкой).
Энтерофурил
200 мг / 5 мл содержит сахарозу, что следует учитывать при назначении
больных сахарным диабетом. Энтерофурил
пероральная суспензия содержит 1000 мг (1 г) сахарозы
в 5 мл, что соответствует содержанию суспензии в 2 раза.5 мл 0,04165 «хлебных блоков» (БЕ)
и 5 мл суспензии 0,0833 БЕ.
Суточная доза составляет 0,0833 БЕ при лечении по 2,5 мл 2 раза в сутки и 0,125 БЕ 3 раза в сутки.
Суточная доза составляет 0,250 ЕЕ при лечении по 5,0 мл 3 раза в сутки.
Суточная доза составляет 0,333 ЕЕ при лечении по 5,0 мл 4 раза в сутки.
Энтерофурил
Суспензия 200 мг / 5 м содержит 1% этанола 96%. Минимальная разовая доза
суспензии(100 мг нифуроксазида или 2.5 мл суспензии) содержит 0,02 г абсолютного этанола
, максимальная суточная доза суспензии (800 мг нифуроксазида в 5 мл при лечении 4 раза
в сутки) содержит 0,16 г абсолютного этанола.
Осторожно!
Заболевания печени, алкоголизм, черепно-мозговые травмы, церебропатия, период лактации, педиатрия
Использование.
4.5. Лекарственное взаимодействие и другие формы взаимодействия
Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, вызывающими развитие дисульфирамоподобных реакций и / или с депрессорами ЦНС
.
4.6. Беременность и лактация
Этот препарат предназначен для детей. Однако, если он используется женщинами репродуктивного возраста
в исключительных обстоятельствах, важно подчеркнуть следующее:
Исследования на животных не выявили каких-либо тератогенных эффектов. Поскольку животные
не проявили тератогенного воздействия и пороков развития на организм человека, также не ожидается такого воздействия.
Клинические исследования не предоставили соответствующих данных для оценки возможных пороков развития или фетотоксических
эффектов нифуроксазида при применении во время беременности.
Поэтому в качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования нифуроксазида во время беременности
.
Грудное вскармливание возможно только в случае непродолжительного использования этого средства. Необходимо
проконсультироваться с врачом.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Лекарство не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
4.8. Побочные действия
Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок).
4.9. Передозировка
Симптомы передозировки неизвестны. Следует обеспечить симптоматическое лечение.
5.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтические
группа:
Противодиарейные
препараты.
Кишечник
антимикробный
противовоспалительный
. Другие кишечные противомикробные препараты.Нифуроксазид.
Код УВД: A07AX03.
Нифуроксазид — противомикробное средство широкого спектра действия, производное 5-нитрофурана.
Блокирует активность дегидрогеназ и ингибирует дыхательные цепи,
нарушает синтез белка,
цикл трикарбоновых кислот и некоторые другие биохимические процессы в микробной клетке. Нифуроксазид
лизирует мембрану микробных клеток, снижает выработку токсинов микроорганизмами.Он активен
против
грамположительных
микроорганизмов
( Staphylococcus
aureus,
Streptococcus
pyogenes2,
ens, pyogenens, отрицательный энтеробактерии (Escherihia coli, Salmonella spp.,
Shigella
spp.,
Klebsiella
spp.,
Enterobacter
spp.,
Vibrio
cholerae,
Campylobacter
ella )
Нифуроксазид не влияет на сапрофитную флору, поэтому не нарушает баланс нормальной
микрофлоры кишечника. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника.При инфекциях энтеротропными вирусами
нифуроксазид предотвращает развитие бактериальной суперинфекции.
5.2. Фармакокинетические свойства
После приема внутрь нифуроксазид практически не всасывается из ЖКТ
антибактериальный
действие
развивается
исключительно
кишечник
люмен.
Нифуроксазид
выводится через кишечник на 20% в неизмененном виде, а оставшаяся часть
введенного нифуроксазида выводится как химически модифицированный.Скорость выведения
зависит как от дозы, так и от перистальтики кишечного тракта.
5.3. Доклинические данные по безопасности
Исследования на животных двух видов (крысы, кролики) не продемонстрировали каких-либо тератогенных эффектов.
6.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1. Список вспомогательных веществ
Каждые 5 мл пероральной суспензии ЭНТЕРОФУРИЛ
содержат:
Сахароза 1000.0 мг
Гидроксид натрия 2,0 мг
Метилпарагидроксибензоат 5,0 мг
Этанол 96% 0,05 мл
Карбомер 10,5 мг
Лимонная кислота 0,75 мг
Банановый аромат 10,00 мг
Вода до 5,0 мл 3 Несовместимость
Данные о несовместимости не приводятся.
6.3. Срок годности
3 года.
Хранить во вскрытом флаконе не более 14 дней.
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре до 30 ° C.
Не замораживать.
6.5. Тип и содержимое контейнера
90 мл суспензии во флаконе янтарного цвета, закрытом алюминиевой крышкой, защищающей от несанкционированного доступа, или пластиковой навинчивающейся крышкой
, снабженной механизмом защиты от детей, уплотнительным уплотнением и защитой от несанкционированного доступа.
1 флакон вместе с листовкой и мерной ложкой помещается в картонную пачку.
6.6. Инструкции по использованию и обращению, а также особые меры предосторожности при утилизации неиспользованных лекарств
или их отходов
Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями
.
6.7. Выдача режимная
По рецепту врача.
7. НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Босналиек, акционерное общество фармацевтической и химической промышленности, Юкичева 53, Сараево,
Босния и Герцеговина
8.НОМЕР И ДАТА РАЗРЕШЕНИЯ
9. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
март 2018 г.
désormais contreindiqués en pédiatrie et délivrés uniquement sur ordonnance
Все специальные препараты на основе нифуроксазида, не требующие обязательного медицинского предписания, и не подлежат обязательному действию, а также предоставлены без применения медикаментов (иллюстрация).
L es professionals de santé ont été informés par Courrier des модификаций использования, предписаний и специальных лицензий на основе нифуроксазида, ERCEFURYL et génériques ( Cf . Encadré 1 ). Désormais, ces anti-influenctieux кишечника sont:
- contre-indiqués chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans;
- классов по списку венозных веществ без освобождения.
Encadré 1 — терапевтические показания к нифуроксазиду
| Les spécialités à base de nifuroxazide sont indiquées en cas de diarrhée aiguë présumée d’origine bactérienne en l’absence de suspicion de phénomènes invasifs (altération de l’événéléné-)) [ Ср. . VIDAL Reco «Diarrhée aiguë de l’adulte»] . Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d’une réhydratation si elle est nécessaire. |
Une dizaine de spécialités passent sous prescription médicale Obligatoire
Le nifuroxazide sous toutes ses formes (gélule, Sus toutes buvable) pas de la liste II à la liste I des Vénéneuses selon un arrêté publié au Journal officiel от 9 июля 2019 г.
En outre, cet arrêté met fin à l’exonération de la list des vénéneuses dont benéficiait le nifuroxazide, et qui autorisait la delivrance de specifices spécialités sans ordonnance médicale.
На практике, это ограничение изменения правил регулирования для специального дизайна нифуроксазида ( Cf . Encadré 2 ). Celles-ci sont désormais soumises à PMO (предписание médicale Obligatoire) и ne peuvent plus être délivrées sans ordonnance médicale.
Encadré 2 — Spécialités de nifuroxazide disponibles sans ordonnance qui passent sous PMO (boîte de 12 gélules de 200 мг)
|
Pas de nifuroxazide en deça de 18 ans
Le nifuroxazide est par ailleurs désormais contre-indiqué chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.Cette mesure Concerne la forme en gélule indiquée jusqu’à présent à partir de 15 ans, et la forme buvable indiquée jusqu’à présent dès 2 ans.
Cette décision, ainsi que les changes des modalités de livrance, est consécutive à la reévaluation de la balance bénéfice / risque du nifuroxazide par la Commission de suivi du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé аргументы
в 2017 году.
ont été retenus:
- Нежелательные эффекты нифуроксазида: 45% нежелательных действий по захоронениям нифуроксазида (645 и 32).Parmi eux, des проявлениям иммуноаллергенного могилы и восприимчивых к меттре, en jeu le pronostic vital ont été signalées, en speulier chez l’enfant (œdème de Quincke, choc anaphylactique). Les autres effets indéshibiteds sont d’ordre cutané (токсидермия типа deczéma, фотосенсибилит, исключительный элемент des atteintes cutanées плюс могилы) et d’ordre hématologique (thrombopénie, anémie hémolytique or diminution de определенные глобулы);
- La demonstration insuffisante de l’efficacité du nifuroxazide dans le traitement des diarrhées aiguës d’origine bactérienne: aucune étude bactériologique et aucune compare avec des antibiotiques ne sont disponibles.Le nifuroxazide n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique pour la prize en charge des diarrhees;
- Les limit des études Cliniques menées chez l’enfant: l’usage du nifuroxazide dans cette Population repose essentiellement sur une extrapolation des données obtenues chez l’adulte.
Dans un Courrier aux Professionalnels de santé daté de juillet 2019, ANSM souligne par ailleurs que la majorité des diarrhées Infctieuses Observées en France est d’origine virale.Le nifuroxazide n’a pas montré d’intérêt Clinique dans le traitement de ce type d’affections.
Приз за поношение детей и путешественников
Chez le petit enfant, la réhydratation avec des solutés de réhydratation orale est le traitement de première намерение.
Pour les voyageurs, les dernières recmandations du HCSP (recmandations sanitaires aux voyageurs — mai 2019) Privilégient la Prize d’un antidiarrhéique antisécrétoire (racécadotril) для аттестата клинической симптоматики.L’utilisation d’un ralentisseur du transit (lopéramide) est déconseillée; cet antidiarrhéique doit être réservé aux diarrhées très liquides, fréquentes ou abondantes, ou en cas de nécessité fonctionnelle (trajet en avion).
Предоставление информации о ботах и объектах коммерциализации в перспективе
Сопровождающий информационный бюллетень по специальным документам о нифуроксазиде (RCP et notice), этикет sera apposée sur les boîtes de nifuroxazide pour préciser les nouvelles mesures d’utilisation et de livrance.
En outre, plusieurs labratoires ont fait part a l’ANSM de leur décision d’arrêter la commerce de leur spécialité de nifuroxazide. L’ANSM prevoit des fluations d’approvisionnement du marché dans les prochains jours.
Pour Aller plus loin
Arrêté du 4 juillet 2019 modifiant les exonérations à la réglementation des vénéneuses et portant classement sur les listes de vénéneuses — Nifuroxazide ( Journal officiel du 9 juilletazide 2019 — tex nifuroxide) (Ercefuryl et ses génériques) ne doit plus être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans et est désormais délivré unique sur ordonnance — Point d’information (ANSM, 10 июля 2019 г.)
Lettre des Laboratoires Commercialisant de sp. Professionnels de santé (на сайте ANSM, июль 2019 г.)
Compte-rendu de la réunion du 3 октября 2017 г. — Commission de suivi du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé (ANSM, 19 декабря 2017 г.)
Перевести нифуроксазид на французский язык с контекстными примерами
Английский
Абакавир, Абафунгин, Абамектин, Абанооквил, Абареликс, Абциксимаб, Абекарнил, Абиратерон, Абитесартан, Аблукаст, Абунидазол, Акадезин, Акампрозат, Акапразин, Акарбоза, Ацеброхол, Ацебуриновая кислота, Ацеброфинол, Ацеброфинол, Ацеброфинол, натрия Acedoben, Acefluranol, Acefurtiamine, Acefylline clofibrol, Acefylline пиперазин, ацеглатон, Aceglutamide, Acemannan, ацеметацин, Aceneuramic кислота, аценокумарол, Aceperone, Ацепромазин, Aceprometazine, Acequinoline, ацесульф, Acetaminosalol, Acetarsol, Ацеталозамид, Acetergamine, Acetiamine, Acetiromate, ацетогексамид, Ацетогидроксамовый кислота, ацетофеназин, ацеторфины, Acetryptine, хлорид ацетилхолина, ацетилцистеин, Acetyldigitoxin, Acetylleucine, ацетилметадол, Acevaltrate, Acexamic кислота, Ацикловир, Acifran, аципимокс, Acitazanolast, Acitemate, Ацитретина, Acivicin, Aclantate, акларубицин, Aclatonium napadisilate, Acodazole, Aconiazide, Acoxatrine , Акреозаст, Акридорекс, Акрифлавиниум c хлорид, Акриеллин, Акрисорцин, Акривастин, Акроцинонид, Акронин, Актагардин, Актапланин, Актарит, Актинохинол, Актисомид, Актодигин, Адафеноксат, Адамексин, Адапален, Адапролол, Адатансерин, Адефовир, Адемеделмидинспидрол, Адефовир, Адемеделмидинспидрол, , Адифенин, Адипиодон, Адитерен, Адитоприм, Адосопин, Адозелезин, Адрафинил, Адреналон, Афаланин, Афелимомаб, Афлоквалон, Афовирсен, Афуролол, Аганодин, Аглепристон, Аломелатин, Акломид, Алацеприл, Алацефаносин, Алафазиносин, Алафазиносин, Алафазиносин Альбендазол, оксид альбендазола, альбифиллин, альбутоин, алклофенак, алклометазон, алклокса, хлорид алькурония, альдесульфон натрия, альдиокса, альдостерон, алендроновая кислота, алентемол, алеприд, алестрамустин, алексидин, алекситол натрия, альфакалфалексон, алфакалфолатол, альфакалфалексон , Альфетамин, Альфузозин, Альгельдрат, Алгестон, Альглюцераза, Алибендол, Аликоназол, Алифедрин, Алиф люран, алимадол, алимемазин, алинастин, алинидин, алипамид, ализаприд, аллеторфин, аллобарбитал, аллокламид, аллокупреид натрия, аллометадион, аллопуринол, аллилестренол, аллилпродин, аллилмагидрат, аллилмагестерин, аллилпродин, аллилмагестерин, аллилмагестерин, аллилмагидрат, аллилтиомореа Алмокалант, Алмотриптан, Алмоксатон, Альмуртид, Алнеспирон, Алнидитан, Алонакик, Алонимид, Алорацетам, Алосетрон, Аловудин, Алоксиприн, Алоксистатин, Алозафон, Альпертин, Альфацетилметадол, Альфамепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол, Альфемепродол Алрестатин, Альсактид, Алтансерин, Альтапизон, Альтеконазол, Алтеплаза, Алтизид, Альтоквалин, Альтреногест, Альтретамин, Алтумомаб, Клофибрат алюминия, Алусульф, Альверин, Альвирцепт судотокс, Амадинон, Амафолон, Амбаманазид, Амбаманустилазид, Амбаманустилазид, Амбаманустиллим , Амбенония хлорид, амбеноксан, амбикромил, амбомицин, амброксол, амбру тицин, амбукаин, амбуцетамид, амбусид, амцинафал, амцинафид, амцинонид, амебукорт, амедалин, амелометазон, амельтолид, амезергид, аметантрон, амезепин, амезиниум метилсульфат, амфебутамон, амфебутамон, амфебутамон кислота, амикарбалид, амицибон, амициклин, амидантел, амидапсон, мезилат амидефрина, амифламин, амифловерин, амифлоксацин, амифостин, амикацин, амихеллин, амилорид, аминдокат, аминептин, аминитрозол, аминоакридомин, аминоакридом, аминитрозол, аминоакридом , Аминофиллин, аминопромазин, аминоптерин натрия, аминохинол, аминохинурид, аминорекс, аминотиазол, аминокситрифен, амиодарон, амиперон, амифеназол, амипизон, амиприлоза, амиквинсин, амизометрамитрамитрин, аминохинцин, амизометрамитрамитрин Амлодипин, Амобарбитал, Амокарзин е, амодиахин, амогастрин, амоланон, амонафид, амопроксан, амопироквин, аморолфин, амосканат, амосулалол, амоксапин, амоксекаин, амоксициллин, амоксидрамин камсилат, амперозид, амфеницидон, амфеницидон, амфеницидон, амфеницидон, амфеницидон, амфеницидон, амфеницидон, амфеницил Амринон, Амрубицин, Амсакрин, Амтолметин гуацил, Амилметакрезол, Анагестон, Анагрелид, Анакинра, Анаритид, Анастрозол, Анаксирон, Аназоцин, Аназолен натрия, Анкаролол, Анцитабин, Анкрод, Анкрод, Андиотензинат, Анкрод, Андиотензидин, Андиотензинол, Анкрод, Андиотензинат, Анкрод, Андиотензиноласт, Андростанол , Анипамил, Анирацетам, Аниролак, Анисакрил, Анизиндион, Анизопирол, Анистреплаза, Анитразафен, Анпиртолин, Ансоксетин, Антафенит, Антазолин, Антазонит, Антелмицин, Антиолимин, Антиенит, Антитромбинфиллин, Ападифицин, Аппальцинфиллин, Аппалицин III, Антрафицин, антрафицин III, Антрафицин , Аповинкамин, апраклонидин, апрамицин, априкалим, априндин, апробарбитал, апрофен, апросулат натрия, Апротинин, Аптазапин, Аптиганель, Аптокин, Аранидипин, Аранотин, Арапрофен, Арбапростил, Арбекацин, Арбутамин, Аркитумомаб, Арклофенин, Ардацин, Ардепарин натрия, Арфалазин, Арфендазам, Аргинимесипол, Аргинимесипол, Аргиназипол, Аргинимесипрагол, Аргиназипол, Аргинимесипрагол , Арониксил, аротинолол, арприноцид, арпромидин, арсаниловая кислота, арстинол, артефлен, артеметер, артемизинин, артесунат, артикаин, артилид, аскорбиновая кислота, азерипид, асимадолин, азобамаст, азокаинол, аспартамиловая кислота, аспартамиловая кислота, аспартамиловая кислота, аспартамин Атаместан, Атапрост, Атенолол, Атевирдин, Атексакин альфа, Атибепрон, Атипамезол, Атипримод, Атипрозин, Атизорам, Атлипрофен, Атолид, Аторвастатин, Атозибан, Атоваквон, Атракурия безилат, Атромитонолуинт, Атромитропинеутрат, Атракуриум безилат, Атромитропин Ауротиогликанид, авикатонин, авиламицин, авиптадил, авитриптан, авизафон, авобензон, авопарцин, аворелин, авотермин, авридин, Аксамозид, Азабон, Азабуперон, Азацитидин, Азаклорзин, Азаконазол, Азакостерин, Азациклонол, Азафтозин, Азаланстат, Азаломицин, Азалоксан, Азаметониум бромид, Азамулин, Азанатор, Азанидазол, Азаперон, Азапроазин, Азапроазин, Азаперон, Азапроазол Азастен, азатадин, азатепа, азатиоприн, азелаиновая кислота, азеластин, азелнидипин, азепексол, азепиндол, азетирелин, азидамфеникол, азидоциллин, азимексон, азимилид, азинтамид, азипрамин, азитромицин, азимолицин, азимолицин, азитромицин, азимолицин , Баклофен, бакмециллинам, бакпрофен, балазипон, балофлоксацин, бальсалазид, бамалузол, бамакимаст, бамбермицин, бамбутерол, баметан, бамифиллин, бамипин, бамнидазол, бакилоприм, барбексакин, барбексакин, барбексакин, натрий, барбексакин Батебуласт, Бателапин, Батилол, Батимастат, Батопразин, Батроксобин, Бакситозин, Базинаприн, Бекантон, Бекаплермин, Бепипарцил, Бекламид, Бекликоназол, Беклобрат, Беклометазон, Беклотиамин, Бектумомаб, Бефиперид, Бефлоксатон, Бефунолол, Бефуралин, Беканамицин, Белаперидон, Беларизин, Белфмезидрон, Белорадгамет Бенактизин, Бенафентрин, Бенапризин, Бенаксибин, Беназеприл, Беназеприлат, Бенцианол, Бенцистеин, Бенклонидин, Бенциклан, Бендакалол, Бендамустин, Бендазак, Бендазол, Бендеризин, Бендрофлуметиазид, Бенетамина пеникацил, Бендрофлуметиазид, Бенетамина пеника Бенмоксин, Бенолизим, Бенорилат, Бенортерон, Беноксафос, Беноксапрофен, Бенпенолизин, Бенперидол, Бенпроперин, Бенриксат, Бенсалан, Бенсеразид, Бенсульдазиновая кислота, Бентазепам, Бентемазол, Бентиамин, Бентипимин, Бентатромид, Бентипимин, Бентатромид, Бентипимин, Бентатромид , Бензбромарон, Бензестрол, B энзетидин, Бензетония хлорид, Бензетимид, Бензфетамин, Бензилония бромид, Бензиндопирин, Бензиодарон, Бензмалецен, Бензнидазол, Бензобарбитал, Бензокаин, Бензоклидин, Бензоктамин, Бензодепа, Бензододециния хлорид, Бензонатат, Бензопиррония хлорид, Бензонатат, Бензопиррония Бензкверцин, Бензхинамид, Бензтиазид, Бензидамин, Бензилпенициллин, Бензилсульфамид, Бепафант, Беперидиум йодид, Бефения гидроксинафтоат, Бепиастин, Бепотастин, Бепридил, Берапрост, Берефрин, Берлафеномс, Бермопристофенон, Бермопристилез Бетакаротен, Бетацетилметадол, Бетадекс, Бетагистин, Бетамепродин, Бетаметадол, Бетаметазон, Бетаметазона ацибутат, Бетамицин, Бетамипрон, Бетанидин, Бетапродин, Бетазизофиран, Бетаксолетол, Бетазол, Бексикатилид, Бетазол, Бексикатилэтилсодержащий препарат , Bibapcitide, бромид Bibenzonium, Bibrocathol, Бикалутамид, Bicifadine, Biciromab, Biclodil, Biclofibrate, Biclotymol, Bicozamycin, иодид Bidimazium, Bidisomide, Bietamiverine, Bietaserpine, Bifemelane, Bifepramide, Bifeprofen, Bifluranol, бифоназол, Bimakalim, Bindarit, Binedaline, Binfloxacin, бинифибрат , Бинирамицин, Бинизоласт, Биноспирон, Биоресметрин, Биотин, Бипенамол, Бипериден, Двухфазные инъекции инсулина, Бирикодар, Бириперон, Бисакодил, Бисантрен, Бисарамил, Бисбендазол, Бисбентиамин, Бисфенцифаназид, Бисфенизион, Бисфенцион, Бисфенцион , Битипазон, Битолтерол, Битосканат, Бивалирудин, Бизелезин, Блеомицин, Блонансерин, Блуэнсомицин, Бофумустин, Боландиол, Боластерон, Болазин, Болденон, Боленол, Болманталат, Бометолол, Бопиндол, Борнапралтион, Борапроленбарн, Борапроленбарн, Борапроленбарн, Борапроленбарн, Боксентанол, Борапроленбарон , Бразерголин, Брефонол, Бремазоцин, Бреквинар, Бретазенил, Бретилиум тозилат е, Брифентанил, Бримонидин, Бриназа, Бриназарон, Бриндоксим, Бринзоламид, Бривудин, Бробактам, Броклепрайд, Брокрезин, Брокринат, Бродимоприм, Брофаромин, Брофезил, Брофоксин, Бролаконазол, Бромамфолин, Бромамфетамин , Бромелайны, бромергурид, брометенамин, бромфенак, бромгексин, броминдион, бромисовал, бромоциклен, бромокриптин, бромофенофос, бромофос, бромприд, бромоксанид, бромперидол, бромфенирэмин, бронопол, броперастилен , Бровинкамин, Броксалдин, Броксатерол, Брокситаламиновая кислота, Броксуридин, Броксихинолин, Букаинид, Буцетин, Буцикловир, Буцилламин, Буциндолол, Букладезин, Буклизин, Буклозамид, Буклоксическая кислота, Буколом, Будрикаин, Букромилат, Букромилат, Букромилат , Буфенадрин, Буфениод, Буфетолол, Буфексамак, Буфезолак, Буфломедил, Буф огенин, буформин, буфролин, буфуралол, бумадизон, бумекаин, бумепидил, буметанид, буметризол, бунафтин, бунамидин, бунамиодил, бунапроласт, буназозин, бунитролол, бунолол, буфаринаквупраниквон, бупарвинаквупраниквон Бурамат, Буродилин, Бусерелин, Буспирон, Бусульфан, Бутакаин, Бутакламол, Бутадиазамид, Бутафосфан, Буталамин, Буталбитал, Бутамират, Бутамизол, Бутамоксан, Бутаниликаин, Бутаниксин, Бутансерин, Бутантрон, Бутаперизат, Бутаперистед , Бутетамат, буталитал натрия, бутибуфен, бутидрин, бутикацин, бутилфенин, бутиназоцин, бутинолин, бутирозин, бутиксират, бутиксокорт, бутизид, бутобендин, бутоконазол, бутокролол, бутоктамид, бутофилолин, бутоктамид, бутофилолин, бутоктамид, бутофилолин, бутопирин , Бутриптилин, бутропия бромид, бутинамин, метиодид бузепида, кабастин, каберголин, кактусы номицин, кадралазин, кафаминол, кафедрин, кальцифедиол, кальципотриол, кальцитонин, кальцитонин, бычий, кальцитонин, курица, кальцитонин, угорь, кальцитонин, человеческий, кальцитонин, свинья, кальцитонин, крысиный бензол, кальцитонат, кальцитонат, кальцитонат, кальцитофосфат Добезилат кальция, фолинат кальция, глубионат кальция, глюкогептонат кальция, левофолинат кальция, пантотенат кальция, сахарат кальция, ферриклат кальция, пентетат кальция, тринатрий-пентетат, кальдиамид, кальтеридол, калустерон, камазепендазепам, калтеридол, калустерон, камазепендазепам, , Канбисол, кандесартан, кандицидин, кандокурония йодид, кандоксатрил, кандоксатрилат, каннабинол, канреноевая кислота, канренон, капецитабин, капобеновая кислота, капреомицин, капромаб, капроксамин, каптамин, каптодиам, каптобарацерил, каптодиам, каптобарафарафенил Карбадокс, карбальдрат, карбамазепин, карбантель, карбарил, карбарсон, карбазалат кальция, Ca рбазеран, карбазохром, карбазохром салицилат, карбазохром сульфонат натрия, карбазоцин, карбенициллин, карбеноксолон, карбензид, карбетимер, карбетоцин, карбидопа, карбифен, карбимазол, карбиноксамин, карбоцистеин, карбокроменкуль, карбофокломенбул, карбоцистеин, карбокроменион , Карбуразепам, Карбутамид, Карбутерол, Каркаиния хлорид, Каребастин, Карфециллин, Карфеназин, Карфентанил, Карфимат, Каргутоцин, Кариндациллин, Карипорид, Каризопродол, Кармантадин, Карметизид, Кармофур, Кармоксиноксин, Кармофур, Кармоксиноксин Карперитид, Карперон, Карпиндолол, Карпипрамин, Карпразидил, Карпрофен, Карпрония хлорид, Карсалам, Карсатрин, Картастеин, Картазолат, Картеолол, Карубицин, Карумонам, Карведилол, Карвотролин, Карцелезин, Католезин, Карзенид, Цебокфамцефас, Цефамцефас , Цефаклор, Цефадроксил, Цефалексин, Цефало глицин, Cefalonium, Cefaloram, Cefaloridine, Cefalotin, Цефамандол, Cefaparole, Cefapirin, Cefatrizine, Cefazaflur, Cefazedone, Цефазолин, Cefbuperazone, Cefcanel, Cefcanel daloxate, Cefcapene, Cefclidin, Cefdaloxime, Cefdinir, Cefditoren, Cefedrolor, Cefempidone, цефепим, цефетамет, Cefetecol , Цефетризол, Цефивитрил, Цефиксим, Цефлупренам, Цефменоксим, Цефмепидия хлорид, Цефметазол, Цефминокс, Цефодизим, Цефоницид, Цефоперазон, Цефоранид, Цефозелис, Цефотаксим, Цефотетан, Цефотиам, Цефоксимид, Цефотетан, Цефотиам, Цефоксиме Цефквином, цефрадин, цефротил, цефроксадин, цефсулодин, цефсумид, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтиолен, цефтиоксид, цефтизоксим, цефтизоксим алапиваксиме, цефуралосимед, цефтизоксим алапиваксиме, цефуралостиме , Церикламин, церивастатин, церонаприл, цертопарин натрия, церулетид, цезий (131 cs) хлорид, C этабен, цеталкония хлорид, цетамолол, цетефлоксацин, цетермин, цетексония хлорид, цетидил, цетиризин, цетоциклин, цетофеникол, цетогексазин, цетомакрогол 1000, цетотиамин, цетоксим, цетраксиме, цетримилхлорид, цетримилхлорид Chiniofon, Chloracyzine, Chloralodol, хлоралозы, хлорамбуцил, хлорамфеникол, Chlorazanil, Chlorazodin, Chlorbenzoxamine, Chlorbetamide, Chlorcyclizine, Хлордиазепоксид, Chlordimorine, хлоргексидин, хлорид Chlorisondamine, хлормадинон, промераны, промераны (197 рт.ст.), Хлорметины, Chlormezanone, Chlormidazole, хлорнафазин, хлорбутанол , Хлоркрезол, хлорпреднизон, хлорпрокаин, хлоропирамин, хлорпирилен, хлорохин, хлоросерпидин, хлоротиазид, хлортрианизол, хлороксиленол, хлорфенамин, хлорфенизин, хлорфеноклорпрохеноксин, хлорфенокцим амсонат, хлорфенокцим Хлорпротиксен, хлорхинальдол, хлорталидон, Хлортетрациклин, Chlorthenoxazine, Chlorzoxazone, холин alfoscerate, холин глюконат, холин салицилат, холин теофиллинат, Choriogonadotropin альфа, хорионический гонадотропин, Chromocarb, химопапаина, химотрипсин, Ciadox, Ciamexon, Cianergoline, Cianidanol, Cianopramine, Ciapilome, Cibenzoline, Цикапрост, Cicarperone, Ciclacillin, Ciclactate, Ciclafrine, Ciclazindol, Ciclesonide, Cicletanine, Ciclindole, Cicliomenol, Ciclobendazole, Ciclofenazine, Cicloheximide, Ciclonicate, Ciclonium бромид, Ciclopirox, Ciclopramine, Cicloprofen, Cicloprolol, Ciclosidomine, циклоспорин, Ciclotizolam, Ciclotropium бромид, Cicloxilic кислоты , Циклоксолон, Цикортонид, Цикротоевая кислота, Цидеферрон, Цидофовир, Цидоксепин, Цифостодин, Циглитазон, Цигептолан, Циладопа, Цилансетрон, Циластатин, Цилазаприл, Цилазаприлат, Цилмостимидин, Цилностолин Цимемоксин , Цимепанол, Циметидин, Циметропиума бромид, Цимоксатон, Циналукаст, Цинаметиновая кислота, Цинамолол, Цинансерин, Цинапроксен, Цинхокаин, Цинхофен, Цинекромен, Цинепаксадил, Цинепазет, Цинефуменид, Цинефумазицид, Цинепазиновая кислота Cinnamedrine, циннаризин, циннаризин клофибрат, Cinnofuradione, Cinnopentazone, Cinoctramide, Cinolazepam, Cinoquidox, Cinoxacin, циноксат, Cinoxolone, Cinoxopazide, Cinperene, Cinprazole, Cinpropazide, Cinromide, Cintramide, Cinuperone, Cioteronel, Cipamfylline, Ciprafamide, Ciprazafone, Ciprefadol, Ciprocinonide, Ципрофибрат , Ципрофлоксацин, Ципрокирен, Ципроприд, Ципроквазон, Ципрохинат, Ципростен, Ципроксимид, Цирамадол, Циразолин, Циролемицин, Цисаприд, Цисатракурия безилат, Цисконазол, Цисмадинон, Цитрибенекспинат, Циталинон, Цитрибенексплин, Циталипинон Хламидоксическая кислота, Clamoxyquine, Clanfenur, Clanobutin, Clantife n, Кларитромицин, Клавулановая кислота, Клазолам, Клазолимин, Клазурил, Клебоприд, Клефамид, Клемастин, Клемепрол, Клемизол, Клемизол, пенициллин, Кленбутерол, Кленоликсимаб, Кленпирин, Клентиазем, Клэтохин, Клэтиазем, Клэтохин , Климбазол, климикуалин, клинафлоксацин, клиндамицин, клинофибрат, клиноламид, клинпрост, клиохинол, клиоксанид, клипрофен, клиропамин, клобазам, клобенозид, клобензепам, клобензорекс, клобетинзотропин, клобетазол, клобетазолин, клобетазол, клобенцтропин, клобетазол , Клокумарол, Клодакаин, Клоданолен, Клодантоин, Клодазон, Клодоксопон, Клодроновая кислота, Клофазимин, Клофеданол, Клофенаминовая кислота, Клофенамид, Клофенциклан, Клофенетамин, Клофенотан, Клофеноксиид, Клофенвинофосид, Клофенвинфосид, Клофенвинофосид, Клофенвинофосид, Клофенвинофосид , Клофлуперол, Клофоктол, Клофорекс, Клофурак, Клогестон, Клогуанамил , Кломакран, Кломегестон, Клометацин, Клометерон, Клометиазол, Клометоциллин, Кломифен, Кломифеноксид, Кломинорекс, Кломипрамин, Кломоциклин, Кломоксир, Клоназепам, Клоназолин, Клонидин, Клонитазен, Клонилпенидрат, Клонитазен, Клонилпенидрат, Клонитазен , Клопимозид, клопипазан, клопирак, клопонон, клопреднол, клопростенол, клопротиазол, клохинат, клохинозин, клорацетадол, клорал бетаин, клорамфеникол пантотенат, комплекс, клоранолол, клоретат, клорексолон, клорменидар, клормендар, клориндолин, клориндолин Хлорофен, хлороперон, хлороквалон, хлоротепин, хлорпреналин, хлорсулон, клортермин, клозантел, клозирамин, клостебол, клотиапин, клотиазепам, клотиказон, клотиоксон, клотиксамид, клотримазол, кловоксамин, клоксарадиллацетат, клоксазолипид Клозапин, Кобамамид, Кокарбоксилаза, Кодактид, C
Французский
Абакавир, Abafungine, Abamectine, Abanoquil, абареликс, Абциксимаб, Abécarnil, Abiraterone, Abitésartan, аблукаста, Abunidazole, Acadésine, Акампросат, Acaprazine, акарбоз, Acébrochol, ацебутолол, Acécaïnide, Acécarbromal, ацеклидин, ацеклофенак, Acédapsone, Acédiasulfone sodique, Acédobène, Acéfluranol , Acéfurate де дексаметазон, Acéfurtiamine, Acéfylline clofibrol, Acéfylline пиперазина ацеглатон, Acéglumate де Deanol, Acéglutamide, Acemannan, Acémétacine, аценокумарол, Acépérone, ацепонат де метилпреднизолон, ацепонат d’гидрокортизон, Ацепромазин, Acéprométazine, Acéquinoline, ацесульфам, Acétaminosalol, Acétarsol, ацетат де laurolinium, ацетатные де prézatide cuprique, ацетатные d’эллиптиния, ацетазоламид, Acétergamine, Acétiamine, Acétiromate, ацетогексамин, ацетонид де fluclorolone, ацетонид де флуоцинолон, ацетофеназин, ацеторфины, Acétrizoate де натрий, Acétryptine, ацетилцистеин, Acétyldigitoxine, Acétylleucine, ацетилметадол, Acévaltrate, Acibutate de bétamét гасон, ацикловир, Acide acéburique, Acide acéneuramique, Acide acétohydroxamique, Acide acéxamique, Acide alendronique, Acide amfonélique, Acide aminocaproique, Acide arsanilique, Acide ascorbique, Acide asparenstique, Acide azériiqueue butédronique, Acide canrénoïque, Acide capobénique, Acide chénodésoxycholique, Acide cicloxilique, Acide cicrotoique, Acide cinamétique, Acide cinépazique, Acide clamidoxique, Acide clavulanique, Acide clodronénamide, Acide clavulanique, Acide clodronénamide, Acide clavulanique, Acide clodronénamide, Acide cloficide clofénamide, Acide cloflicide clofénamide, Acide cloficide clofénamide, Acide clavulanique, Acide clodronénamide, Acide cloflicide clofénamide, Acide clavulanique, Acide clodronénamide, Acide cloficid Acide dimécrotique, Acide diprogulique, Acide édétique, Acide egtazique, Acide ellagique, Acide enfénamique, Acide étacrynique, Acide étidronique, Acide fénaftique, Acide fenclozique, folique fépentolique, Acide fépentolique, Acide fluosique, Acide fluosique , Acide fusidique, Acide fyti que, Acide gadobénique, Acide gadopentétique, Acide gadotérique, Acide gadoxétique, Acide gamolénique, Acide genisique, Acide hopanténique, Acide hydroxytoluique, Acide ibandronique, Acide incadronique, Acuto iobenzamiqueanique, Acide iobenzamique, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamique, Acide iobenzamique, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamique, Acide iobenzamiquean, Acide iobenzamique, Acide iobenzamique, Acide iobenzamique, Acide iobenzamique, Acide iobee , Acide iodocétylique (123 I), Acide iodoxamique, Acide ioglicique, Acide ioglycamique, Acide iolidonique, Acide iolixanique, Acide ioméglamique, Acide iomorinique, Acide iopanoique, Acide iophénoique, Acide étiqueéronique, iolidoniqueide, Acide étiqueéronique, Acide iophénoique, Acide étiqueéronique, iolidonique Acide iotétrique, Acide iotétrique, Acide iotranique, Acide iotrizoïque, Acide iotroxique, Acide ioxabrolique, Acide ioxaglique, Acide ioxitalamique, Acide ioxotrizoique, Acide iozomique, Acide isospénénamide miqueénamique, Acide iotrizoide mique, Acide isospénamide miqueaidenamique, Acide isospagénamide miqueénamique, Acide isospagénamide miqueénamique, Acide isospagénamide miqueénamique, Acide isospagénamide miqueénamique, Acide isospagénamide miqueénamique , Acide mycophénolique, Acide nafcaproique, Acide nalidixique, Acide néridro Nique, Acide nicotinique, Acide niflumique, Acide nixylique, Acide octanoïque, Acide olpadronique, Acide orotique, Acide oxidronique, Acide oxiniacique, Acide oxolinique, Acide palmoxirique, Acide pamidronique, Acide pentétique, Acide persilique, Acide pidolique, Acide pipémidique, Acide piridronique, Acide piromidique, Acide piromidique, Acide polyglycolique, Acide prodolique, Acide protizinique, Acide ranélique, Acide risédronique, Acide spaglumique, Acide sparfosique, Acide sulfaloxique, Acide sultosilique, Acide tauéroselchropolique, Acide sultosilique, Acide tauéroselchropolique , Acide tizoprolique, Acide tolfénamique, Acide tranexamique, Acide tréthocanique, Acide ursodésoxycholique, Acide ursulcholique, Acide valproïque, Acide xanoxique, Acide xénazoique, Acide xényhexénique, Acide dénazoique, Acide xényhexenique Ацитретин, Ацивицин, Аклантат, Акларубицин, Acod азол, Акониазид, Акоксатрин, Акреозаст, Акридорекс, Акриеллин, Акрисорцин, Акривастин, Акроцинонид, Акронин, Актагардин, Актапланин, Актарит, Актинохинол, Актисомид, Актодигин, Адафеноксат, Адемеделин, Адапетион, Адапетион, Адапетион, Адапетион, Адемеделин, Адаптолин Адициллин, адимолол, адиназолам, адифенин, адипиодон, адитерен, адитоприм, адосопин, адозелезин, адрафинил, адреналон, афаланин, афелимомаб, афлоквалон, алаповирсен, афуролол, аганодилосин, алапелатин, агломатин, агломелатин, агломатин, агломатин Alatrofloxacine, Альбендазол, Альбендазол Oxyde, Albifylline, Albutoïne, альклофенак, алклометазон, Alcloxa, Aldésulfone sodique, Aldioxa, альдостерон, Alentémol, Alépride, Alestramustine, алексидина, Alexitol sodique, альфакальцидол, Alfadex, Alfadolone, Alfaprostol, альфаксалон, Альфентанил, Alfétamine, Alfoscérate де холин, альфузозин, альгельдрат, альгестон, альглюцераза, алибендол, аликоназол, алифедрин, али flurane, Alimadol, алимемазин, Alinastine, Alinidine, Alipamide, Alizapride, Allétorphine, Allobarbital, Alloclamide, Allocupréide sodique, Allométhadione, аллопуринол, аллилэстренол, аллилпродин, Allylthiourée, альмагейта, Almagodrate, Almasilate, Almécilline, Almestrone, Alminoprofène, Алмитрина, алмокалант, алмотриптан , Almoxatone, Almurtide, алнеспирон, Alniditan, Alonacic, Alonimide, Aloracétam, Alosetron, аловудин, Aloxiprine, Aloxistatine, Alozafone, Alpertine, Alphacétylméthadol, Alphaméprodine, Alphaméthadol, Alphaprodine, Alpidem, Alpiropride, Alprafénone, алпразолам, алпренолол, Алпростадил, Alrestatine, Alsactide , Альтансерин, альтапизон, альтеконазол, альтеплаза, альтизид, альтоквалин, альтреногест, альтретамин, альтумомаб, алусульф, альверин, альвирцепт судотокс, амадинон, амафолон, аманозин, амантадин, амбетромициллин, амбамтоциллин, амбамоциллин, амбамоциллин, амбамоциллин, Амбрутицин, Амбукаин, Амбуцетамид, Амбусид, Амцинафал, Амцинафид, Амчи nonide, Amébucort, Amédaline, Amélométasone, Ameltolide, Amésergide, Amétantrone, Amézépine, Amfébutamone, Amfécloral, амфенак, Amfépentorex, амфепрамон, Amfétamine, Amfétaminil, Amflutizole, Amfomycine, Amicarbalide, Amicibone, Amicycline, Amidantel, Amidapsone, Amidotrizoate де натрия, Amiflamine, Amiflovérine, Amifloxacine, амифостина, амикацин, Amikhelline, амилорид, Amindocate, аминептина, Aminitrozol, аминоакридин, Aminoglutethimide, Aminométradine, аминофеназон, аминофиллин, Aminopromazine, Aminoptérine sodique, Aminoquinol, Aminoquinuride, аминорекс, аминосалицилат, аминотиазол, Aminoxytriphène, Амиодарон, Amipérone, Amiphénazol , Амипизон, Амиприлоза, Амихинзин, Амисометрадин, Амисульприд, Амитерол, Амитивир, Амитраз, Амитриптилин, Амитриптилиноксид, Амиксетрин, Амлексанокс, Амлинтид, Амлодипин, Аммоний, Амобарзин, Амокарбитал, Амокарбитал, Амокарбитал , Амосулалол, Амоксапин, Амоксекаин, Амо xicilline, Амперозид, Amphénidone, Amphotalide, Amphotéricine B, ампициллин, ампироксики, Ампролиум, Ampyrimine, Ampyzine, Amquinate, амринон, Amrubicine, амсакрин, Amsonate де chlorphénoctium, Amtolmétine guacil, амилметакрезол, Anagestone, анагрелида, Anakinra, Anaritide, Анастрозол, Anaxirone, Аназоцин, Anazolène sodique, Ancarolol, Ancitabine, Ancrod, Andolast, Androstanolone, Angiotensinamide, Angiotensine II, Anidoxime, Anilamate, Aniléridine, Anilopam, Anipamil, Aniracétam, Anirolac, Anisolénère Антазолин, антазонит, антельмицин, антиолимин, антиэнит, антитромбин III, гумаин, антрафенин, антрамицин, ападолин, апафант, апальциллин, апаксифиллин, апициклин, аполат де натрия, аповинкамин, апраклонидин, априминэкин, апрациклонидин, априминэкин Апротинин, Аптазапин, Аптиганель, Аптокайн, Аранидипин, Аранотин, Арапрофен, Арбапростил, А рбекацин, арбутамин, аркитумомаб, арклофенин, ардацин, ардепарин содик, арфалазин, арфендазам, аргатробан, аргимесна, аргинин, аргипрессин, аргипрестоцин, арилдон, арипипразрот, арнолинепром, арнолинпром, арнипразрот, арнолинепр , Artésunate, Articaïne, Artilide, Ascorbate de натрия, Aséripide, Asimadoline, Asobamast, Asocainol, Aspartam, Aspartocine, Aspoxicilline, Astémizole, Astromicine, Atamestane, Ataprost, Aténolol, Atemébinepriné Атлипрофен, Атолид, Аторвастатин, Атозибан, Атовакон, Атрелевтон, Атримустин, Атринозитол, Атромепин, Атропин-оксид, Ауранофин, Ауротиогликанид, Ауротиомалат натрия, Ауротиосульфат де-натрия, Авикатонилат де-натрия, Ауротиосульфат де-натрия, Авикатриптон Авотермин, Авридин, Аксамозид, Азабон, Азабуперон, Азацитидин, Азаклорзин, Азаконазол, Азакостерол, Аза циклонол, азафтозин, азаланстат, азаломицин, азалоксан, азамулин, азанатор, азанидазол, азаперон, азапроцин, азапропазон, азаквинзол, азарибин, азасерин, азазетрон, азастен, азеатин, азеатин, азастен, азеатадин, азапетин Azidocilline, азимексон, азимилида, Azintamide, Azipramine, Azithromycine, Azlocilline, Azolimine, азосемид, Azotomycine, Aztreonam, Azumolène, Bacampicilline, Bacitracine, Baclofène, Bacmécillinam, Baképrofène, Balazipone, Balofloxacine, Balsalazide, Bamaluzole, Bamaquimast, Bambermycine, бамбутерол, баметан, Бамифиллин, бамипин, бамнидазол, бакилоприм, барбексаклон, барбитал, барбитал содик, бармастин, барнидипин, барукаинид, базифунгин, базиликсимаб, батаноприд, батебуласт, бателапин, батилол, батипразинэстин, батилазин, батимастин, батилол, батимастин, батимастин, батилол, батимастин, батимазин , Бекликоназол, Беклобрат, Беклометазон, Беклотиамин, Бектумомаб, Бефиперид, Béfloxatone, бефунолол, Béfuraline, Békanamycine, Belapéridone, Bélarizine, Belfosdil, Béloxamide, Béloxépine, Bémarinone, бемегрид, Bémésétron, Bémétizide, Bémitradine, Bémoradan, бензацина, Bénafentrine, Bénaprizine, Bénaxibine, Benazepril, Bénazéprilate, Bencianol, Bencistéine, Benclonidine, Bencyclane, Bendacalol, Бендамустин, бендазак, бендазол, Bendérizine, Bendroflumethiazide, бенетамин пенициллин, Bénexate, бенфлуорекс, Benfosformine, Бенфотиамин, Benhépazone, бенидипин, Benmoxine, Bénolizime, Bénorilate, Bénortérone, Bénoxafos, Bénoxaprofène, Benpénolisine, бенперидол, Benpropérine, Benrixate, Bensalan, бенсеразид , Бентазепам, Бентемазол, Бентиамин, Бентипимин, Бентиромид, Бенурестат, Бензамидосалицилат кальция, Бензаприноксид, Бензарон, Бензатинбензилпенициллин, Бензатропин, Бензбромарон, Бензэстрол, Бензотидин, Бензотимид, Бензотимид, Бензотимид эстрадиол, бензоба rbital, бензокаин, Benzoclidine, Benzoctamine, Benzodépa, бензонатат, Benzotripte, Benzoxiquine, Benzpipérylone, Benzquercine, бензхинамид, бензтиазид, бензидамин, Benzylpénicilline, Benzylsulfamide, Bépafant, Bépiastine, Bépotastine, Bepridil, берапрост, Béréfrine, Berlafénone, Bermoprofène, Bertosamil, Bérupipam, Bervastatine, Bérythromycine, Bésigomsine, бесилат d’атракуриум, бесилат де cisatracurium, бесилат де nolpitantium, Bésipirdine, Bésulpamide, Bésunide, безилат, Betacarotene, Bétacétylméthadol, Bétadex, бетагистина, Bétaméprodine, Bétaméthadol, бетаметазон, Bétamicine, Bétamipron, Bétanidine, Bétaprodine, Bétasizofiran , бетаксолол, Bétazole, Bétiatide, Bétoxycaïne, бевантолол, безафибрат, безитрамид, Bialamicol, Biapénem, Bibapcitide, Bibrocathol, Бикалутамид, Bicifadine, Biciromab, Bicisate де технеция (99m Тс), Biclodil, Biclofibrate, Biclotymol, Bicozamycine, Bidisomide, Biétamivérine, Biétaserpine , Бифемелан, Бифепрамид, Бифепрофен, Бифлуранол, Бифона Zole, Bimakalim, Bindarit, Binédaline, Binfloxacine, бинифибрат, Biniramycine, Binizolast, Binospirone, Bioresméthrine, Биотин, Bipénamol, Bipéridène, Biricodar, Biripérone, бисакодил, бизантрен, Bisaramil, Bisbendazole, Bisbentiamine, Biscoumacétate d’éthyle, Bisfénazone, Bisfentidine, Bisnafide , Бисобрин, Бисопролол, Бисорцик, Бисоксатин, Бисульфит натрия менадиона, Битартрат детаджмия, Битартрат де праймалиум, Битионол, Битионолоксид, Битионолат натрия, Битипазон, Битолтерол, Битосканезинат, Бизирудин Бофумустин, Боландиол, Боластерон, Болазин, Болденон, Боленол, Болманталат, Бометолол, Бопиндолол, Борат де фенилмеркура, Борнаприн, Борнапролол, Борнелон, Боркаптат (10), Боленболин, Бразентал, Бразентал, Брасентал, Брасентал, Брасентал, Брасентал, Брозентан, Брометолин Бремазоцин, Брекинар, Бретазенил, Брифентанил, Бримонидин, Бриназа, Бриназарон, Бриндоксим, Бринзоламид, Бри vudine, Brobactam, Broclépride, Brocrésine, Brocrinate, Brodimoprime, Brofaromine, Brofézil, Brofoxine, Brolaconazole, Brolamfétamine, Bromacrylide, Bromadoline, Bromamide, бромазепам, Bromazine, Bromchlorénone, Bromélaïnes, Bromerguride, Brométénamine, Bromfenac, бромгексин, Bromindione, бромизовал, Bromociclène, Бромокриптин, Bromofénofos, Bromofos, бромоприд, Bromoxanide, бромперидола, Brompheniramine, Bromure d’amantanium, Bromure d’azaméthonium, Bromure де benzilonium, Bromure де benzopyrronium, Bromure де benzpyrinium, Bromure де bibenzonium, Bromure де butropium, Bromure де цетрониевые, Bromure де циклоний, Bromure de ciclotropium, Bromure de cimétropium, Bromure de clidinium, Bromure de cyclopyrronium, Bromure de dacuronium, Bromure de décaméthonium, Bromure de déditonium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, Bromure de démécarium, диптиромир димуроний Bromure de domiphène, Bromure de dotéfonium, Bromure de droclidinium, Bromure de fazadiniu m, Bromure de fenpivérinium, Bromure de fentonium, Bromure de flutropium, Bromure de glycopyrronium, Bromure de laurcétium, Bromure de mépenzolate, Bromure de méthanthélinium, Bromure de méthanthélinium, Bromure de méthylbénactyzé, бромурон-де-метилбенактизиум, бромурон-де-метилбенактизиум, бромурон-де-метилбенактизиум, бромуролин де-метилбенактизиум, де-бромуронолин, бромуронил-н-ромпенциум Bromure de pénoctonium, Bromure de pentaméthonium, Bromure de pinavérium, Bromure de pipécuronium, Bromure de pipénzolate, Bromure de pirdonium, Bromure de pirralkonium, Bromure de prifinium, Bromure demineprodéromurethone, deromure de prifinium, бромур де-продромурониум, бромур де-продромуротоний, бромур де-продромуротоний, бромур де-продромуроний пиритидиум, Bromure de quindonium, Bromure de quinuclium, Bromure de rapacuronium, Bromure de ritropirronium, Bromure de rocuronium, Bromure de sintropium, Bromure de tétradonium, Bromure de tétrylammonium, Bromure de tétradonium, Bromure de tétrylammonium, Bromure de tétradonium, Bromure de tétrylammonium, Bromure de Timéromurepidium, Bromure de timéromurepidium, бромур де тимеромуроний, тимуропидиум Bromure de tonzonium, Bromure de trantélinium, Bromure de trimédoxime, Bromure de tropenziline , Bromure de vécuronium, Bromure de xénytropium, Bromure d’émépronium, Bromure d’hétéronium, Bromure d’hexadiméthrine, Bromure d’hexafluronium, Bromure d’hexaméthonium, Bromure d’hexcarbacholine, Bromure d’hexcarbacholine, Bromure d’hexcarbacholine, Bromure d’émépronium д’ипратропий, Bromure d’otilonium, Bromure d’oxitéfonium, Bromure d’oxitropium, Bromure d’oxyphénonium, Bromure d’oxypyrronium, Bronopol, Бропарестрол, Bropéramole, Bropirimine, Broquinaldol, Brosotamide, Brosuvamide, Brosotamide, Brosuvamide , Броксалдин, Броксатерол, Броксуридин, Броксихинолин, Букаинид, Букетин, Буцикловир, Буцилламин, Буциндолол, Букладезин, Буклизин, Буклозамид, Буколом, Букрикаин, Букрилат, Будефедолин, Будефамоларон, Букаинид, Будефоралолин, Букрилат, Будефоралолин, Букаинид , Буфезолак, Буфломедил, Буфогенин, Буформин, Буфролин, Буфуралол, Бумадизон, Бюмекаин, Будапидил, Буметанид, Буметризол, Бунафтин, Бунамидин, Бунамиодил, Бунапроласт, Буназозоз нэ, бунитролол, бунолол, бупарваквон, буфенин, бупикомид, бупивакаин, бупранолол, бупренорфин, букинеран, бухинолат, буквитерин, бурамат, буродилин, бусерелин, буспирон, бутадол, бутадол, бутафамол, бутадол, бутадол, бутадол, бутадол, бутафамол, бутадолам Бутамоксан, бутаниликаин, бутаниксин, бутансерин, бутантрон, бутаперазин, бутапрост, бутаверин, бутаксамин, бутенафин, бутилизин, бутитамат, буталитал натрия, бутибуфен, бутидрин, бутикацин, бутилфазин, бутилоксин, бутиказин, бутилфезоцин , Бутокролол, Бутоктамид, Бутофилолол, Бутонат, Бутопамин, Бутопиприн, Бутопрозин, Буторфанол, Бутоксилат, Бутриптилин, Бутинамин, Бутират диоксафетил, Кабастин, Каберголин, Кактиномицин, Кадралазин, Каледицинол, Кафедаминол, Кадралазин, Каледицинол, Кафедаминол Кальцитонин (бычий), Кальцитонин (гумаин), Кальцитонин (свиной), Кальцитонин (пулет), C альцитонин (крыса), кальцитонин (саумон), кальцитриол, кальциевый эдетат натрия, кальдиамид, кальтеридол, калустерон, камазепам, камбендазол, камиглибоза, камиверин, камонагрел, камостат, камфотамид, камсиламинат, камсилапилат, камфотамид, камсилапилен Канбисол, Кандесартан, Кандицидин, Кандоксатрил, Кандоксатрилат, Каннабинол, Канренол калия, Канренон, Капецитабин, Капреомицин, Капроат де гестонорон, Капроат д’гидроксипрогестерон, Капромаб, Капмехараптамин, Цапромаб, Капме- , Карбахол, Карбадокс, Карбальдрат, Карбамазепин, Карбантель, Карбарил, Карбарсон, Карбазалат кальциевый, Карбазеран, Карбазохром, Карбазохром сульфонат натрия, Карбазоцин, Карбенициллин, Карбеноксолон, Карбензид, Карбетимерал, Карбетимерал, Карбетимеросин, Карбетимеросин , Carbocromène, Carbofénotion, Carbomycine, Carboplatine, Carboprost, Carboquone, Carbro mal, Carbubarbe, Carburazépam, Carbutamide, Carbutérol, Carébastine, Carfécilline, Carfénazine, Carfentanil, Carfimate, Carfluzépate d’éthyle, Cargutocine, Carindacilline, Cariporide, Carisoprodine, Carméprodine, Carmémuréné , Кароксазон, Карперидин, Карперитид, Карперон, Карпиндолол, Карпипрамин, Карпразидил, Карпрофен, Карсалам, Карсатрин, Картастеин, Картазолат, Картеолол, Картризоат д’этил, Карубицин, Карумонам, Карвезоат д’етил, Карубицин, Карумонам, Карветролон, Католин, Карветролон Cébaracétam, Cédéfingol, Cédélizumab, Céfacétrile, цефаклор, цефадроксил, Céfalexine, Céfaloglycine, Céfalonium, Céfaloram, Céfaloridine, Céfalotine, цефамандол, Céfaparole, Céfapirine, Céfatrizine, Céfazaflur, Céfazédone цефазолин, Cefbupérazone, Cefcanel, Cefcapène, Cefclidine, Cefdaloxime, Cefdinir, Cefditorène , Cefédrolor, Céfempidone, Céfépime, Céfétamet, Céfétécol, Céfétrizole, Céfivitril, Cé фиксим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефоселис, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефоксимопиазол, цефоксимопиол, цефоксимипи
Энтерофурил 200 мг
Энтерофурил 200 мг
Ky bar jepet vetëm për ju; mos ia jepni atë të tjerëve.
Edhe nëse simptomat e Tire duken të njëjta me tuajat, ky bar mund të jetë i dëmshëm për ta.
PRMBAJTJA
do kapsulë përmban: нифуроксазид 200,0 мг.
Капсулат ENTEROFURYL® gjithashtu përmbajnë lëndët e mëposhtme: Amidon Misri, Sakarozë, Celulozë Pluhur, Stearat Magnezi, Kapsula Xhelatine të Forta.
FORMA FARMACEUTIKE DHE MADHËSIA E PAKETIMIT
ENTEROFURYL® капсула 200 мг паракитен си капсула xhelatine me formë të zgjatur, porbëra nga trupi dhe mbyllësjaan, të ngilat kapsula.
ЭНТЕРОФУРИЛ® капсула 200 мг gjenden të paketuara në kuti që përmbajnë 8, 16 ose 32 kapsula.
GRUPI FARMAKOTERAPEUTIK
ENTEROFURYL® капсула 200 мг бэйнэ пьесэ në një grup barnash që njihen me emrin ”Antidiarreikë dhe Barna me veprim Antiinflamator dhe Antiinfektiv”, дий cilët?
NEVOJA PËR RECETË MJEKËSORE
Ky bar mund të merret vetëm me Recetë mjekësore.
1. FARË ËSHTË ENTEROFURYL® капсула 200 мг DHE PËRSE PËRDORET?
ЭНТЕРОФУРИЛ® капсула 200 мг пермбайна нифуроксазид, я цили вепрон ветэм нэ зоррэ кундэр агджентэве шкактара тэ диаррев.
Mendohet себе nifuroksazidi vepron герцог у меня lidhur trupat е agjentëve shkaktarë të diarreve (bakterie ДНО parazitë), герцог ndaluar në Кета mënyrë rritjen ДНО zhvillimin е шины, ДНО PER pasojë pakëson shpeshtësinë е jashtëqitjeve diarreike.
Koket Gram-pozitivë: Streptococcus pyogenes dhe Staphylococcus pyogenes, dhe ndërmjet enterobakterieve Gram-negativë: E. coli, Salmonelat dhe Shigelat, janë veçanërisht të ndjeshëm ndaj këtij. Nifuroksazidi qëndron në zorrë për një kohë të gjatë.
Kjo kohë varet nga doza e përdorur dhe nga lëvizshmëria e zorrës.
Nifuroksazidi dhe метаболит е tij jashtëqiten plotësisht nëpërmjet feçeve.
Ky produkt shërben për trajtimin e diarreve akute dhe kronike.
Diarretë akute zakonisht zgjatin disa ditë. Në rast se diarreja zgjat për më shumë se dy javë, atëherë ajo konsiderohet diarre kronike.
ЭНТЕРОФУРИЛ® капсула 200 мг pёrdoret në rastet e:
• Diarreve të shkaktuara nga infksionet e traktit tretës të marra nga ushqimet dhe helmimet, sidomos ato të shkaktuara E.coli, në të rritur dhe fëmijë;
• Diarreve kronike që shoqërojnë kolitin;
• rregullimeve интестинале si pasojë e çrregullimit të processseve fermentintage;
• Diarreve akute dhe kronike jo specificike dhe me etiologji të pashpjegueshme, por që nuk shoqërohen me fenomene invazive;
• Diarreve iatrogjene, të shkaktuara nga përdorimi i mëparshëm i antibiotikëve;
• Diarreve simptomatike në kushtet e tumoreve të zorrës së trashë;
• Disa formave të krizave akute të rektokolitit hemorragjik Инфектив;
2.ÇFARË DUHET TË DINI PËRPARA SE TË PËRDORNI ENTEROFURYL® капсула 200 мг?
Njoftoni mjekun në rast se jeni duke përdorur barna të tjerë, vuani nga ndonjë sëmundje kronike, vuani nga çrregullime të caktuara të метаболизм, jeni të mbindjeshritej
Kur nuk duhet të pёrdorni ENTEROFURYL® капсула 200 мг?
Mos pёrdorni ENTEROFURYL® капсула:
• Në rast se jeni të mbindjeshëm ndaj nifuroksazidit dhe / ose lëndëve të tjera përbërëse të produktit;
• Në fëmijë me moshë nën 6 vjeç.
Paralajmërime ДНО мас paraprake
Gjatë trajtimit të diarreve меня Нифуроксазид ешт х nevojshme QE të Мерает NJE шаш тп Маде lëngjesh, мне qëllim QE të kompensohen humbjet х ujit ДЕНЬ kripërave Минерал të shkaktuara нг diarrea, ДНО të shmanget dehidrimi, dmth .humbja e sasive të mëdha të lëngjeve nga organmi.
në Varesi të gjendjes klinike ДНО të shpeshtësisë С.Е. jashtëqitjeve diarreike, kompensimi меня lëngje Mund të Бехчет герцог Marre tretësira меня elektrolitë нг Goja (kripëra PER rehidrim нг Goja) новления, në rastet е humbjeve М.Е. të медха, nëpërmjet dhënies С.Е. infuzioneve intravenoze.
Konsumi i pijeve alkoolike gjatë përdorimit të ENTEROFURYL® kapsula është rreptësisht i ndaluar për shkak të mundësisë së shfaqjes së sindromës së disulfiramit, e cilhimrahée djéré djéré djéré djé?
Ky bar nuk duhet përdorur në rast se pacienti vuan nga intoleranca ndaj fruktozës, sindroma e keqpërthithjes apo nga sindroma e mungesës së sakarozë-izomaltozës.
Пёр шфарэ духет тэ трегогени тэ куддесшэм нэ раст се пёрдорни нджекохешишт барна тэ тйерэ?
Mbani parasysh që ky informacion mund të vlejë edhe për barna të cilët nuk i përdorni më apo për barna që keni ndërmend që t’i përdorni në të ardhmen.
Njoftoni mjekun në rast se jeni duke përdorur, apo para pak kohësh keni përdorur, barna të tjerë, përfshi edhe ato që merren pa Recetë mjekësore.
Nuk dihet nëse ENTEROFURYL® капсула 200 мг ndërvepron me barna të tjerë.
Përdorimi i ENTEROFURYL® капсула 200 мг gjatë shtatzënisë dhe ushqyerjes me gji
Përpara përdorimit të çfarëdo bari duhet të këshilloheni me mjekun oj farmacistin tua.
Нук ка тэ дхена тё чилат трэгогйнэ пёр ndonjë веприм тэ мундшэм тэ дэмшэм мби фетусин, пор мегджитхатэ, пёрдорими и нифуроксазидит гджатэ штацэнисэ нук шштиллуар и кештэар.
Nifuroksazidi nuk përthithet nga trakti tretës dhe, për këtë arsye, nuk ka mundësi që ai të ekskretohet në qumështin e gjirit të nënës.
Për rrjedhojë, ai mund të pёrdoret në periudhën e ushqyerjes me gji të foshnjës.
Ndikimi i ENTEROFURYL® капсула 200 мг mbi афтэсинэ për të drejtuar automjete dhe përdorur makineri
ENTEROFURYL® капсула 200 мг nuk ka ndikim mbi aftësinërd pher.
3. SI PËRDORET ENTEROFURYL® капсула 200 мг?
Përdoreni këtë бар në përputhje me këshillat që jepen në këtë fletëudhëzim.
Në rast se mendoni që veprimi i barit është tepër i fortë apo i dobët, njoftoni mjekun ose farmacistin tuaj.
Dozimi
Të rriturit: 1 капсула, 4 herë në ditë.
Fëmijët mbi 6 vjeç: 1 капсула, 3–4 herë në ditë.
(Доза total ditore e nifuroksazidit është 600 мг из 800 мг).
Shënim:
Si rregull, trajtimi me nifuroksazid nuk duhet të zgjasë më shumë se 7 ditë, megjithëse, kur është e nevojshme, në varësi të gjendjes klinike të mujëmur.
Gjatë përdorimit të ENTEROFURYL® Kapsula 200 мг ешт е nevojshme QE të fillohet NJE regjim я veçantë ushqimor, я Cili përmban oriz ДНО миши të pjekur në zgarë, ДЕНЬ QE përjashton qumështin ДЕНЬ produktet х përditshme, frutat, zarzavatet е gjelbra, ushqimet pikante ДЕНЬ pijet e ftohta.
Nëse keni marrë më shumë ENTEROFURYL® капсула 200 мг nga çfarë duhet
Nëse keni marrë më shumë ENTEROFURYL® kapsula 200 мг nga çfarë është e këshilluh ojişilloar, këshilluar mejeiiluar, köshilluar mejeiiluar!
Nuk ka të dhëna për mbidozim nga ENTEROFURYL® капсула 200 мг
Nëse keni harruar të merrni një dozë të ENTEROFURYL® капсула 200 мг
Nëse keni harruar të merrni një dozë të ENTEROFURYL® kapsula 200 мг, mos merrni dyfishin e dozës skërés psurés së zakonshme.
Nëse keni harruar të merrni një dozë të ENTEROFURYL® капсула 200 мг, merrni dozën e harruar menjëherë sapo të kujtoheni dhe vazhdoni trajtimin sipas skemës së zakonshme.
Nëse ndërprisni trajtimin me ENTEROFURYL® капсула 200 мг
Përdoreni këtë bar për aq kohë sa jua ka këshilluar mjeku.
Джу нук духет тэ ндэрприсни пэрдоримин е кетий бари, эдхэ нэ растет кур нджехени мэ мирэ, герцог у мбештетур ветэм нэ гжикимин туадж паси кы вэприм мунд тэ шкакто-дже генджэнэс эдхэдэ шкакто-дже шендис эйндес.
4. EFEKTET E PADËSHIRUARA T MUNDSHME
Si të gjithë barnat, edhe ENTEROFURYL® капсула, 200 мг, мунд të shkaktojë shfaqjen e disa efekteve të padëshiruara të caktéve.
ЭНТЕРОФУРИЛ® капсула 200 мг толероген шума мирэ dhe reaksionetalergjike të nxitura prej tyre ndodhin jashtëzakonisht rrallë.
Në rast të shfaqjes së intolerancës ose të ndonjë reaksioni Alergjik ndaj ENTEROFURYL® капсула 200 мг, который производит такое действие, как ndërpritet menjëherë.
Këshillohet që të njoftoni menjëherë mjekun ose farmacistin në rast se vini re shfaqjen e efekteve të padëshiruara që ju dyshoni se kanë lidhje me përdorimin e këtij bari.
RUAJTJA
Të ruhet në vende me temperaturë nën 30 Gradë Celcius.
Ky bar duhet mbajtur në vende të paarritshme nga fëmijët.
DATA E SKADENCËS
Data e skadencës është e shënuar në kuti.
Bari nuk duhet përdorur pas kalimit të datës së skadencës.