Гиперкератоз: причины, лечение и профилактика
Гиперкератоз — это утолщение рогового слоя эпидермиса. Данное заболевание не является самостоятельным. Интенсивное деление клеток происходит при эритродермиях, лишаях, ихтиозе. В основе нарушения — аномальное количество кератина. Это белок, который защищает клетки эпидермиса от повреждений. Лечение гиперкератоза зависит от причины заболевания. Как восстановить кожный покров и предотвратить утолщение рогового слоя? Об этом читайте далее.
Причины заболевания
Ороговение кожи — адаптационный физиологический процесс, при котором осуществляется укрепление эпидермальной устойчивости. Типичные проявления «рефлекторной» реакции возникают при частых прогулках босиком (на стопах) или при напряженном ручном труде (на ладонях). В результате защитного эффекта кожа меняет свою структуру, становится грубой, обезвоженной, на ней появляются трещины.
Причины гиперкератоза могут быть двух видов:
- экзогенные. Утолщение рогового слоя эпидермиса происходит в результате интенсивного и продолжительного давления на покров. К этому приводит неудобная обувь, тесная, грубая одежда. Утолщение эпидермиса в этих случаях происходит на теле;
- эндогенные. Гиперкератоз возникает из-за системных заболеваний и хронических патологий. Одна из наиболее распространенных причин — сахарный диабет. Нарушение обменных процессов способствует изменению чувствительности, появлению сухости, проблемам с питанием покрова. Нарушения могут проявляться на теле или лице.
Наследственный фактор также может быть причиной гиперкератоза. К изменениям регенерационных процессов приводят: нарушение кровообращения, дефицит витаминов, жесткая вода, несоблюдение правил личной гигиены и низкие температуры, воздействующие на кожный покров.
Виды и симптомы
Гиперкератоз проявляется по-разному в зависимости от его вида. Различают несколько форм заболевания. Фолликулярный кератоз может быть самостоятельным симптомом или следствием дерматологического заболевания. Он представляет собой закупорку протока фолликула кожными чешуйками. Это происходит из-за нарушений в отслоении верхних слоев и интенсивного ороговения.
В основе диссеминированной и лентикулярной формы лежит генетический дефект. Данные виды заболевания возникают из-за интенсивного синтеза кератина. Диссеминированный гиперкератоз сопровождается образованием полиморфных элементов (короткие, изолированно расположенные волосы). Лентикулярный вид характеризуется появлением папул. Он поражает туловище (руки, ноги, стопы) и ушные раковины. Папулы могут иметь коричневый, желтый, розовый цвет. Данная форма болезни имеет преимущественно хронический характер.
Подошвенный гиперкератоз — косметический дефект, который поражает стопы. Данная форма может достигать нескольких сантиметров. Сухая дерма склонна к образованию трещин, которые могут доставлять неприятные ощущения и кровоточить. Повреждение слоя приводит к инфицированию. Нарушение регуляции синтеза кератина на стопах вызывают неудобная обувь, избыточная масса тела, врожденные и приобретенные патологии опорно-двигательного аппарата.
Диагностика и лечение
Гиперкератоз лица или тела требует консультации разных специалистов. Диагноз ставится на основании визуального осмотра, сбора анамнеза, изучения истории сопутствующих заболеваний. Дополнительно могут быть назначены:
- общий и биохимический анализ крови;
- УЗИ;
- эндоскопия;
- рентгенография;
- допплерография.
Для постановки диагноза требуется консультация не только дерматолога. В некоторых случаях пациенту необходимо посетить эндокринолога и других специалистов.
Способ лечения подбирается с учетом вида и причины заболевания. При фолликулярном гиперкератозе противопоказано использование жестких скрабов и пемзы. Лечение направлено на регуляцию функций внутренних органов. Назначаются смягчающие мази. Используются препараты для местной обработки, содержащие в составе молочные и фруктовые кислоты. Такие средства обеспечивают эффект лифтинга, эффективно отшелушивают ороговевший слой кожи и нормализуют регенерацию клеток. Быстрее достичь положительного результата поможет витаминотерапия.
При лентикулярном и диссеминированном гиперкератозе назначаются мази с глюкокортикостероидами и ретиноидами. Дополнительно проводится курс химических пилингов, программ, направленных на увлажнение и смягчение кожного покрова.
При подошвенной форме заболевания необходимо устранить его первоначальную причину. Чтобы устранить гиперкератоз, следует снизить нагрузку и давление на стопы, подобрать удобную обувь. При появлении трещин нужно использовать мази и растворы ретинола для обработки пораженных участков.
Профилактика заболевания
Зная, что такое гиперкератоз и какие факторы способствуют его развитию, можно минимизировать вероятность появления. Важно носить удобную обувь и одежду, которая не доставляет дискомфорта, поддерживать тело в форме и заниматься спортом. Сбалансированное питание, продукты, богатые витаминами, способствуют нормализации обменных процессов, что также является профилактикой гиперкератоза.
Следите за состоянием кожи, особенно склонной к раздражению и акне. Дерма нуждается в тщательном очищении и регулярном удалении ороговевшего слоя клеток. Для этого используются скрабы и пилинги. Рекомендуется обратиться к косметологу, чтобы подобрать средства, направленные на очищение, питание и увлажнение покрова, подходящие для вашего типа кожи.
Лечение пигментных пятен в Химках
Проблема появления пигментных пятен беспокоит множество людей, особенно часто нежелательная пигментация появляется после 40 лет. К причинам неоднородности цвета кожи можно отнести избыточное пребывание на солнце, гормональные перестройки в организме, нарушение обмена веществ, воспалительные процессы, генетическую предрасположенность. Кроме того, прием некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, гормоны) может спровоцировать появление неэстетичных пигментных пятен на лице и теле.
К нежелательной пигментации можно отнести:
- возрастные пигментные пятна
- веснушки, «солнечные» пятна
- пигментированные рубцы
- себорейный кератоз
- эпидермальные родинки
- травматическую пигментацию
Перед составлением программы лечения пациент проходит осмотр у врача-дерматокосметолога, при необходимости дополнительную консультацию проводит врач-эндокринолог. Программа лечения составляется индивидуально, в зависимости от причин проявления чрезмерной пигментации и индивидуальных особенностей каждого пациента.
Лечение пигментации лазером
Удаление пигментации лазером является одним из эффективнейших методов борьбы с данной проблемой. Процедура основа на послойном разрушении пигмента путем воздействия лазерного луча на частицы меланина. Лечение пигментных пятен с помощью лазера проводится не чаще 1 раза в 2-3 недели, так как после процедуры обработанная зона должна восстановиться (на коже образуется тонкая корочка, которая сама заживает в течение недели, не оставляя следов). Под корочкой образуются новые молодые клетки, которые содержат уже не избыточное, а нормальное количество меланина. Эффект от лазерной терапии отмечается уже после первой процедуры, пятно светлеет и становится менее заметным. Если количество пигментных пятен небольшое, то достаточно 1-2 сеансов, однако в некоторых случаях может потребоваться и 3-4 процедуры. После лечения лазером беспокоящие вас пигментные пятна бесследно исчезнут, оставляя вместо себя чистую и красивую кожу.
Мезотерапия
Мезотерапия – это инвазивный метод введения мезококтейлей путем подкожных инъекций в проблемные зоны лица, шеи, декольте и тыльной части кистей.
Врачи клиники Бьюти Парк активно используют инъекции плацентарных препаратов Лаеннек и Курасен для лечения пигментации различного происхождения. В состав этих уникальных мезококтейлей входит плацента человека, а также различные активные вещества: низкомолекулярные пептиды, факторы роста, аминокислоты, цитокины, витамины, минералы, нуклеиновые кислоты и проч. Благодаря такому богатому составу плацентарные препараты в короткие сроки активируют все обменные процессы внутри клеток, что приводит к их обновлению и восстановлению.
Курс мезотерапии с Курасен помогает добиться выраженного эффекта осветления кожи – пигментные пятна постепенно уменьшаются и исчезают. Курасен заметно подтягивает овал лица, разглаживает морщины, восстанавливает эластичность и увлажненность кожных покровов. Таким образом, поврежденная ультрафиолетом кожа не только отбеливается, но и восстанавливается по всем параметрам изнутри и снаружи. Мезотерапия с использованием препарата Лаеннек не только прекрасно восстанавливает пигментированную кожу, но и нормализует работу печени, желчного пузыря, улучшает гормональный фон, что в свою очередь также способствует быстрому и эффективному лечению гиперпигментации. В клинике Бьюти Парк ставятся как капельницы с Лаеннек, так и практикуется введение Лаеннек по биологически активным точкам.
Пилинги
Еще одним эффективным методом борьбы с нежелательной пигментацией являются химические пилинги. Особым уважением у клиентов нашей клиники пользуется пилинг Джесснера, его еще называют «Голливудский пилинг». В его состав входят молочная и салициловая кислоты, а также резорцин. Молочная кислота значительно легче и мягче по своему составу, чем ряд других фруктовых кислот, именно поэтому продукты с ее содержанием рекомендуются даже людям с чувствительной кожей. Пилинг Джесснера оказывает превосходное обновляющее воздействие: он отшелушивает старые клетки кожи, оказывает выраженное отбеливающее воздействие, стимулирует активный синтез молодого коллагена и эластина, поддерживает оптимальный баланс увлажненности кожи.
Важно! Удаление пигментных пятен в Куркино в клинике Бьюти Парк проводят сертифицированные врачи с большим опытом работы в дерматокосметологии.
Предраковые заболевания кожи | Публикации клиники Семейный доктор
Кожные раки включают в себя меланому, базальноклеточный рак (базалиома) и плоскоклеточный рак. Они могут возникать на неизмененной коже или из предшествующих изменений кожи, так называемых предраковых заболеваниях (предрак), которые еще не являются раком, но через некоторое время становятся им. У 40-50% людей со светлой кожей (1 фототип кожи) после 65 развивается одна из форм рака кожи. Рак кожи может быть вылечен, если был обнаружен своевременно и затем последовало необходимое лечение. Однако выявление предраковых заболеваний кожи, о которых пойдет речь ниже, и их лечение существенно снижает и иногда полностью исключает риск появления рака.
Актинический кератоз (солнечный кератоз)
Данное состояние проявляется маленькими, шелушащимися участками кожи и вызывается избыточным солнечным излучением. Чаще всего актинический кератоз располагается на голове, шее или руках, но может быть найден на любом участке тела. Нельзя с уверенностью сказать, превратиться ли он в плоскоклеточный рак кожи и через какое время это произойдет. Профилактическое лечение данного состояния предотвращает появление рака кожи из данных высыпаний. Наиболее высокий риск возникновения актинического кератоза у светлокожих блондинов или рыжеволосых с голубыми или зелеными глазами.
Актинический хейлит
Как и актинический кератоз, актинический хейлит (воспаление губ) – предраковое состояние, которое обычно появляется на коже нижней губы. Он характеризуется шелушащимися пятнами или постоянными неровностью и шероховатостью губ. Реже он проявляется отечностью губ, исчезновением четкой границы между губами и кожей, и глубокими линиями губ. Если актинический хейлит не лечить, то это приведет к возникновению плоскоклеточного рака.
Кожный рог
Кожный рог представляет собой плотное конусовидное образование, растущее из красного участка кожи, и представляет собой особую форму актинического кератоза. Размер и форма данного образования варьируется в широких пределах, но чаще всего имеет несколько миллиметров в длину. В этом случае плоскоклеточный рак возникает в основании рога. Чаще всего кожный рог встречается у светлокожих пожилых людей, которые в течение длительного времени находились на солнце.
Диспластический невус (атипичная родинка)
Атипичная родинка не является раком, но может им стать. Она может находиться на открытых солнцу участках кожи. Размеры родинки составляют от 5-6 мм до нескольких сантиметров, форма родинки может быть различной, края – чаще неровные, поверхность – гладкая или неровная. Цвет такой родинки может быть любой или даже имеет место сочетание нескольких цветов (розовый, коричневый, черный). Если родинка стала несимметричной, поменяла цвет или стала разноцветной, изменила границы, и увеличилась более 6 мм – повод обратиться к врачу с целью исключения меланомы (злокачественной опухоли кожи).
Снижение риска появления предраковых заболеваний и раков кожи
Солнечное излучение – самая частая причина появления предраковых заболеваний и раков кожи. Также важную роль воздействию внешних раздражителей (химические и физические факторы), лучевому лечению и генетической предрасположенности. В случае изменения кожи, появления новых растущих образований и высыпаний, изменения родинок, а также не поддающихся лечению ран, правильным решением будет посещение врача.
Информация, содержащаяся в данной публикации, не должна использоваться в качестве замены медицинской помощи и консультации у врача.
автор публикации Бетехтин Михаил Сергеевич, к.м.н., врач-дерматовенеролог, онколог.
Удаление пигментных пятен лазером | Отделение косметологии в «Эс Клиник»
Пигментация – это неприятное явление на кожных покровах, с которым рано или поздно может столкнуться любой человек. Его причина кроется в избыточности белка меланина, окрашивающего участки кожи в коричневый цвет различных оттенков. Проявляться пигментация может пятнами разных размеров вследствие старения кожи, гормональных перестроек и сбоев, системных нарушений обменных процессов, различных болезней и пр.
Диагностика и лечение пигментных пятен важны не только с эстетической точки зрения. Часто они могут оказываться небезопасными для здоровья человека. Медицинский центр «Эс Клиник» предлагает качественную диагностику и удаление пигментации лазером – наиболее эффективный и безопасный на сегодня метод.
Принцип процедуры
Удаление пигментных пятен лазерным методом имеет более надежный и длительный эффект по сравнению с используемыми ранее вымыванием кислотами, фототерапией, отбеливанием, криотерапией.
Лазерный луч, исходящий из аппарата, послойно разрушает пигмент меланин в коже. После этого в обработанной зоне вырабатываются новые клетки, синтезирующие и накапливающие необходимую дозу меланина, благодаря чему участок становится более светлого оттенка. Так на месте темного пигментного пятна нарастает здоровая кожа.
Процедура проводится без анестезии и не имеет побочных эффектов.
Показания для лазерного удаления пигментных пятен в «Эс Клиник»
- Рубцовая пигментация
- Наличие веснушек
- Себорейный кератоз
- Гиперпигментация из-за возрастных изменений
- «Солнечные» пятна
- Пигментация впоследствии травм
- Наличие эпидермальных родинок
Эффект лазерного удаления пигментных пятен
- Лазер обеспечивает быстрое, безопасное и комфортное лечение гиперпигментации.
- Процедура безболезненна, но при повышенном болевом пороге используется анестетик.
- Результат после процедуры виден уже через 7 дней, полностью пигмент исчезает за две недели после окончания курса.
- Оптимальный курс, включающий 3 и более сеансов, позволяет полностью избавиться от пигментных пятен.
- Полное восстановление кожных покровов происходит в течение двух недель. Первые несколько дней может держаться незначительный отек, а на протяжении недели происходит образование тоненькой корочки, которая вскоре заживет, и исчезает без следа.
В какое время лучше проводить удаление пигментации
Процедура может проводиться в любое время года. Во время прохождения всего курса процедур необходимо пользоваться защитным кремом с высоким солнцезащитным фактором.
Процедуру лазерного удаления пигмента можно проводить в любом возрасте.
Дерматолог: загар это не свидетельство здоровья организма, а попытка кожи защититься
Для жителей планеты Земля солнце в первую очередь является источником жизни. При умеренном воздействии ультрафиолетовых лучей на организм улучшается работа органов внутренней секреции, ускоряются все обменные процессы. Благодаря солнцу на коже появляется красивый золотистый оттенок, который так нравится большинству и даже способен повысить чувство уверенности в себе. Однако, являясь источником тепла и света, солнце может выступать не только в роли целителя, но и быть опасным для здоровья человека. Чрезмерное УФ-облучение оказывает на кожу повреждающее воздействие. Оно может быть острым или хроническим, или рассматривается как загар, немедленный и замедленный.
Об опасностях немедленного и замедленного загара, о способах и средствах защиты от чрезмерного облучения ультрафиолетом, а также о том, что делать, если вы все-таки обгорели, рассказала заведующая кожно-венерологическим диспансерным отделением КДЦ №1 Северской клинической больницы Альбина Викторовна Павлюк.
“Известно, что способность загорать у всех людей различна, – отмечает специалист. – Самые серьезные нарушения получает очень светлая и светлая кожа. Обладатели такой кожи должны применять косметику с самым высоким значением SPF. При повреждении УФ-лучами происходит преждевременное старение кожи. Помимо этого появляются сосудистые “звездочки” (“паучки”, “сеточки”), пигментные пятна (лентиго)”.
Она также добавляет, что только в молодом возрасте признаки фотостарения обратимы и поддаются лечению, и то не всегда.
Немедленный загар (острый эффект) проявляется на коже в течение двух часов и вызывается ультрафиолетовыми лучами типа UVB (280-320 нм). Механизм образования основан на фотоокислении меланина и перераспределении его в эпидермальные клетки из меланоцитов. На протяжении долгого времени UVB-лучи считались причиной возникновения у человека фотодерматозов и целого ряда других заболеваний: красная волчанка, розацеа, меланомы и др.
Замедленный загар вызывают ультрафиолетовые лучи типа UVA (320-400 нм). Глубоко проникая в кожу, UVA-лучи разрушают коллаген и снижают эластичность и упругость кожи, вызывая преждевременное старение, образование морщин и складок. А через некоторое время, через год-два, на коже появятся шелушащиеся пигментные пятна – кератоз. UVA-лучи способствуют образованию свободных радикалов, приводящих к разрушению ДНК и клеточной мутации, являющейся пусковым механизмом в онкогенезе.
Поэтому загар – это не свидетельство здоровья организма, а результат воздействия на него жестких условий и попытка кожи защититься от травмирующего воздействия солнца.
Защита от ультрафиолетовых лучей можно с помощью комплекса мероприятий, называемым фотопротекция. Например, это сокращение времени пребывания на солнце, пребывание на солнце только в утренние и вечерние часы, ношение защитной одежды, шляпы, очков, использование солнцезащитных средств.
Действие любого фотопротективного средства оценивается по его активности в отношении защиты от определенного вида лучей. Степень защиты от UVB-лучей определяется солнцезащитным факторам SPF (Sun protective factor). Выбирайте фотопротектор 30-50 SPF, выше 50 SPF средств не существует. Любое фотопротективное средство необходимо обновлять на коже каждые 2 часа.
Отправляясь на пляж, не стоит забывать, что бледная кожа является беззащитной перед активными солнечными лучами, и желание быстрее получить коричневый загар не совсем правильное. Результатом такого невнимания к коже являются солнечные ожоги.
Фотодерматит – это ненормальная реакция кожи на солнечные лучи, в отличие от загара. В народе это обычно называют аллергией на солнце. Проявляется фотодерматит в виде тех же волдырей, покраснения, зуда и шелушения кожи после контакта с солнцем. Основным местом возникновения аллергических реакций является лицо, реже тело, совсем редко руки и ноги.
Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому облучению может быть вызвана какими-либо заболеваниями или последствием некоторых косметических процедур (дермабразия, лазерная шлифовка, пилинг, эпиляция), приемом некоторых лекарств (сульфаниламиды, тетрациклины, псоралены, антидепрессанты), имеющих побочное фотосенсибилизирующее свойство, повышающее чувствительность кожи к УФ-излучению. Всегда читайте показания к приему лекарств, так как в них содержится эта информация, и консультируйтесь у своего врача.
“Самый первый негативный эффект, который оказывает солнечный ультрафиолет на кожу – это обезвоживание, именно поэтому нужно пить как можно больше воды и активно увлажнять кожу. В первые часы после получения ожога помогут влажные обертывания, затем можно применить спрей “Пантенол”, крем “Дермазин”, гель “Актовегин”, – советует врач.
Снять боль, отек и красноту помогут также гели на основе антигистаминных средств. В первые часы после получения солнечного ожога можно принять одно из антигистаминных средств, это уменьшит проявления воспаления на коже, и простейшее обезболивающее средство на основе парацетамола или ибупрофена, это уменьшит болезненные ощущения.
Всегда помните, что в случае сильного ожога следует немедленно обратиться к врачу или в службу спасения.
редакция новостей
фото pixabay.com
Лечение кератоза
Актинический кератоз — (солнечные пятна) — это заболевание, появляющееся из-за многолетнего воздействия солнца и характеризующиеся грубыми, чешуйчатыми пятнами на коже. Актинический кератоз – это предраковое кожное заболевание, развивающееся на тех участках кожи, которые были повреждения из-за воздействия солнечных лучей. Поэтому чаще всего актинический кератоз диагностируется у людей, которые очень много времени находятся на улице под открытым солнцем. По статистике, чаще заболевание развивается в пожилом возрасте.
Умеренно выраженный актинический кератоз (АК) является предраковым кожным повреждением, которое редко встречается в качестве единичного поражения, но наиболее часто встречается в виде множественных поражений. Это хроническое состояние, также считается маркером риска для кожных злокачественных новообразований. SCC может развиться первично или после прогрессирования предвестников поражения, таких, как АК.
Наиболее часто поражаемыми участками кожи являются лоб, виски, нос, скальп, уши, декольте, тыльная сторона кистей рук и предплечий.
При обследовании больных с АК дерматологом должен быть проведен в первую очередь поиск других АК или даже рака кожи.
Криотерапия
Этот подход разрушает ткани низкой температурой. Замораживание и оттаивание клеток вызывает некроз тканей. Криотерапия — это простой, быстрый и недорогой метод. Не существует стандартного протокола для криотерапии — длительность экспозиции, число циклов или частоты обработки. Этот метод, наиболее часто используется для лечения изолированных АК во Франции. Это » золотой стандарт » в настоящее время для лечения АК.
Эффективность: Полное излечение при криотерапии в течение 3 месяцев наблюдается у 68-75% пациентов, а при терапии в течение 6 месяцев — 82,5-88%.
Мнение эксперта: Криотерапия показана в качестве первой линии стандартного лечения изолированных или небольшого числа АК.
границ | Диклофенак для местного применения перепрограммирует метаболизм и инфильтрацию иммунных клеток при актиническом кератозе
Введение
Актинический кератоз (АК) — это поражение кожи, характеризующееся нарушением пролиферации кератиноцитов из-за чрезмерного воздействия ультрафиолета (УФ). Он рассматривается как плоскоклеточный рак in situ , поскольку он может прогрессировать до инвазивного плоскоклеточного рака (1).
Распространенность АК высока, особенно у пожилых людей. Эпидемиологические исследования в Германии показали распространенность 11.5% среди пациентов в возрасте 60–70 лет (2). В Нидерландах распространенность еще выше: 49,0 и 28,1% мужчин и женщин со средним возрастом 72 года страдают от одного или нескольких поражений АК (3). Столь же высокая распространенность АК обнаружена в Австралии, где страдают 52% мужчин старше 70 лет (3, 4).
Диклофенак для местного применения является стандартным методом лечения АК. Однако механизм действия полностью не изучен (5, 6). Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1 / -2) и индукция апоптоза обсуждаются как возможные основные механизмы (7-11).
Мы продемонстрировали ингибирующие эффекты диклофенака на пролиферацию опухолевых клеток, которые не были связаны с ингибированием ЦОГ (12). Диклофенак ингибировал онкоген MYC и значительно снижал экспрессию генов транспортера глюкозы-1 (GLUT-1), лактатдегидрогеназы A (LDHA) и монокарбоксилатного транспортера-1 (MCT-1) в соответствии со снижением секреции лактата и поглощения глюкозы. Важно отметить, что на модели глиомы мышей лечение диклофенаком снижает внутриопухолевые уровни лактата, задерживает рост глиомы и спасает выработку интерлейкина-12 дендритными клетками (ДК), инфильтрирующими опухоль (13).
Повышенный гликолиз в условиях нормоксии, известный как «эффект Варбурга» (14), позволяет опухолевым клеткам синтезировать строительные блоки, такие как заменимые аминокислоты и нуклеотиды, для биосинтеза белков и нуклеиновых кислот. Более того, этот фенотип индуцирует высокоиммуносупрессивную метаболическую среду с низким уровнем глюкозы и высоким уровнем лактата (15). Несколько исследований продемонстрировали сильное влияние молочной кислоты на популяции иммунных клеток in vitro и in vivo (16). In vitro , введение молочной кислоты ингибировало пролиферацию и активацию цитотоксических CD8 Т-клеток человека, в то время как LDHA-опосредованное производство лактата в опухолевых клетках ограничивало продукцию IFN-γ в инфильтрирующих опухоль Т-клетках, что приводило к потере иммунного надзора за больными. модель меланомы мыши (17, 18).Кроме того, активация и экспрессия антигена дендритных клеток человека подавлялась молочной кислотой in vitro (19). Соответственно, высокие внутриопухолевые концентрации лактата коррелируют со снижением выживаемости пациентов с такими видами рака, как рак головы и шеи и меланома (18, 20).
Этот сдвиг в метаболизм глюкозы приводит к снижению синтеза цитрата и, таким образом, доступности ацетил-КоА, что, в свою очередь, способствует агрессивности рака за счет изменений в состоянии ацетилирования белков (21).Аналогичным образом, изменения в метаболизме раковых аминокислот могут влиять на проникающие опухоль иммунные клетки (15, 16). Однако в настоящее время нет данных о метаболизме глюкозы и аминокислот при АК.
В этом исследовании мы изучили метаболизм и иммунный инфильтрат АК в ответ на местное лечение диклофенаком.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Это исследование было разработано как проспективное, рандомизированное, контролируемое, моноцентрическое исследование, в котором пациенты выступали в качестве собственного контроля.Исследование было одобрено Наблюдательным советом учреждения и Комитетом по этике Регенсбургского университета, а также Федеральным институтом лекарственных средств и медицинского оборудования Германии. Письменное информированное согласие было получено от каждого пациента до включения в исследование. Количество пациентов, необходимых для этого исследования, было подсчитано во время предварительной статистической консультации (Ф. Земан, М. Коллер, Университетская клиника Регенсбурга). Исследование было зарегистрировано до начала клинических испытаний.gov (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01935531).
Критерии включения и исключения
Основными критериями включения были устное и письменное информированное согласие пациента; Пациенты европеоидной расы мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет; отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста; клинический диагноз АК и минимум 3 очага АК (Таблица 1).
Таблица 1 . Блок-схема исследования.
Основными критериями исключения были сопутствующая УФ-фототерапия, беременность или кормление грудью, женщины детородного возраста, не использовавшие высокоэффективные методы контрацепции, кожные заболевания, которые могут помешать оценке ответа на исследуемое лечение, тип кожи по Фитцпатрику IV-VI. , любое местное лечение АК для тыльной стороны руки в течение 4 недель, предшествующих исследуемому лечению, местное или системное лечение ретиноидами, системное лечение цитостатическими препаратами в течение 3 месяцев, предшествующих исследуемой терапии, любая известная непереносимость диклофенака или любого другого ингредиента Solaraze ® 3% гель (Almirall Hermal GmbH, Райнбек, Германия), системное лечение диклофенаком, состояния, которые могут помешать пациенту понять исследование и дать письменное информированное согласие, одновременное участие в другом клиническом исследовании или участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней, непосредственно предшествующих включению, и подозрение на несоблюдение.
Исследование лечения
При посещении 1 были случайным образом определены три AK, которые были задокументированы как целевые поражения. Если было только 3 доступных АК, все поражения нумерулись последовательно (1–3). Если было доступно более 3 АК, предпочтительно были выбраны аналогичные АК в качестве целевых поражений, а также были задокументированы дополнительные АК, которые обычно назывались исследуемыми поражениями. Перед лечением на первом визите после местной анестезии мепивакаином (Mecain ® 1%, Actavis, Мюнхен, Германия) перед лечением на первом визите была сделана биопсия первого целевого очага поражения (удар 4–5 мм).Другая биопсия кожи (целевое поражение номер 2) была сделана в конце 12-недельного периода лечения. Целевое поражение номер 3 было взято биопсией через 4 недели после прекращения лечения (таблица 1). Контрольная биопсия на поврежденной солнцем, необработанной, здоровой коже (например, капиллитии, руках, ногах) была дополнительно получена у 10 подходящих пациентов после информированного согласия пациента на посещениях 1 и 3. Биопсийные ткани были немедленно завернуты в алюминиевую фольгу, быстро заморожены в жидкий азот и хранится при температуре −80 ° C. Эта процедура не превышала 1 мин.
Трехпроцентный диклофенак в 2,5% геле гиалуроновой кислоты (Solaraze ® 3% гель) наносили на 1 см дальше одного АК дважды в день на исследуемые поражения. Локализация и размер очагов поражения в исследовании AK были задокументированы в таблице в CRF. Были сделаны фотографии из зоны лечения. Участникам исследования рекомендовалось избегать попадания прямых солнечных лучей в зону обработки.
Клиническая оценка
При посещении 2 и 3 оценивалась эффективность лечения. Полное очищение регистрировалось, если поражение больше не было видимым, а также незаметным на ощупь.Частичная ремиссия регистрировалась, если поражение было клинически улучшено по сравнению с фотографиями, сделанными до начала лечения. В случае неулучшения поражений не было зарегистрировано ремиссии. В случае небольших поражений, которые были в значительной степени удалены с помощью биопсии, оценка эффективности лечения была невозможна.
Гистологический и иммуногистохимический анализ
Срезы окрашивали в соответствии со стандартными протоколами для определения гематоксилин-эозина (HE) и оценивали дерматопатологом. АК были классифицированы следующим образом: при степени АК I атипичные кератиноциты ограничены нижней третью эпидермиса.При AK II атипичные кератиноциты распространяются на нижние две трети эпидермиса. При АК III была обнаружена полнослойная атипия эпидермиса (22).
Для иммуно-гистохимического окрашивания CD1a, CD4, CD8, CD68 и GLUT-1 залитые парафином образцы кожи окрашивали и оценивали слепым лаборантом, как описано ранее (23). Были использованы следующие антитела: кроличьи моноклональные анти-CD1a против человека (клон EP3622), кроличьи моноклональные анти-CD4 против человека (клон SP35), мышиные анти-человеческие CD8 (клон C8 / 144B), кроличьи анти-человеческие моноклональные CD68. (клон SP251) и кроличий моноклональный GLUT-1 против человека (клон SP168).Все антитела были приобретены в Biozol, Eching, Germany. Выбранные пиксели оцениваемых изображений выражались в процентах от общей площади.
Количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR)
Быстро замороженные биопсии гомогенизировали с использованием колонок TissueLyser и QIAshredder (Qiagen, Hilden, Германия). Последующее выделение общей клеточной РНК проводили с помощью набора RNeasy Mini Kit (Qiagen). Количественное определение РНК и контроль целостности измеряли на RNA Nano LabChips с использованием 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США).Комплементарную ДНК синтезировали с помощью набора для обратной транскриптазы M-MLV (Promega, Мэдисон, Висконсин, США) и амплифицировали с помощью qPCR с помощью набора QuantiFast SYBR Green PCR Kit (Qiagen) с использованием Mastercyler Ep Realplex (Eppendorf, Гамбург, Германия). Для человека использовали следующие праймеры: GLUT-1, , 5′-AACTCTTCAGCCAGGGTCCAC-3 ‘и 5′-CACAGTGAAGATGATGAAGACGTAGGG-3’; LDHA , 5′-GGTTGGTGCTGTTGGCATGG-3 ‘и 5′-TGCCCCAGCCGTGATAATGA-3’; LDHB , 5′-GATGGTGGTTGAAAGTGCCTATGAAGTC-3 ‘и 5′-AGCCACACTTAATCCAATAGCCCA-3’; CSF1 , 5′-CGAGCAGGAGTATCACCGAGGA-3 ‘и 5′-ATGTAATTTGGCACGAGGTCTCCATCTG-3’; COX1 , 5′-CTACGAGCAGTTCTTGTTCAACACC-3 ‘и 5′-ATGACATCCACAGCCACATGCAG-3’; COX2 , 5′-CCAGAGCAGGCAGATGAAATACCAG-3 ‘и 5′-TCGATGTCACCATAGAGTGCTTCC-3’; TGF β, 5′-CAGCAACAATTCCTGGCGATA-3 ‘и 5′-ATTTCCCCTCCACGGCTCAA-3’; IL10 , 5′-GCAACCTGCCTAACATGCTTCGAG-3 ‘и 5′-CTGGGTCTTGGTTCTCAGCTTGGG-3’; IL6 , 5′-TGCTTCCAATCTGGATTCAATGAGG-3 ‘и 5′-GCTCTGGCTTGTTCCTCACTACTC-3’ и IFN γ, 5′-CTAATTATTCGGTAACTGACTTGA-3 ‘и 5’-ACAGTTCAGGACCAT.Результаты ПЦР были нормализованы для контрольного гена 18S , 5′-ACCGATTGGATGGTTTAGTGAG-3 ‘и 5′-CCTACGGAAACCTTGTTACGAC-3’.
Определение метаболитов
Образцы тканей взвешивали и гомогенизировали в 600 мкл водного метанола (80:20, об. / Об.) Трижды при 6500 об / мин в течение 30 с каждый с 30-секундной паузой между ними с использованием гомогенизатора тканей Precellys и флаконов Precellys, заполненных Керамические бусины 1,4 мм (набор для гомогенизации мягких тканей CK14, Bertin Instruments, Монтиньи-ле-Бретонне, Франция).Во время гомогенизации добавляли 40 мкл смеси внутреннего стандарта, содержащей меченые стабильными изотопами аналоги аналитов. Затем образцы центрифугировали при 9560 × g в течение 5 минут при 4 ° C и супернатант переносили в стеклянный флакон объемом 1,5 мл. Осадок дважды промывали 200 мкл 80% метанола, центрифугировали при 13800 × g для последней промывки, и все супернатанты объединяли. Затем объединенные экстракты упаривали досуха и восстанавливали в 100 мкл воды, содержащей 0.1% муравьиная кислота. Экстракты центрифугировали для получения прозрачного образца и брали аликвоту 50 мкл для последующего анализа метаболитов триптофана и аминокислот. Оставшийся экстракт упаривали до полного высыхания для анализа глюкозы, органических кислот и диклофенака методом ГХ-МС.
метаболитов триптофана измеряли в экстрактах методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС / МС), как описано ранее (24). Аминокислоты анализировали с помощью ВЭЖХ-МС / МС после дериватизации пропилхлорформиатом с использованием аликвоты образца 10 мкл, как описано ранее (25).
Анализ глюкозы, диклофенака, гликолиза и промежуточных продуктов цикла TCA выполняли с помощью ГХ-МС. Осушенный остаток образца подвергали метоксимации и силилированию и последующему анализу ГХ-МС с использованием протокола дериватизации и инструментальной установки, описанных ранее (26). Использовали инъекционный объем 1 мкл и инъекцию без разделения. Начиная с 50 ° C, температура печи ГХ увеличивалась сначала со скоростью 5 ° C / мин до 120 ° C, а затем со скоростью 8 ° C / мин до 300 ° C, где она поддерживалась в течение 5 минут.Количественную оценку выполняли с использованием калибровочных кривых для каждого аналита с соответствующим меченным стабильным изотопом аналогом, служащим в качестве внутреннего стандарта.
Статистический анализ
Статистические данные выполнялись с помощью программы GraphPad 7. Достоверность определялась с помощью теста Манна-Уитни и Краскала-Уоллиса.
Результаты
Повышение метаболической активности при актиническом кератозе
Всего в исследование были включены 28 пациентов со средним возрастом 72,9 ± 8,4 года и гистологически подтвержденной АК.Тринадцати пациентам (46,4%) был поставлен диагноз АК I степени, в то время как четырнадцать (50%) и один пациент (3,6%) имели АК II и III степени соответственно.
Экспрессия гена транспортера глюкозы-1 ( GLUT-1 ) была значительно увеличена в очагах АК по сравнению с нормальной, подвергшейся воздействию солнца контрольной кожей (рис. 1А). Экспрессия белка в эпидермисе также была предварительно увеличена (Фигуры 1B, C), но не достигла статистически значимого уровня ( p = 0,1352). Не было обнаружено значительных различий в экспрессии генов для лактатдегидрогеназы A ( LDHA ) и LDHB ; аналогично соотношение между LDHA и LDHB не изменилось (рисунок 1A, дополнительный рисунок 1A).Поскольку диклофенак блокирует активность циклооксигеназы (ЦОГ), а ЦОГ-1 и -2 сверхэкспрессируются во многих опухолевых образованиях (27), мы также проанализировали экспрессию ЦОГ-1 и -2 в биоптатах АК. Экспрессия мРНК COX-1 и COX-2 не была изменена в AK (рис. 1A), но соотношение между COX-1 и COX-2 было значительно снижено в поражениях AK, что свидетельствует о преобладании « опухолеспецифический » ЦОГ-2 в АК (дополнительная фигура 1В).
Рисунок 1 .Повышенный уровень лактата и аминокислот при актиническом кератозе. (A) Анализ qRT-PCR экспрессии гена GLUT-1, LDHA, LDHB, COX1 и COX2 в очагах актинического кератоза (AK) и контрольные биопсии (со) подвергшейся воздействию солнца, необработанной, здоровой кожи у 28 пациентов. (B) Типичное окрашивание GLUT-1 при актиническом кератозе и контрольной биопсии. (C) Иммуногистохимическое окрашивание GLUT-1 в эпидермисе, дерме и придатках кожи в очагах актинического кератоза и контрольных биопсиях.Выбранные пиксели оцениваемых изображений выражались в процентах от общей площади. (D – G) Определение внутриопухолевых уровней метаболитов масс-спектрометрией. Темной линией обозначена медиана. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 (критерий Манна-Уитни). Ала, аланин; Gln, глутамин; Асн, аспарагин; Орн, орнитин; Гли, глицин; Арг, аргинин.
Хотя белок GLUT-1 не подвергался повышенной регуляции, в предзлокачественных очагах АК были обнаружены значительно сниженные уровни глюкозы и 2-кратное увеличение уровней лактата (рис. 1D), что согласуется с повышенной гликолитической активностью.Интересно, что метаболиты TCA не регулируются в AK. Концентрации цитрата в тканях были значительно снижены при поражениях АК по сравнению с контролем, в то время как концентрации фумарата и малата были значительно увеличены (рис. 1E).
Мы также определили уровни аминокислот, поскольку метаболизм триптофана, аргинина или глутамина может претерпевать глубокие изменения в опухолях (16). Уровни кинуренина и триптофана были увеличены в АК, как и отношение кинуренина к триптофану (рисунок 1F, дополнительный рисунок 1С), что указывает на повышенную активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO).Кроме того, АК демонстрирует более высокие концентрации почти всех аминокислот, за исключением орнитина и метионина (рисунок 1G, дополнительный рисунок 1D).
Таким образом, поражения АК демонстрировали характерные метаболические признаки тканей, поддерживающих повышенную пролиферацию, а именно повышенный гликолиз и поглощение аминокислот. Повышенные уровни фумарата и малата в присутствии пониженных уровней цитрата предполагают анаплероз для поддержания биосинтеза аминокислот и окислительно-восстановительного гомеостаза.
Перепрограммирование метаболизма АК после лечения диклофенаком
очагов AK лечили в течение 3 месяцев с помощью местного диклофенака (Solaraze ® ), а затем наблюдали в течение еще 4 недель для регистрации реакции на лечение. Их разделили в зависимости от реакции на лечение диклофенаком на респондеров (нормальная кожа через 4 недели после лечения) и не отвечающих на лечение (стойкий АК через 4 недели после лечения). В обеих группах аналогичные уровни диклофенака можно было обнаружить при биопсии АК (данные не показаны).
Лечение поражений АК диклофенаком в течение 12 недель не влияло на уровни глюкозы в тканях (рис. 2А). Через 4 недели после прекращения лечения наблюдалось небольшое, но незначительное повышение уровня глюкозы в тканях. Также не было значительных различий в уровнях глюкозы в тканях между респондентами и не отвечающими. Хотя общие уровни лактата в очагах поражения АК не изменились при лечении диклофенаком по сравнению с уровнями до начала лечения, через 4 недели после завершения лечения наблюдалось снижение (рис. 2В).Однако анализ подгрупп показал, что респонденты уже испытали сильное снижение уровня лактата через 12 недель лечения диклофенаком. После лечения также не отвечающие на лечение лица достигли уровня лактата, сравнимого с контролем, что указывает на отсроченный ответ (рис. 2В).
Рисунок 2 . Метаболический ответ на диклофенак при поражениях АК. (A – H) Временные изменения внутриопухолевых уровней метаболитов (A) глюкозы, (B) лактата, (C) триптофана, (D) глутамина, (E) аланина, (F) фенилаланин, (G) фумарат и (H) цитрат при актиническом кератозе и контрольных биопсиях кожи.На графиках слева показаны все пациенты до, на (дикло) и после лечения диклофенаком. Правые графики показывают пациентов, не ответивших (NR, n = 8) и респондентов (R, n = 12) на диклофенак (дикло) и после лечения по сравнению с контролем (co). Темными линиями обозначена медиана. * p <0,05, ** p <0,01 (критерий Краскела-Уоллиса).
Уровни триптофана не были значительно снижены во время и после лечения диклофенаком и достигли контрольных уровней в ответных поражениях, в то время как нереагирующие поражения демонстрировали все еще повышенные уровни после лечения (рис. 2С).Соотношение кинуренин-триптофан достигло контрольных уровней как у не отвечающих, так и у респондентов (дополнительный рисунок 1E). Соответственно, уровни глутамина, аланина и фенилаланина и всех других проанализированных аминокислот были снижены только в ответных поражениях и достигли нормального уровня кожи (рисунки 2D – F, таблица 2). Никаких изменений в соотношении глутамин / глутамат не наблюдалось (дополнительный рисунок 1F). Примечательно, что никаких значительных изменений в уровнях промежуточных продуктов цикла Кребса фумарата, малата и сукцината не наблюдалось во время и после лечения диклофенаком (рисунок 2G, таблица 2).Интересно, что уровни цитрата оставались низкими в очагах АК по сравнению с контролем как во время, так и через 4 недели после прекращения лечения (рис. 2H).
Таблица 2 . Снижение уровня глюкозы, аминокислот и метаболитов ТЦА в очагах поражения АК, отвечающих на диклофенак.
Таким образом, эти данные предполагают, что лечение диклофенаком влияет, по крайней мере, частично на метаболическое состояние поражений АК.
Уменьшение количества эпидермальных клеток Лангерганса при поражениях актинического кератоза
Мы исследовали, изменился ли состав иммунных клеток в АК по сравнению с контрольной биопсией.С этой целью маркеры, определяющие типичные подмножества иммунных клеток в коже, такие как клетки Лангерганса (LC, CD1a), макрофаги (CD68) и Т-клетки (CD4, CD8), окрашивали иммуногистохимически. В то время как меньше CD1a + LC было обнаружено в эпидермисе и придатках кожи пациентов с АК, в дерме различий обнаружено не было (рисунки 3A, E). Макрофаги CD68 + были расположены в эпидермисе, дерме и придатках кожи, и более высокая частота макрофагов могла быть обнаружена в дерме AK (Фигуры 3B, E).
Рисунок 3 .Актинический кератоз вызывает изменения иммунного инфильтрата кожи. (A – D) Иммуногистохимическое окрашивание (A) CD1a, (B) CD68, (C) CD4 и (D) CD8 в эпидермисе, дерме и придатках кожи в очагах актинического кератоза ( AK) и контрольные биопсии (co) подвергшейся воздействию солнца, необработанной, здоровой кожи у 28 пациентов. Выбранные пиксели оцениваемых изображений выражались в процентах от общей площади. (E) Типичное окрашивание CD1a (верхние изображения), CD8 (средние изображения) и CD68 (нижние изображения) в очагах актинического кератоза и контрольных биопсиях. (F) qRT-PCR анализ экспрессии генов CSF1, TGF- β, IFN- γ, IL-6 и IL-10 в очагах актинического кератоза и контрольных биопсиях кожи. Темными линиями обозначена медиана. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 (критерий Манна-Уитни).
LC играют ключевую роль в качестве иммунных дозорных на поверхности кожного барьера, поскольку они действуют как антигенпрезентирующие клетки и регулируют дифференцировку и эффекторные функции Т-клеток.Поэтому мы затем исследовали проникающие в кожу Т-клетки. CD4 + Т-клетки были более заметными, чем CD8 + Т-клетки во всех слоях дермы. Никакой разницы в инфильтрации CD4 + Т-клеток между эпидермисом, дермой, придатками кожи и между контрольной биопсией и АК не наблюдалось (рис. 3С). Интересно, что CD8 + Т-клетки инфильтрировались в дерму АК, тогда как только несколько CD8 + Т-клеток присутствовали в здоровой коже (Рисунки 3D, E). Помимо поверхностных маркеров, иммунные клетки могут характеризоваться функциональными параметрами, такими как экспрессия цитокинов.Для дальнейшего описания иммунного инфильтрата АК мы проанализировали цитокины, которые секретируются Т-клетками и / или миелоидными клетками и участвуют в регуляции воспаления. Экспрессия колониестимулирующего фактора 1 ( CSF1 ), трансформирующего фактора роста β ( TGF- β), а также интерлейкина-10 ( IL-10 ) и -6 ( IL-6) не изменился в AK (рис. 3F) по сравнению со здоровой кожей, но интерферон- γ ( IFN- γ ) наиболее заметный противоопухолевый цитокин Т-клеток (и NK-клеток) ( 28), был значительно повышен при АК (рис. 3F).
Диклофенак противодействует изменениям иммунных клеток при поражениях АК
Наши предыдущие исследования показали, что диклофенак оказывает сильное влияние на метаболизм и инфильтрацию иммунных клеток в опухолях (13). Поэтому мы исследовали, влияет ли диклофенак также на состав иммунных клеток при поражениях АК. Как уже показано на фиг. 3A, LC, экспрессирующие CD1a, были заметно снижены в предраковых поражениях АК по сравнению со здоровой, подвергшейся воздействию солнца, необработанной кожей. Применение диклофенака увеличивало количество эпидермальных CD1a + -клеток у респондеров по тренду (рис. 4A, дополнительный рисунок 2) и увеличивало дермальные инфильтрирующие CD1a + клетки (рисунок 4B, дополнительный рисунок 2).
Рисунок 4 . Диклофенак вызывал усиление иммунного ответа. (A – E) Иммуногистохимическое окрашивание (A, B), CD1a, (C, D), CD8 и (E, F), CD68 в эпидермисе и дерме при актинических кератозных поражениях (AK) и контроле биопсия кожи (со). Выбранные пиксели оцениваемых изображений выражались в процентах от общей площади. (G, H) qRT-PCR анализ экспрессии гена (G) IFN- γ и (H) IL-10 в поражениях актинического кератоза и контрольных биопсиях кожи.На графиках слева показаны все пациенты до, на (дикло) и после лечения диклофенаком. Правые графики показывают пациентов, не ответивших (NR, n = 8) и респондентов (R, n = 12) на диклофенак (дикло) и после лечения по сравнению с контролем (co). Темными линиями обозначена медиана. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 (критерий Краскала-Уоллиса).
Интересно, что количество CD8 + Т-клеток в эпидермисе, а также в дерме увеличивалось у респондентов во время лечения, что указывает на то, что диклофенак способствует инфильтрации CD8 + Т-клеток в этих слоях кожи (рисунки 4C, D, дополнительный рисунок 2).В дерме также может наблюдаться инфильтрация CD8 + Т-клеток в нереагирующих поражениях (рисунок 4D, дополнительный рисунок 2).
В отличие от CD8 + Т-клеток, мы не обнаружили различий в частоте CD4 + Т-клеток ни в эпидермисе, ни в дерме пациентов с АК до, во время и после лечения (данные не показаны). Уровень кожных макрофагов CD68 + снизился после лечения диклофенаком (рисунки 4E, F, дополнительный рисунок 2).
Затем мы исследовали местные уровни цитокинов и факторов роста во время и после лечения диклофенаком.Интересно, что экспрессия мРНК IFN-γ была значительно повышена во время лечения диклофенаком у респондеров (рис. 4G), что коррелировало с более высокой инфильтрацией CD8 + Т-лимфоцитов (рис. 4C, D). Кроме того, уровни экспрессии мРНК IL-10 и были увеличены в очагах поражения АК, что указывает на наличие противовоспалительной реакции (фиг. 4H). Экспрессия IL-6 усиливалась тенденцией к отсутствию ответа в поражениях во время лечения диклофенаком, в то время как уровни экспрессии CSF1 не изменялись (данные не показаны). Уровни TGF- β были снижены во всех биопсиях после лечения диклофенаком, но не было обнаружено различий между отвечающими и не отвечающими поражениями (данные не показаны).
Таким образом, лечение диклофенаком привело к сильной инфильтрации кожных CD8 + Т-клеток вместе с увеличением экспрессии IFN и IL-10 типа II.
Обсуждение
Диклофенак, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), используется для полевого лечения поражений АК. Однако принцип его действия до конца не изучен.Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1 / -2) и, следовательно, ангиогенеза и клеточной пролиферации является предполагаемым механизмом действия (7, 8). Также обсуждаются ЦОГ-независимые механизмы, такие как индукция апоптоза НПВП (9–11). Интересно, что ингибирование ЦОГ-2, как обсуждается, вызывает антипролиферативный ответ в линиях раковых клеток человека посредством индукции стресса эндоплазматического ретикулума (29). Пока нет клинических данных о влиянии лечения диклофенаком на метаболизм глюкозы и аминокислот.
Ускоренный метаболизм глюкозы — хорошо известная особенность меланом, поскольку онкоген BRAF вызывает активацию генов, участвующих в гликолизе (30). Повышенная экспрессия GLUT-1 также может быть обнаружена в поражениях кожи BRAF дикого типа, таких как плоскоклеточный рак (SCC) и AK (31), что указывает на то, что повышенный метаболизм глюкозы способствует развитию опухоли или кожной неоплазии. Анализы биопсий AK выявили высокий уровень лактата, сопровождающийся повышением экспрессии мРНК GLUT-1 и снижением уровня глюкозы.В то время как диклофенак не влиял на уровни глюкозы ни в ответной, ни в не отвечающей АК, концентрация лактата была значительно снижена в поражениях АК после лечения. Это согласуется с нашими предыдущими результатами, показывающими, что диклофенак подавляет секрецию лактата в клеточных линиях глиомы и лейкемии (12, 13, 32). Важно, что ответные поражения демонстрировали пониженный уровень лактата уже во время терапии, тогда как неотреагирующие поражения демонстрировали пониженный уровень лактата после терапии. У этих пациентов удлинение терапии диклофенаком может еще больше снизить уровень лактата в этих высоко метаболических АК.В соответствии с этим, Ulrich et al. и Нельсон и др. сообщили о лучшем ответе на терапию диклофенаком после более длительного лечения (11, 33).
Высокие внутриопухолевые концентрации лактата коррелируют с уменьшением выживаемости пациентов с опухолями головы и шеи и пациентов с меланомой (18, 20) и ограничивают функцию Т-клеток. Кроме того, ускоренный метаболизм глюкозы может привести к депривации глюкозы, что приведет к снижению эффекторных функций Т-клеток (34, 35). Основываясь на глубоких метаболических изменениях в поражениях АК, мы проанализировали инфильтрацию иммунных клеток во время лечения и наблюдали сильную инфильтрацию эпидермальных и дермальных CD8 + Т-клеток в ответ на АК, сопровождаемую сильной экспрессией мРНК IFN-γ.Напротив, другая публикация показала опосредованное НПВП ингибирование секреции IFN-γ в NK-клетках и γδ-T-клетках (36). Цитотоксические CD8 + Т-клетки играют ключевую роль в уничтожении инфицированных вирусом и злокачественных клеток (37, 38), и для большинства видов рака инфильтрация цитотоксическими Т-клетками связана с хорошим прогнозом (28). В нашей предыдущей работе мы ясно продемонстрировали на мышиной модели меланомы B16, что ингибирование продукции лактата путем подавления LDHA улучшает иммунный надзор и сдерживает опухоль зависимым от IFN-γ образом (18).Сильная инфильтрация CD8 + Т-клетками была также описана после местного лечения ингенола мебутатом, стандартным препаратом для АК (39, 40), но в этом исследовании количество CD4 + Т-клеток и миелоидных клеток также было увеличено, что свидетельствует о неспецифической воспалительной реакции.
УровеньIL-10 также усиливался в очагах АК во время лечения диклофенаком. Основная функция IL-10 — ограничение воспалительных реакций, но он также способен регулировать рост и дифференцировку нескольких типов клеток, а именно иммунных клеток, эндотелиальных клеток, а также кератиноцитов (41).Мы предполагаем, что ИЛ-10 продуцируется инфильтрацией макрофагов или иммуносупрессивных популяций Т-клеток и представляет собой возможный механизм подавления иммунного ответа при АК.
Мы обнаружили значительно меньше экспрессирующих CD1a клеток Лангерганса (LC) в эпидермисе AK. После лечения диклофенаком у респондентов наблюдается тенденция к нормальному кожному инфильтрату с большим количеством LC. Интересно, что в модели глиомы мышей диклофенак также приводил к более высокой частоте внутриопухолевых CD11c + CD86 + DC (13).Важно то, что эти DC также были более активными и производили большее количество IL-12, что, в свою очередь, могло приводить к активации Т-клеток. Этот феномен мог иметь место в нашем исследовании и объяснить усиление иммунного ответа, связанного с CD8 + Т-клетками.
Шевчук и др. обнаружили снижение эпидермальных CD1a + и CD207 + LC в SCC и уменьшение количества CD207 + LC в предраковых поражениях АК (42). Напротив, недавнее исследование описало большее количество LC в AK. Это несоответствие может быть связано с тем, что (39) мы использовали здоровую кожу, подвергавшуюся воздействию солнца, в качестве контроля, тогда как Эммерт и его сотрудники выбрали кожу, не подвергавшуюся воздействию солнца.В соответствии с другими исследованиями, наши данные показывают четкую дермальную инфильтрацию макрофагов CD68 +, а также CD8 + Т-клеток в АК (39, 43).
Помимо изменений в метаболизме глюкозы с понижением уровня глюкозы и повышенным уровнем лактата, мы также обнаружили более высокие концентрации нескольких аминокислот в АК по сравнению с необработанной кожей, подвергшейся воздействию солнца. После лечения диклофенаком лактат и почти все аминокислоты достигли нормального уровня кожи при ответных биопсиях. Поскольку промежуточные продукты гликолиза, такие как пируват, используются для производства аминокислот, ускоренный гликолиз может частично объяснить повышенные уровни аминокислот в очагах поражения АК.Предраковые поражения АК могут потребовать ускоренного метаболизма глюкозы и аминокислот для синтеза строительных блоков и получения энергии, чтобы обеспечить быстрое размножение кератиноцитов (44). Недавно было обсуждено, что нацеливание на глутаминолиз является возможным подходом к лечению SCC. Поскольку АК представляет собой предраковое поражение, ведущее к ПКР, этот подход также может быть подходящим для лечения АК (45).
Уровни триптофана были повышены в очагах АК, но соотношение кинуренин / триптофан достигло контрольных уровней после лечения.Триптофан метаболизируется индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO), которая катализирует превращение триптофана в кинуренин. IDO экспрессируется разными типами клеток и может привести к истощению триптофана. Нарушенный метаболизм триптофана и высокая экспрессия IDO были описаны в различных опухолевых образованиях, например, в SCC пищевода, а также у пациентов с дерматитом или псориазом (46, 47). Важно отметить, что Hennequart et al. могли показать управляемую ЦОГ-2 экспрессию IDO-1 в опухолевых клетках, а ингибиторы ЦОГ-2 были способны снижать экспрессию IDO-1 (48).Таким образом, диклофенак способен влиять на метаболизм триптофана в АК.
Таким образом, мы смогли ясно показать, что не только рак, но и предраковые поражения кожи демонстрируют глубокие изменения в метаболизме, коррелирующие с измененным иммунным инфильтратом. Как на метаболизм, так и на иммунную инфильтрацию влияет местное лечение диклофенаком, что указывает на то, что эти изменения вносят вклад в механизм действия помимо хорошо известного ингибирования циклооксигеназы.
Доступность данных
Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.
Заявление об этике
Это исследование было разработано как проспективное, рандомизированное, контролируемое, моноцентрическое исследование, в котором пациенты выступали в качестве собственного контроля. Исследование было одобрено Наблюдательным советом учреждения и Комитетом по этике Регенсбургского университета, а также Федеральным институтом лекарственных средств и медицинского оборудования Германии. Письменное информированное согласие было получено от каждого пациента до включения в исследование. Количество пациентов, необходимое для этого исследования, было подсчитано во время предварительной статистической консультации (F.Земан, М. Коллер, Университетская клиника Регенсбурга). Перед началом исследования исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01935531).
Авторские взносы
MK, ED, SK и MB разработали дизайн исследования и инициировали его. KS, ED, PU, GS и KD собрали данные и провели первоначальный анализ. KS, KP, KR и PS провели подробный анализ и создали большинство данных. MK, WH и PO написали рукопись при помощи редактирования всех соавторов.
Финансирование
Исследование финансировалось DFG (номер гранта KFO262).
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.00605/full#supplementary-material
Список литературы
2.Schaefer I, Augustin M, Spehr C, Reusch M, Kornek T. Распространенность и факторы риска актинических кератозов в Германии — анализ данных из нескольких источников. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2014) 28: 309–13. DOI: 10.1111 / jdv.12102
CrossRef Полный текст | Google Scholar
3. Flohil SC, van der Leest RJ, Dowlatshahi EA, Hofman A, de Vries E, Nijsten T. Распространенность актинического кератоза и его факторы риска среди населения в целом: Роттердамское исследование. J Invest Dermatol. (2013) 133: 1971–8. DOI: 10.1038 / jid.2013.134
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Мальтуш А., Роверт-Хубер Дж., Маттис С., Ланге-Ассшенфельдт С., Стокфлет Е. Способы действия диклофенака 3% / гиалуроновой кислоты 2,5% при лечении актинического кератоза. J Dtsch Dermatol Ges. (2011) 9: 1011–7. DOI: 10.1111 / j.1610-0387.2011.07700.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Феккер Л.Ф., Стокфлет Э., Браун Ф.К., Родуст П.М., Шварц С., Колер А. и др.Усиление апоптоза, вызванного гибелью лиганда, в кожных клетках SCC при обработке диклофенаком / гиалуроновой кислотой коррелирует с подавлением c-FLIP. J Invest Dermatol. (2010) 130: 2098–109. DOI: 10.1038 / jid.2010.40
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Kuzbicki L, Lange D, Stanek-Widera A, Chwirot BW. Различная экспрессия циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в отдельных немеланоцитарных кожных поражениях человека. Folia Histochem Cytobiol. (2011) 49: 381–8. DOI: 10.5603 / FHC.2011.0054
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Пфлугфельдер А., Велтер А.К., Лейтер У., Вайде Б., Хельд Л., Эйгентлер Т.К. и др. Открытое рандомизированное исследование, сравнивающее 3-месячное и 6-месячное лечение актинического кератоза 3% диклофенаком в 2,5% геле гиалуроновой кислоты: испытание немецкой кооперативной дерматологической онкологической группы. J Eur Acad Dermatol Venereol. (2012) 26: 48–53. DOI: 10.1111 / j.1468-3083.2011.04005.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Панциарка П., Сухатме В., Буш Г., Мехеус Л., Сухатме В.П. Перепрофилирование лекарств в онкологии (ReDO) -диклофенак в качестве противоракового средства. Раковая медицина. (2016) 10: 610. DOI: 10.3332 / ecancer.2016.610
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Rodust PM, Fecker LF, Stockfleth E, Eberle J. Активация путей митохондриального апоптоза в клетках плоскоклеточной карциномы кожи диклофенаком / гиалуроновой кислотой связана с усилением регуляции Bad, а также понижающей регуляцией Mcl-1 и Bcl-w. Exp Dermatol. (2012) 21: 520–5. DOI: 10.1111 / j.1600-0625.2012.01516.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Готфрид Э., Ланг С.А., Реннер К., Боссерхофф А., Гронвальд В., Рели М. и др. Новые аспекты старого препарата — диклофенак нацелены на MYC и метаболизм глюкозы в опухолевых клетках. PLoS ONE. (2013) 8: e66987. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066987
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Chirasani SR, Leukel P, Gottfried E, Hochrein J, Stadler K, Neumann B, et al.Диклофенак подавляет образование лактата и эффективно противодействует подавлению местного иммунитета на модели глиомы мышей. Int J Cancer. (2013) 132: 843–53. DOI: 10.1002 / ijc.27712
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Реннер К., Зингер К., Кель Г.Е., Гайсслер Е.К., Питер К., Сиска П.Дж. и др. Метаболические признаки опухолевых и иммунных клеток в микроокружении опухоли. Фронт Иммунол. (2017) 8: 248. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00248
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17.Фишер К., Хоффманн П., Воелкл С., Мейденбауэр Н., Аммер Дж., Эдингер М. и др. Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека. Кровь. (2007) 109: 3812–9. DOI: 10.1182 / кровь-2006-07-035972
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, et al. Продукция молочной кислоты, ассоциированная с LDHA, препятствует иммунному надзору за опухолью Т- и NK-клетками. Cell Metab. (2016) 24: 657–71.DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.08.011
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Готфрид Э., Кунц-Шугхарт Л.А., Эбнер С., Мюллер-Клизер В., Ховс С., Андрисен Р. и др. Молочная кислота опухолевого происхождения модулирует активацию дендритных клеток и экспрессию антигена. Кровь. (2006) 107: 2013–21. DOI: 10.1182 / кровь-2005-05-1795
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Бризель Д.М., Шредер Т., Шер Р.Л., Валента С., Клаф Р.В., Дьюхерст М.В. и др.Повышенные концентрации лактата в опухоли указывают на повышенный риск метастазов при раке головы и шеи. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2001) 51: 349–53. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (01) 01630-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
21. Икард П., Линцет Х. Снижение концентрации цитрата в раковых клетках: индикатор агрессивности рака и возможная терапевтическая цель. Обновление лекарственного сопротивления. (2016) 29: 47–53. DOI: 10.1016 / j.drup.2016.09.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Роверт-Хубер Дж., Патель М. Дж., Форшнер Т., Ульрих С., Эберле Дж., Керл Х. и др. Актинический кератоз — это ранняя плоскоклеточная карцинома in situ: предложение о реклассификации. Br J Dermatol. (2007) 156 (Дополнение 3): 8–12. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2007.07860.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23. Сеймиес Р.М., Торезан Л., Нива А., Валенте Н., Унгер П., Коль Е. и др.Клиническая, гистопатологическая и иммуногистохимическая оценка рака кожи человека до и после фотодинамической терапии. Br J Dermatol. (2012) 167: 150–9. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2012.10887.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Чжу В., Стивенс А.П., Деттмер К., Готфрид Э., Ховс С., Кройц М. и др. Количественное профилирование метаболитов триптофана в сыворотке, моче и супернатантах клеточных культур методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Anal Bioanal Chem. (2011) 401: 3249–61. DOI: 10.1007 / s00216-011-5436-y
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
25. ван дер Гут, Аннемике Т., Чжу В., Васкес-Манрике Р.П., Сейнстра Р.И., Деттмер К. и др. Задержка старения и связанное со старением снижение гомеостаза белков за счет ингибирования деградации триптофана. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109: 14912–7. DOI: 10.1073 / pnas.1203083109
CrossRef Полный текст | Google Scholar
26.Деттмер К., Нюрнбергер Н., Каспар Х., Грубер М.А., Альмштеттер М.Ф., Эфнер П.Дж. Экстракция метаболитов из прилипших к растущим клеткам млекопитающих для исследований метаболомики: оптимизация протоколов сбора и экстракции. Anal Bioanal Chem. (2011) 399: 1127–39. DOI: 10.1007 / s00216-010-4425-x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Хуанг К. Х., Куо К. Л., Чен С. С., Вен Т-И, Чуанг И-Т, Цай И-Ц и др. Подавление глюкозо-регулируемого белка (GRP) 78 усиливает цитотоксический эффект целекоксиба в клетках уротелиальной карциномы человека. PLoS ONE. (2012) 7: e33615. DOI: 10.1371 / journal.pone.0033615
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Холл А, Мейл К.Д., Ланге М.К., Клима М., Сандерхофф М., Даль С. и др. Дисфункциональное окислительное фосфорилирование делает клетки злокачественной меланомы зависимыми от гликолиза, управляемого онкогеном (V600E) BRAF. Oncotarget. (2013) 4: 584–99. DOI: 10.18632 / oncotarget.965
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31.Baer SC, Casaubon L, Younes M. Экспрессия переносчика глюкозы в эритроцитах человека Glut1 при кожной неоплазии. J Am Acad Dermatol. (1997) 37: 575–7. DOI: 10.1016 / S0190-9622 (97) 70174-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Реннер К., Зайльбек А., Кауэр Н., Угеле И., Сиска П.Дж., Браммер С. и др. Комбинированное метаболическое нацеливание с метформином и НПВП дифлунизалом и диклофенаком вызывает апоптоз в клетках острого миелоидного лейкоза. Front Pharmacol. (2018) 9: 1258. DOI: 10.3389 / fphar.2018.01258
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Ulrich C, Johannsen A, Rowert-Huber J, Ulrich M., Sterry W., Stockfleth E. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования безопасности и эффективности 3% геля диклофенака для местного применения у пациентов с трансплантированными органами с множественным актиническим кератозом. Eur J Dermatol. (2010) 20: 482–8. DOI: 10.1684 / ejd.2010.1010
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34.Чанг Ч.Х., Цю Дж., О’Салливан Д., Бак М.Д., Ногучи Т., Кертис Дж. Д. и др. Метаболическая конкуренция в микросреде опухоли является движущей силой прогрессирования рака. Ячейка. (2015) 162: 1229–41. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.08.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Хо П-К, Бихуняк Дж. Д., Макинтайр А. Н., Старон М., Лю X, Амезкуита Р. и др. Фосфоенолпируват — это метаболическая контрольная точка противоопухолевых Т-клеточных ответов. Ячейка. (2015) 162: 1217–28.DOI: 10.1016 / j.cell.2015.08.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Инаока М., Кимишима М., Такахаши Р., Шиохара Т. Нестероидные противовоспалительные препараты избирательно подавляют выработку цитокинов NK-клетками и гамма-дельта-Т-клетками. Exp Dermatol. (2006) 15: 981–90. DOI: 10.1111 / j.1600-0625.2006.00505.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Эванс С.Х., Лю Ф., Портер Р.М., О’Салливан Р.П., Мергуб Т., Лансфорд Е.П. и др.EWS-FLI-1-целевое уничтожение цитотоксических Т-клеток нескольких типов опухолей, принадлежащих к семейству опухолей саркомы Юинга . Clin Cancer Res. (2012) 18: 5341–51. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1985
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Emmert S, Haenssle HA, Zibert JR, Schon M, Hald A, Hansen MH, et al. Опухолевая индукция иммунных ответов и гибель эпидермальных клеток при актинических кератозах с помощью ингенола мебутата. PLoS ONE. (2016) 11: e0160096. DOI: 10.1371 / journal.pone.0160096
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40. Шмитц Л., Остер-Шмидт С., Стокфлет Е. Немеланомный рак кожи — от актинического кератоза до плоскоклеточного рака кожи. J Dtsch Dermatol Ges. (2018) 16: 1002–13. DOI: 10.1111 / ddg.13614
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Шевчук З., Филип А., Шевчук В., Кашуба Е. Снижается количество клеток Лангерганса при предзлокачественном кератозе и раке кожи. Exp Oncol. (2014) 36: 34–7.
PubMed Аннотация | Google Scholar
43. Такахара М., Чен С., Кидо М., Такеучи С., Учи Х., Ту И и др. Экспрессия стромального CD10, а также увеличение количества макрофагов в дерме и уменьшение количества клеток Лангерганса связаны со злокачественной трансформацией кератиноцитов. J Cutan Pathol. (2009) 36: 668–74. DOI: 10.1111 / j.1600-0560.2008.01139.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44.Vander Heiden MG, DeBerardinis RJ. Понимание взаимосвязей между метаболизмом и биологией рака. Ячейка. (2017) 168: 657–69. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.12.039
CrossRef Полный текст | Google Scholar
45. Qie S, Yoshida A, Parnham S, Oleinik N, Beeson GC, Beeson CC и др. Устранение зависимости от глутамина и преодоление резистентности к ингибиторам CDK4 / 6 при плоскоклеточной карциноме пищевода человека. Nat Commun. (2019) 10: 1296. DOI: 10.1038 / s41467-019-09179-w
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
46.Cheng J, Jin H, Hou X, Lv J, Gao X, Zheng G. Нарушенный метаболизм триптофана, коррелирующий с прогрессированием и метастазированием плоскоклеточного рака пищевода. Biochem Biophys Res Commun. (2017) 486: 781–7. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2017.03.120
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Ито М., Огава К., Такеучи К., Накада А., Хейши М., Суто Х. и др. Экспрессия генов ферментов пути деградации триптофана повышается в поражениях кожи пациентов с атопическим дерматитом или псориазом. J Dermatol Sci. (2004) 36: 157–64. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2004.08.012
CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Hennequart M, Pilotte L, Cane S, Hoffmann D, Stroobant V, Plaen ED, et al. Конститутивная экспрессия IDO1 в опухолях человека управляется циклооксигеназой-2 и опосредует внутреннюю иммунную резистентность. Cancer Immunol Res. (2017) 5: 695–709. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0400
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЗНАЧЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ СТРЕСС-ИЗМЕНЕНИЙ КОЖИ…: Журнал гипертонии
Цель:
Окислительный стресс (ОС), связанный с метаболическим синдромом (МетС), является одним из важных направлений недавних исследований, связанных с прогнозированием риска преддиабета, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). OS поддерживает хроническую воспалительную реакцию кожи. Связь биомаркеров ОС, уровней малонового диальдегида (МДА) и супероксиддисмутазы (СОД), а также кожные изменения
Конструкция и метод:
Проспективное исследование случайной, стратифицированной по возрасту и полу выборки населения было проведено в течение 2017–2018 годов на кафедре внутренней медицины Рижского университета им. Страдиня, Латвия.Было проведено детальное обследование кожи на наличие черного акантоза, лентиго, себорейного кератоза, актинического кератоза, стареющих морщин, гравитационных морщин, телеангиэктазий. Также была проведена биопсия кожи. Сывороточные MDA и SOD были измерены RANSOD, Randox
.Результатов:
Статистический анализ (SPSS 21.0 для Windows) показал прямую линейную зависимость (положительная корреляция Пирсона, критерий хи-квадрат, p <0,05) между кожными изменениями и интенсивностью MDA и SOD.Повышенный уровень МДА (р <0,05) был связан с лентигоами, себорейным кератозом, актиническим кератозом, старением морщин, морщинами гравитации. деградация межклеточного матрикса коррелирует с повышенной активностью MDA.
УровниMDA и SOD, по-видимому, связаны с несколькими кожными проявлениями MS
.Повышенная СОД была связана с лентигоами и себорейным кератозом.
Выводы:
Кожные изменения, связанные с повышенными уровнями MDA и SOD, могут стать удобной характеристикой в дополнение к рутинной оценке сердечно-сосудистого риска.Клиническая добавочная ценность MDA и SOD как ранних биомаркеров, по-видимому, имеет важное значение для индивидуального управления рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Такой подход может помочь идентифицировать практически здоровых пациентов среди тех, у кого уже есть клинические повреждения, вызванные нарушением обмена веществ, при этом профилактика все еще эффективна.
Мы считаем, что наше клиническое исследование внесет свой вклад в важный процесс доказательной практики и поможет принимать решения о лечении против старения как для специалистов здравоохранения, так и для пациентов.
Диагностика общих доброкачественных опухолей кожи
1. Лоуэлл Б.А., Фройлих CW, Федерман Д.Г., Кирснер RS. Дерматология в первичной медико-санитарной помощи: распространенность и расположение пациентов. J Am Acad Dermatol . 2001; 45 (2): 250–255 ….
2. Меренштейн Д., Мейерс Д., Крист А, и другие. Насколько хорошо семейные врачи лечат кожные поражения? J Fam Pract . 2007. 56 (1): 40–45.
3.Федерман Д.Г., Конкато Дж, Кирснер RS. Сравнение дерматологических диагнозов врачами первичной медико-санитарной помощи и дерматологами. Арк Фам Мед . 1999. 8 (2): 170–172.
4. Маргуб А.А., Усатин РП, Хаймс Н. Дерматоскопия для семейного врача. Ам Фам Врач . 2013. 88 (7): 441–450.
5. Баник Р., Любач Д. Теги кожи: локализация и частота в зависимости от пола и возраста. Dermatologica .1987. 174 (4): 180–183.
6. Тамега А.А., Аранья А.М., Гиотоку М.М., Миот Л.Д., Миот HA. Связь между кожными метками и инсулинорезистентностью [на португальском языке]. Бюстгальтеры Dermatol . 2010. 85 (1): 25–31.
7. Сари Р., Акман А, Альпсой Э, Balci MK. Метаболический профиль у пациентов с кожными метками. Clin Exp Med . 2010. 10 (3): 193–197.
8. Yu C, Шахсавари М, Стивенс Дж., Лисканич Р, Горовиц Д.Изотретиноин как монотерапия гиперплазии сальных желез. J Препараты Дерматол . 2010. 9 (6): 699–701.
9. Nickloes TA. Липомы. http://emedicine.medscape.com/article/1
-overview. По состоянию на 15 июля 2015 г.
10. Schmid-Wendtner MH, Бургдорф В. Ультразвуковое сканирование в дерматологии. Arch Dermatol . 2005. 141 (2): 217–224.
11. Крансдорф М.Ю., Бэнкрофт LW, Петерсон Дж. Дж., Мерфи, доктор медицины, Фостер WC, Храм HT.Визуализация жировых опухолей: различие липомы и хорошо дифференцированной липосаркомы. Радиология . 2002. 224 (1): 99–104.
12. Люба МЦ, Bangs SA, Молер А.М., Stulberg DL. Распространенные доброкачественные опухоли кожи. Ам Фам Врач . 2003. 67 (4): 729–738.
13. Караа А, Хачемун А. Кератоакантома: опухоль в поисках классификации. Инт Дж Дерматол . 2007. 46 (7): 671–678.
14.Шрайнер Д.Л., Маккой Д.К., Гольдберг DJ, Вагнер Р.Ф. мл. Микрографическая хирургия Мооса. J Am Acad Dermatol . 1998. 39 (1): 79–97.
15. Аннест Н.М., ВанБик MJ, Арпей CJ, Уитакер, округ Колумбия. Внутриочаговое лечение опухолей кератоакантомы метотрексатом: ретроспективное исследование и обзор литературы. J Am Acad Dermatol . 2007. 56 (6): 989–993.
16. Кирби JS, Миллер CJ. Внутриочаговая химиотерапия немеланомного рака кожи: практический обзор. J Am Acad Dermatol . 2010. 63 (4): 689–702.
17. Kroumpouzos G, Коэн LM. Дерматозы беременности. J Am Acad Dermatol . 2001; 45 (1): 1–19.
18. Гилмор А, Кельсберг Г, Сафранек С. Клинические исследования. Какое лучшее лечение пиогенной гранулемы? J Fam Pract . 2010. 59 (1): 40–42.
19. Massone C, Пароди А, Вирно Г, Ребора А. Множественные высыпания дерматофибром у пациентов с системной красной волчанкой, получавших преднизолон. Инт Дж Дерматол . 2002. 41 (5): 279–281.
20. Фитцпатрик ТБ, Гилкрест Б.А. Ямочка на щеках, позволяющая отличить доброкачественные пигментные поражения кожи от злокачественных. N Engl J Med . 1977; 296 (26): 1518.
21. Алонсо-Кастро Л, Бойшеда П., Сегура-Паласиос JM, де Даниэль-Родригес К, Хименес-Гомес Н, Бальестер-Мартинес А. Дерматофибромы, обработанные импульсным лазером на красителе: клинические и дерматоскопические результаты. J Cosmet Laser Ther . 2012. 14 (2): 98–101.
22. Swygert KE, Пэрриш CA, Кэшман РЭ, Лин Р, Кокерелл CJ. Меланома in situ, включающая эпидермальную кисту (инфундибулярную). Am J Dermatopathol . 2007. 29 (6): 564–565.
23. Zuber TJ. Техника минимального иссечения эпидермоидных (сальных) кист. Ам Фам Врач . 2002; 65 (7): 1409–1412, 1417–1418, 1420.
24.Кириакис К.П., Алексуди I, Аскоксилаки К, Врани Ф, Косма Э. Эпидемиологические аспекты себорейного кератоза. Инт Дж Дерматол . 2012. 51 (2): 233–234.
25. Хафнер С., Фогт Т. Себорейный кератоз. J Dtsch Dermatol Ges . 2008. 6 (8): 664–677.
26. Шварц Р.А. Знак Лезер-Трела. J Am Acad Dermatol . 1996. 35 (1): 88–95.
27. Хусейн З., Хо, JK, Ханташ БМ.Признак и псевдознак Leser-Trélat: истории болезни и обзор литературы. J Препараты Дерматол . 2013; 12 (5): e79 – e87.
Тирбанибулин в сравнении с 5-фторурацилом для лечения актинического кератоза
Что мы видим каждое утро чаще, чем свое отражение в зеркале? Ответ прост — актинические кератозы (АК). Каждый год более 40 миллионов американцев страдают от АК, независимо от того, знают они об этом или нет. 1 Это делает АК одним из наиболее часто встречающихся дерматологических заболеваний.
Актинический кератоз
Среди других разновидностей это поражение кожи часто первоначально идентифицируется по розовому, слегка приподнятому, шероховатому и чешуйчатому проявлению, которое наблюдается на поврежденной солнцем коже. АК являются результатом аномального развития клеток кожи, вызванного хроническим периодическим пребыванием на солнце.
Было показано, что кумулятивное ультрафиолетовое излучение увеличивает риск развития АК, особенно у людей со светлой кожей, имеющих в анамнезе серьезные солнечные ожоги или ослабленный иммунитет.Также недавно было высказано предположение, что инфицирование вирусом кожной папилломы человека (ВПЧ) может быть коррелировано с развитием АК. 3
АК могут либо регрессировать сами по себе, сохраняться на той же стадии атипии, либо прогрессировать в инвазивные плоскоклеточные карциномы (iSCC), которые, если их не лечить, могут привести к местному разрушению ткани. Различные исследования пытались количественно оценить вероятность этого прогрессирования, но различия в классификации поражений привели к широким результатам.
Скорость развития АК в сторону iSCC колеблется от 0,025% до 20% в год и увеличивается у пациентов с более сильным актиническим повреждением. 1 Риск развития iSCC увеличивается для пациентов, у которых есть 5 или более AK, в диапазоне от 0,15% до 80%. 2 Примерно 65% кожных SCC возникают из уже существующих AK.30
Споры о точной классификации поражений продолжаются сегодня из-за морфологического сходства и сопоставимого генетического профиля. Кроме того, недавние исследования ссылались на тот факт, что непонятно, как предсказать, какие именно АК будут прогрессировать, независимо от степени атипии и клинической гистологии. 4
Несмотря на исследования, необходимые для дальнейшего изучения этого спектра предраковых и раковых поражений, необходимость лечения широко признана в дерматологическом сообществе.
Общие методы лечения
АК лечат многочисленными способами и комбинациями в зависимости от различных факторов, включая предпочтения врача, комплаентность пациента, расположение и количество поражений.
Лечение можно разделить на две основные категории, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки: Терапия, направленная на поражение, включает криохирургию, кюретаж, электродесикацию или удаление после бритья.Эта категория разрушения лучше всего подходит для пациентов с ограниченным количеством идентифицируемых поражений или для пациентов, которые не соблюдают местные схемы.
Полевая терапия может включать местные лекарства, такие как 5-фторурацил (5-FU), имиквимод, диклофенак натрия и тирбанибулин. Дополнительные методы включают фотодинамическую терапию (ФДТ), ручную дермабразию, лазерную шлифовку или химический пилинг. Лечение в полевых условиях традиционно выбирается для пациентов, которые соблюдают режим или у которых есть большие области клинических и предполагаемых субклинических актинических повреждений.
Если было принято решение об использовании полевой терапии, важно помнить, что не все вышеперечисленное одинаково, и каждое из них может быть рекомендовано по определенным причинам. Текущие рекомендации по лекарствам местного действия не содержат предпочтительных агентов. 5FU является одним из старейших и наиболее часто назначаемых местных препаратов для лечения АК и продается под разными торговыми марками и концентрациями, включая популярные Carac (Valeant Pharmaceuticals) и Efudex (Mayne Pharma). Однако это может быть связано с раздражающими кожными реакциями и длительным дискомфортом пациента, что может привести к плохому соблюдению пациентом режима лечения, ограничивая его эффективность в реальных условиях.
В конце 2020 года была представлена новая лекарственная терапия АК для местного применения, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Klisyri (тирбанибулин 1% мазь, Almirall). Тирбанибулин показан для применения один раз в день в течение 5 дней подряд для АК кожи лица или кожи головы и поставляется в удобных одноразовых пакетах. По сравнению с популярным 5% 5FU, который рекомендуется применять дважды в день на срок до одного месяца, тирбанибулин может стать более привлекательным вариантом для пациентов.
Чтобы лучше познакомиться с этим недавно показанным лекарством, мы сравним механизм действия (MOA), токсичность, абсорбцию, нежелательные явления, метаболизм, эффективность, переносимость и соответствие 5FU.
Механизм действия
Тирбанибулин представляет собой ингибитор микротрубочек, действующий посредством ингибирования полимеризации тубулина и передачи сигналов киназы Src. 31 Полимеризация тубулина приводит к образованию микротрубочек. Эти микротрубочки являются ключевыми структурными элементами цитоскелета клетки. Микротрубочки участвуют в клеточных процессах, таких как транспорт, форма клетки, миграция и сегрегация хромосом во время митоза. 8 Тирбанибулин нацелен на сайт связывания пептидного субстрата колхицин β-тубулина и тем самым ингибирует полимеризацию тубулина. 6 Было обнаружено, что тирбанибулин не связывается с винбластиновым участком β-тубулина. 7 Этот ингибитор микротрубочек, таким образом, подавляет митоз и блокирует клеточный цикл в фазе G 2 / M, что приводит к апоптозу. Апоптоз связан с меньшим воспалением.
Src представляет собой нерецепторную протеинтирозинкиназу, которая передает сигналы, участвующие в клеточном росте. 9 Экспрессия / активность Src усиливается при развитии АК. Тирбанибулин также является ингибитором киназы Src, не конкурирующим с АТФ.Блокируя нижестоящие сигнальные пути Src, миграция, пролиферация и выживаемость раковых клеток сводятся к минимуму. Более того, ингибирование Src может привести к нарушению транспорта или функции специализированных секреторных везикул, связанных с цитоскелетом микротрубочек. 9
5FU считается антиметаболитом на основе химиотерапии. 5FU представляет собой аналог азотистых оснований пиримидинурацила, который проникает в клетку и превращается в 3 основных метаболита. 24 Эти активные метаболиты затем нарушают действие тимидилатсинтазы (TS) и синтез РНК во время S-фазы.
Тимидилатсинтаза обычно катализирует восстановительное метилирование дезоксиуридинмонофосфата (dUMP) до дезокситимидинмонофосфата (dTMP), которое необходимо для репликации и репарации ДНК. 10 Последующие события ингибирования TS метаболитом 5FU фтордезоксиуридинмонофосфатом (FdUMP) в конечном итоге приведут к летальному повреждению ДНК.
Также было обнаружено, что накопление некатализированного dUMP и метаболита 5FU фтордезоксиуридинтрифосфата (FdUTP) может неправильно включаться в ДНК.Попытка репарации ДНК приводит к дальнейшему неправильному включению и вырезанию / репарации, что приводит к разрыву цепи ДНК и гибели клеток из-за высоких уровней метаболитов. 10
Метаболит 5FU фторуридинтрифосфат (FUTP) нарушает процессинг и функцию РНК из-за его обширного включения в РНК. Общее ингибирование пре-мРНК достигается во многих точках нарушения, включая процессинг зрелой рРНК, посттранскрипционную модификацию тРНК и сборку мяРНК. 11
Необходимы дальнейшие исследования биологических факторов, которые коррелируют с использованием 5FU и тирбанибулина, таких как индуцированная экспрессия p53, гена подавления опухоли. Хотя оба общих MOA весьма различны и влияют на разные части клеточного цикла, оба действуют преимущественно в отношении АК из-за гиперпролиферативных характеристик поражений и требований ДНК по сравнению со здоровыми клетками кожи.
Токсичность, абсорбция, побочные эффекты и метаболизм
Известно, что ингибиторы микротрубочек не проявляют селективности между нормальными и злокачественными клетками, что приводит к системным побочным эффектам.Это привело к множеству ограничений на этот тип химиотерапевтических препаратов. После дальнейшего исследования тирбанибулина исследователи увидели как клиническую эффективность против раковых клеток на низких наномолярных уровнях, так и очень низкую токсичность. 12
Обратимость связывания ингибитора тубулина с тубулином позволяет прогнозировать его токсичность; чем обратимо, тем ниже токсичность. 13 Недавнее исследование показало, что тирбанибулин обратимо связывается с β-тубулином, вызывает полностью обратимый клеточный эффект остановки клеточного цикла и не обладает клеточной токсичностью через 5 дней после вымывания лекарства. 7
Стабильная концентрация тирбанибулина достигается через 72 часа после ежедневного последовательного среднего дозирования. 19 На 5-й день курса лечения системная экспозиция тирбанибулина была низкой при измерении максимальной концентрации в плазме, а в исследованиях фазы 3, опубликованных в начале 2021 года, нежелательные явления были редкостью. 19, 14
В исследовании сообщалось о наиболее распространенных Побочные эффекты тирбанибулина включают неуточненную боль в месте нанесения (10%) и зуд (9%), все из которых исчезли. 14
Клинические исследования на здоровых людях показали, что тирбанибулин 1% мазь не вызывает контактной сенсибилизации, фототоксических кожных реакций или фотоаллергических кожных реакций. 19 С другой стороны, 5% 5-ФУ связан с светочувствительностью. 32
Было обнаружено, что системная абсорбция 5FU при местном применении через нормальные клетки кожи составляет менее 2%, но может быть в 75 раз больше через больную кожу. 11 Известно, что степень системной абсорбции зависит от дозы, при этом меньшая абсорбция достигается с помощью формул с более низкой концентрацией и более короткой продолжительностью лечения. 18
Прямое сравнительное исследование выявило наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших 5FU, в виде зуда в месте нанесения (62%) и специфического жжения (21%). 5 В другом сравнительном исследовании 4 отдельных местных исследований 5FU раздражение было очень частым побочным эффектом, и были задокументированы редкие случаи аллергического контактного дерматита. 25 Было проведено исследование пациента с дефицитом фермента, ответственного за разложение 5FU, который страдал от опасной для жизни токсичности, но это явление крайне редко, примерно в 1 из 2 миллионов случаев. 15 Важно отметить множество клинических данных, накопленных 5FU по сравнению с тирбанибулином, и в целом в настоящее время показано, что он вызывает больше побочных эффектов, чем тирбанибулин.
Тирбанибулин еще не имеет большого количества данных о лекарственных взаимодействиях или применении у беременных / кормящих женщин и не был отнесен к категории беременных FDA.
Тирбанибулин метаболизируется CYP3A4 и CYP2C8 до неактивных метаболитов, состоящих из KX2-5036 и KX-5163, и имеет период полувыведения 4 часа. 19,26 Было продемонстрировано, что только 3% 5FU метаболизируется в активные метаболиты (см. Раздел о MOA выше), а 85% превращается ферментом в неактивные метаболиты, включая 5,6-дигидро-5-фторурацил (DHFU). дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD). 28
5FU назначен FDA категории беременности D и, как было показано, имеет период полувыведения 10 минут. 27 5FU для местного применения имеет несколько возможных лекарственных взаимодействий, и их следует дополнительно рассмотреть перед назначением, если пациент одновременно принимает бривудин, гемцитабин, лейковорин, фосфенитоин, фенитоин или антагонисты витамина К. 29
Эффективность
Эффективность и безопасность тирбанибулина, будучи новинкой на рынке, были установлены в 2-х фазных 3 клинических испытаниях с участием 702 человек. В этих испытаниях сравнивали эффективность и переносимость тирбанибулина с носителем.
Объединенный обзор этих испытаний сообщил, что 49% участников, которые получали лекарство один раз в день в течение 5 дней подряд, достигли полного (100%) выведения АК в области лечения на 57 день.Кроме того, 72% участников, получавших лекарство, достигли частичного выведения АК, определяемого как более или равное 75% -ному излечению поражений АК. 14 Было подсчитано, что 47% пациентов, достигших полного выздоровления на 57 день, имели рецидив ранее очищенных очагов через 1 год. 14
АК являются проявлением хронического заболевания, и часто требуется повторное лечение пораженных участков независимо от выбора терапии. Объединенное среднее процентное снижение количества поражений АК на 57 день составило 87.5% для тирбанибулина. 33
Тирбанибулин вполне может оказаться в верхней части списка в отношении эффективности при тщательном сравнении вышеуказанных результатов с результатами прямого сравнительного исследования 5FU, имиквимода, MAL-PDT и ингенола мебутата. . 5
В систематическом обзоре (2009 г.) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) местного применения 5FU для лечения АК были собраны данные, позволяющие клиницистам получить общее представление об эффективности. Участие в различных исследованиях, каждое со своими вариациями, дает общий анализ, который может быть полезен при сравнении с ограниченными данными по тирбанибулину.Хотя было отобрано 29 исследований, обзор включил в свои результаты 13 РКИ. 16
Кроме того, в 9 из 13 исследований сообщалось о доле пациентов, достигших полного излечения от АК. В среднем 49% пациентов, получавших 5% 5FU, и 34,8% пациентов, получавших 0,5% 5FU, достигли полного выведения. 16 Продолжение полного очищения области обработки 5% 5FU при 1-летнем наблюдении, по данным одного исследования, составило 33% (8/24). 17
В этом систематическом обзоре сообщается о среднем сокращении на 79 баллов.Среднее количество поражений 5% для пациентов, получавших 5% 5FU, и среднее уменьшение поражений 86,1% для пациентов, получавших 0,5% 5FU. 16 Прямое сравнительное исследование пришло к выводу, что кумулятивная вероятность того, что пациенты, успешно пролеченные 5% 5FU, продолжат поступать, с уменьшением количества АК через 1 год по крайней мере на 75% до 74,7%. 5
Переносимость и комплаентность
Наиболее частыми местными кожными реакциями тирбанибулина были эритема (91% пациентов) и шелушение / шелушение (82%), которые разрешились спонтанно и были в основном от легкой до умеренной степени тяжести. 14 Тяжелые местные реакции, включая везикуляцию, пустуляцию или изъязвление, были нечастыми, в отличие от большинства других местных препаратов для лечения АК, возможно, из-за общего минимального воздействия тирбанибулина. 14 Систематический обзор РКИ лечения АК 5FU сообщил, что реакции в месте нанесения и синтез данных о тяжести затруднены из-за различий между исследованиями. 16
Средние суммарные баллы местных реакций у пациентов, получавших тирбанибулин, достигли пика на 8-й день и были на уровне исходного уровня или ниже на 29-й день. 14 Учитывая обычно более длительный курс лечения 5FU, общее время, пока местные кожные реакции не уменьшатся до или ниже исходного уровня, намного дольше, чем при использовании тирбанибулина. Полное заживление поражений после прекращения активной терапии 5FU может быть незаметным в течение 8 недель, вызывая длительный дискомфорт пациента и может негативно повлиять на качество жизни, например, на повседневную деятельность и социальные отношения. 16
При утвержденном FDA применении тирбанибулина один раз в день в течение 5 дней подряд полный курс лечения будет более вероятным по сравнению с применением 5% 5FU два раза в день на срок до месяца.Фаза 3 клинических испытаний тирбанибулина показала более 99% полного соблюдения режима лечения, в то время как пациенты, использовавшие 5% 5FU в прямом сравнительном исследовании, имели полное соблюдение режима лечения только на 88,2%. 14,5
При более длительной продолжительности и повышенной частоте необходимости применения при использовании 5FU пациенты, следовательно, будут дольше страдать от местных реакций, что часто является причиной неэффективности лечения в середине курса, нежелания начинать лечение, или нерешительность в отношении рекомендованного повторного лечения.АК часто лечат у пожилых людей, у которых может быть нарушена когнитивная функция, что может привести к плохой приверженности лечению, особенно при длительной терапии. 18
Заключение и прогноз
Подготовлена сцена для дальнейшего исследования заметной эффективности тирбанибулина в прямом сравнении с другими местными полевыми препаратами для AK. С уникальным MOA и низкой токсичностью, дополнительные применения тирбанибулина при псориазе и других гипертерфиях. -пролиферативные расстройства в настоящее время проходят оценку. 20
После более внимательного изучения этого недавно одобренного фармацевтического и упрощенного курса лечения мы обнаружили, что тирбанибулин безопасен, эффективен и минимально мешает пациентам при лечении АК. Со временем тирбанибулин может оказаться привычным в дерматологическом сообществе как вариант первой линии наряду с 5FU для полевого лечения АК.
Примечание автора * Спасибо Захари ДелКонте за помощь.
Раскрытие информации: Шлезингер является участником статьи в Медицинском журнале Новой Англии о тирбанибулине и исследователем фазы 3 испытаний этого препарата.
Ссылки:
1. Сигель Я.А., Коргавкар К., Вайншток М.А. Текущий взгляд на актинический кератоз: обзор. Br J Дерматол . 2017; 177 (2): 350-358. doi: 10.1111 / bjd.14852
2. Коста С., Скальвензи М., Аяла Ф., Фабброчини Г., Монфрекола Г. Как лечить актинический кератоз? Обновление. J Dermatol Case Rep . 2015; 9 (2): 29-35. Опубликовано 30 июня 2015 г. doi: 10.3315 / jdcr.2015.1199
3. Лебволь М.Г., Розен Т., Стокфлет Э. Роль вируса папилломы человека в распространенных кожных заболеваниях: современные точки зрения и терапевтические возможности. Cutis . 2010; 86 (5): 1-12
4. Фернандес Фигерас MT. От актинического кератоза до плоскоклеточного рака: новый взгляд на патофизиологию. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2017; 31 Приложение 2: 5-7. DOI: 10.1111 / jdv.14151
5. Jansen MHE, Kessels JPHM, Nelemans PJ, et al. Рандомизированное испытание четырех подходов к лечению актинического кератоза. N Engl J Med . 2019; 380 (10): 935-946. doi: 10.1056 / NEJMoa1811850
6. Крамер П., Стокфлет Э. Актинический кератоз: где мы находимся и куда нас приведет будущее ?. Экспертное заключение Emerg Drugs . 2020; 25 (1): 49-58. DOI: 10.1080 / 14728214.2020.1730810
7. Niu L, Yang J, Yan W и др. Обратимое связывание противоопухолевого препарата KXO1 (тирбанибулина) с участком связывания колхицина β-тубулина объясняет низкую клиническую токсичность KXO1. Дж. Биол. Хим. . 2019; 294 (48): 18099-18108. DOI: 10.1074 / jbc.RA119.010732
8. Perez EA. Ингибиторы микротрубочек: дифференциация агентов, ингибирующих тубулин, на основе механизмов действия, клинической активности и резистентности [опубликованная поправка представлена в Mol Cancer Ther.2012 июн; 11 (6): 1381]. Молочный рак . 2009; 8 (8): 2086-2095. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0366
9. Bjorge JD, Jakymiw A, Fujita DJ. Избранные взгляды на активацию и функцию киназы Src. Онкоген . 2000; 19 (49): 5620-5635. DOI: 10.1038 / sj.onc.1203923
10. Лонгли Д.Б., Харкин Д.П., Джонстон П.Г. 5-фторурацил: механизмы действия и клинические стратегии. Нат Рев Рак . 2003; 3 (5): 330-338. DOI: 10.1038 / nrc1074
11. Ceilley RI.Механизмы действия 5-фторурацила для местного применения: обзор и значение для лечения дерматологических заболеваний. J Dermatolog Treat . 2012; 23 (2): 83-89. DOI: 10.3109 / 09546634.2010.507704
12. Смолинский М.П., Бу Й., Клементс Дж. и др. Открытие нового двойного механизма действия ингибиторов передачи сигналов Src и тубулина (KX2-391 и KX2-361). J Med Chem . 2018; 61 (11): 4704-4719. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00164
13. Возняк К.М., Ворнов JJ, Wu Y и др.Устойчивое накопление химиотерапевтических препаратов, связывающих микротрубочки, в периферической нервной системе: корреляция с течением времени и степенью нейротоксичности. Cancer Res . 2016; 76 (11): 3332-3339. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2525
14. Blauvelt A, Kempers S, Lain E, et al. Фаза 3 испытаний мази тирбанибулина от актинического кератоза. N Engl J Med . 2021; 384 (6): 512-520. DOI: 10.1056 / NEJMoa2024040
15. Johnson MR, Hageboutros A, Wang K, High L, Smith JB, Diasio RB.Опасная для жизни токсичность у пациента с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы после лечения местным 5-фторурацилом. Clin Cancer Res . 1999; 5 (8): 2006-2011
16. Askew DA, Mickan SM, Soyer HP, Wilkinson D. Эффективность лечения 5-фторурацилом при актиническом кератозе — систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Инт Дж Дерматол . 2009; 48 (5): 453-463. DOI: 10.1111 / j.1365-4632.2009.04045.x
17. Кравченко Н., Роверт-Хубер Дж., Ульрих М., Манн И., Стерри В., Стокфлет Э.Рандомизированное исследование 5% имиквимода местного применения по сравнению с 5-фторурацилом для местного применения в сравнении с криохирургией у иммунокомпетентных пациентов с актиническим кератозом: сравнение клинических и гистологических результатов, включая период наблюдения в течение 1 года. Br J Дерматол . 2007; 157 Прил. 2: 34-40. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2007.08271.x
18. Werschler WP. Рекомендации по применению 0,5% крема фторурацила для лечения актинического кератоза у пожилых пациентов. Дж. Клин Эстет Дерматол . 2008; 1 (2): 22-27
19.Клисыри. 2020. ПОЛНАЯ ИНФОРМАЦИЯ . [онлайн] Доступно по адресу: https://www.klisyri.com/assets/klisyri-prescribing-information.pdf
20. Athenex. 2021. Ингибирование киназы Src — Athenex . [онлайн] Доступно по адресу: https://www.athenex.com/pipeline/orascovery-platform/src-kinase-inhibitors
21. Klisyrihcp. 2021. Информация о продукте KLISYRI® (тирбанибулин) . [онлайн] Доступно по адресу: https://klisyrihcp.com
22. Косметика Riopelle в Сан-Рамоне.2019. Актинический кератоз | Косметика Riopelle в Сан-Рамоне, . [онлайн] https://www.riopellecosmetic.com/areas-of-concern/actinic-keratosis
23. Национальный центр биотехнологической информации. Краткое описание соединения PubChem для CID 25100013, мезилат тирбанибулина. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tirbanibulin-mesylate
24. Национальный центр биотехнологической информации. Краткое описание соединения PubChem для CID 3385, 5-фторурацил. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5-Fluorouracil
25.Тутрон В.Д., Сайни Р., Чаглар С., Вайнберг Дж. М., Креспо Дж. Местная терапия актинического кератоза, I: 5-фторурацил и имиквимод. Cutis . 2003; 71 (5): 365-370
26. Антонаракис ES, Heath EI, Posadas EM, et al. Исследование фазы 2 KX2-391, перорального ингибитора киназы Src и полимеризации тубулина, на мужчинах с раком простаты, устойчивым к метастатической кастрации. Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 71 (4): 883-892. DOI: 10.1007 / s00280-013-2079-z
27. Mueller F, Büchel B, Köberle D, et al.Гендерно-специфическая элиминация 5-фторурацила при непрерывной инфузии у пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта: результаты проспективного популяционного фармакокинетического исследования. Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 71 (2): 361-370. DOI: 10.1007 / s00280-012-2018-4
28. Миура К., Киноути М., Исида К. и др. Метаболизм 5-фу при раке и пероральные препараты 5-фу. Раки (Базель) . 2010; 2 (3): 1717-1730. Опубликовано 17 сентября 2010 г. doi: 10.3390 / Cancers2031717
29.Online.lexi.com. 2021. Lexi-Drugs / Фторурацил (местный) . [онлайн] Доступно по адресу: https://online.lexi.com/lco/action/login
30. Маркс Р., Ренни Дж., Селвуд Т. Злокачественная трансформация солнечных кератозов в плоскоклеточный рак. Ланцет. 1988, 9 апреля; 331 (8589): 795-7.
31. Blauvelt A, Kempers S, Lain E, Schlesinger T., Tyring S, Forman S, Ablon G, Martin G, Wang H, Cutler DL, Fang J. Испытания фазы 3 тирбанибулиновой мази для лечения актинического кератоза. Медицинский журнал Новой Англии.2021, 11 февраля; 384 (6): 512-20.
32. Информация по назначению Efudex
33. Blauvelt A, Kempers S, Schlesinger T, Lain E, Wang H, Cutler D, Lebwohl M, Fang J, Kwan R. Мазь Тирбанибулина 1% для лечения актинического кератоза (AK): объединенные Данные двух исследований фазы 3. КОЖА Журнал кожной медицины. 2020 окт 27; 4 (6): s121-.
Актинический кератоз | Everyday Health
Актинические кератозы — это чешуйчатые твердые участки кожи, которые при отсутствии лечения могут перерасти в рак кожи.
Рост, известный как актинический кератоз, — чешуйчатое, твердое пятно на коже — может возникнуть в результате пребывания на солнце.
Считается, что более 10 миллионов американцев имеют один или несколько актинических кератозов, которые, помимо своей неприглядности, подвергают вас риску рака кожи.
Симптомы актинического кератоза
Актинический кератоз чаще всего развивается на участках кожи, которые часто подвергаются солнечному облучению, например:
- Скальп
- Лицо
- Руки
- Предплечья
- 9112 Шея 911 9112 Шея 911
Актинический кератоз начинается с малого — вы можете почувствовать его раньше, чем увидите, потому что небольшое пятно на коже кажется намного более грубым, чем окружающая кожа.
Они медленно вырастают до четверти дюйма в диаметре и могут приобретать красный, коричневый, коричневый или розовый цвет.
Актинический кератоз может вызвать зуд и вызвать болезненность или покалывание; он также может воспаляться или кровоточить.
Текущие исследования показывают, что около 10 процентов актинических кератозов перерастут в рак кожи, называемый плоскоклеточной карциномой.
Плоскоклеточный рак кожи, в отличие от базальноклеточного рака, быстро распространяется и может поражать близлежащие ткани.
В редких случаях может даже метастазировать в другие участки тела.
Причины и факторы риска
Актинический кератоз вызывается годами пребывания на солнце.
Они образуются из-за повреждения ультрафиолетовым светом клеток кожи, называемых кератиноцитами, которые составляют 90 процентов внешнего слоя вашей кожи, эпидермиса.
К людям с риском развития актинического кератоза относятся:
Пожилые люди: Актинические кератозы развиваются из-за пожизненного пребывания на солнце, что делает рост более вероятным по мере того, как вы становитесь старше.
Они гораздо чаще встречаются у людей старше 50 лет, и велика вероятность, что у всех старше 80 есть хотя бы один такой рост где-нибудь.
Люди с меньшим количеством пигмента в коже: Люди со светлой кожей подвергаются большему риску, потому что у них меньше защитного пигмента и вероятность получения солнечных ожогов выше.
Если у вас светлые или рыжие волосы или голубые, зеленые или серые глаза, вы подвергаетесь высокому риску.
Люди с иммунодефицитом: Если ваша иммунная система была подавлена болезнью или лечением, ваше тело менее способно восстанавливать ущерб, нанесенный пребыванием на солнце.
Люди, проходящие химиотерапию от рака, принимающие лекарства, чтобы их организм не отвергнул трансплантат, или инфицированные вирусом ВИЧ, также подвергаются более высокому риску.
Варианты лечения
Существует ряд методов лечения актинического кератоза:
Криохирургия: Ваш врач заморозит новообразование с помощью жидкого азота или другого очень холодного вещества.
Замороженный участок кожи умрет и отслоится, и его заменит свежая здоровая кожа.Это наиболее часто используемый метод лечения.
Лазерная хирургия: Врачи могут использовать лазерный луч, чтобы вырезать новообразование.
Этот прецизионный метод особенно эффективен при актиническом кератозе на узких участках, особенно на лице.
Химический пилинг: Кислоты наносятся на грубые поражения, заставляя их отслаиваться и заменяться новой кожей.
Лекарства для местного применения: Доступны рецептурные кремы, которые могут атаковать новообразования, либо разрушая поврежденные клетки, либо побуждая иммунную систему нацеливаться на них.
Большинство этих лекарств необходимо использовать в течение длительного времени, они могут вызвать покраснение и легкий дискомфорт, но они очень эффективны.
Фотодинамическая терапия: На новообразования наносится светочувствительный раствор. Под воздействием яркого света активированный раствор разрушает очаги поражения.
Хирургическое удаление: Врачи могут использовать скальпель для удаления очага актинического кератоза.
Врачи часто комбинируют некоторые из этих методов лечения, чтобы полностью удалить актинический кератоз.
Как предотвратить актинический кератоз
Чтобы предотвратить актинический кератоз, а также любой тип рака кожи, примите меры по ограничению пребывания на солнце:
- Оставайтесь в помещении или в тени в часы, когда солнце наиболее сильно, обычно от С 10 до 16 часов
- Защитите кожу, надев солнцезащитные очки, рубашки с длинными рукавами, брюки и шляпы с широкими полями.
- Наносите солнцезащитный крем на улице, даже в пасмурный день. Солнцезащитный крем должен иметь коэффициент защиты от солнца 30 или выше, и его следует наносить повторно каждые несколько часов.
И если у вас возникнет соблазн воспользоваться солярием, не поддавайтесь приманке — эти ультрафиолетовые лучи могут нанести такой же вред, как солнце.
Отчет о размерах рынка средств лечения актинического кератоза, 2019-2025 гг.
Обзор отчетаОбъем мирового рынка средств лечения актинического кератоза оценивался в 6,3 миллиарда долларов США в 2018 году и, по оценкам, будет расти со среднегодовым темпом роста 4,8% в течение прогнозируемого периода. Увеличение распространенности заболеваний, чему способствуют факторы окружающей среды, такие как истощение озонового слоя и чрезмерное пребывание на солнце, является одним из ключевых факторов роста рынка.
Актинический кератоз — наиболее распространенный класс предраковых поражений кожи. Почти 50% всех случаев плоскоклеточного рака возникают из-за нелеченного или неправильно леченного актинического кератоза. Профилактические стратегии рака являются основным двигателем повышения эффективности лечения актинического кератоза.
Ожидается, что несколько информационных кампаний, организованных государственными и частными группами, будут способствовать повышению осведомленности потребителей о заболевании и сопутствующих ему заболеваниях. Кроме того, благоприятная политика возмещения расходов, направленная на расширение доступности, будет стимулировать рост рынка.
Предстоящий запуск линейки продуктов в сочетании с исследованиями и разработкой новых методов лечения с повышенной эффективностью, удобной дозировкой и сниженной стоимостью указывает на многообещающее будущее рынка лечения актинического кератоза.
Therapy InsightsАктуальные продукты лидировали в лечении актинического кератоза в 2018 году благодаря их доступности и глубокому проникновению на рынок. Местные методы лечения используются для воздействия на широкую область видимых и невидимых поражений на коже.Местные методы лечения, также называемые полевой терапией, имеют низкий риск образования рубцов.
Хирургические процедуры для лечения актинического кератоза, вероятно, потеряют долю рынка в течение следующих нескольких лет из-за альтернативных методов лечения, которые физически не разрушают ткани кожи и не вызывают стойких рубцов. Фотодинамическая терапия стремительно набирает обороты, отмеченная растущим рыночным поглощением и значительными коммерческими возможностями.
Анализ конечного использованияСегмент конечного использования больниц лидировал на рынке в 2018 году.Рост обусловлен простотой доступа и доступности для пациентов. Рост инфраструктуры здравоохранения, особенно в развивающихся странах, является ключевым фактором.
Ожидается, чтоHomecare продемонстрирует быстрый рост в течение прогнозируемого периода, поддерживаемый высокой осведомленностью потребителей и вариантами лечения самостоятельно. Кроме того, растущие возможности для лиц, осуществляющих уход, и медсестер для оказания услуг по уходу на дому являются основным двигателем роста рынка лечения актинического кератоза.
Информация о классе лекарств Ингибиторы метаболизма нуклеозидовзаняли самую большую долю рынка в 2018 году, и ожидается, что они сохранятся в течение прогнозируемого периода.Рост рынка обусловлен стабильными продажами Carac, Efudex, Fluoroplex и Tolak. Однако проникновение дженериков, вероятно, окажет негативное влияние на рынок.
Прогнозируется, что в ближайшие несколько лет количество фотоусилителейбудет заметно расти благодаря сильным коммерческим возможностям и относительно низкой конкуренции. По прогнозам, НПВП и модификаторы иммунного ответа сохранят свою долю на рынке в обозримом будущем.
Региональные исследованияСеверная Америка лидировала на рынке в 2018 году, внося почти 35.0% от общей доли доходов, что обусловлено ростом заболеваемости и активными государственными инициативами. Ожидается, что присутствие на местном уровне ключевых производителей, а также регулирующих органов будет способствовать росту рынка в ближайшем будущем.
Азиатско-Тихоокеанский регион, по оценкам, будет расти с прибыльным среднегодовым темпом роста в течение прогнозируемого периода. Высокая распространенность болезни в южных регионах, таких как Австралия и Новая Зеландия, является основным фактором роста в регионе. Кроме того, увеличение располагаемого дохода и повышение осведомленности потребителей в значительной степени способствуют быстрому региональному росту.
Ключевые компании и анализ рыночной долиНекоторые ключевые игроки на рынке включают Bausch Health Companies Inc .; LEO Pharma A / S; Almirall, S.A .; Биофронтера, Инк .; Nestlé S.A .; Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд .; Новартис Интернэшнл АГ; 3M Pharmaceuticals Inc .; Hill Dermaceuticals, Inc .; и Mylan N.V.
Инновационные исследования и разработки, такие как фотодинамическая терапия, играют ключевую роль в выходе новых игроков на этот рынок. Кроме того, ключевые игроки принимают различные стратегии, такие как слияния и поглощения, разработка новых продуктов и продвижение инициатив по повышению осведомленности, чтобы сохранить свою долю на рынке.
Отчет о рынке средств лечения актинического кератоза ОбъемАтрибут
Детали
Базовый год для оценки
2018
Фактические оценки / Исторические данные
2014-2017
Период прогноза
2019-2026
Представительство на рынке
Выручка в миллионах долларов США и среднегодовой темп с 2018 по 2026 год
Региональный охват
Северная Америка, Европа, Азиатско-Тихоокеанский регион, Латинская Америка, MEA
Охват отчета
Прогноз выручки, доля компании, конкурентная среда, факторы роста и тенденции
Область применения страны
U.С., Канада, Великобритания, Германия, Испания, Франция, Италия, Япония, Китай, Индия, Южная Корея, Австралия, Бразилия, Мексика, Аргентина, Южная Африка, Саудовская Аравия, ОАЭ
15% бесплатная настройка (эквивалент 5 рабочих дней аналитиков)
Если вам нужна конкретная информация, которая в настоящее время не входит в объем отчета, мы предоставим ее вам как часть настройки.
Сегменты, включенные в отчетВ этом отчете прогнозируется рост доходов на глобальном, региональном и страновом уровнях, а также приводится анализ последних отраслевых тенденций в каждом из подсегментов с 2014 по 2026 год.Для целей этого исследования Grand View Research сегментировала глобальный отчет о рынке средств лечения актинического кератоза на основе терапии, класса препарата, конечного применения и региона:
Перспективы терапии (выручка, млн долларов США; 2014-2026 гг.)
Актуальные
Хирургия
Фотодинамическая терапия
Перспективы класса препаратов (выручка, млн долларов США; 2014-2026 гг.)
Перспективы конечного использования (выручка, млн долларов США; 2014-2026 гг.)
Больницы
Частные клиники
Уход на дому
прочие
Региональный прогноз (выручка, млн долларов США; 2014-2026 гг.)
Северная Америка
Европа
U.К.
Германия
Испания
Франция
Италия
Азиатско-Тихоокеанский регион
Япония
Китай
Индия
Южная Корея
Австралия
Латинская Америка
Ближний Восток и Африка
Южная Африка
Саудовская Аравия
ОАЭ
Часто задаваемые вопросы об этом отчете
г.Объем мирового рынка средств лечения актинического кератоза в 2019 году оценивался в 6,3 миллиарда долларов США
г. Ожидается, что мировой рынок средств лечения актинического кератоза будет расти со среднегодовыми темпами роста 4,8% с 2019 по 2027 год и достигнет 8,6 млрд долларов США к 2026 году.
г. Актуальные продукты лидировали в терапии актинического кератоза в 2018 году благодаря их доступности и глубокому проникновению на рынок.
г. Некоторые ключевые игроки на рынке лечения актинического кератоза включают Bausch Health Companies Inc.; LEO Pharma A / S; Almirall, S.A .; Биофронтера, Инк .; Nestlé S.A .; Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд .; Новартис Интернэшнл АГ; 3M Pharmaceuticals Inc .; Hill Dermaceuticals, Inc .; и Mylan N.V.
г. Увеличение распространенности заболеваний, чему способствуют факторы окружающей среды, такие как истощение озонового слоя и чрезмерное пребывание на солнце, является одним из ключевых факторов роста рынка лечения актинического кератоза.
Здоровье от А до Я — NHS
Здоровье от А до Я — NHSSПропустить к основному содержанию- А
- B
- C
- D
- E
- F
- грамм
- ЧАС
- я
- J
- K
- L
- M
- N
- О
- п
- Q
- р
- S
- Т
- U
- V
- W
- Икс
- Y
- Z
А
- AAA, см. Аневризма брюшной аорты
- Скрининг AAA, см. Скрининг аневризмы брюшной аорты
- Аневризма брюшной аорты
- Скрининг аневризмы брюшной аорты
- Аборт
- Абсцесс
- Черный акантоз
- Ахаласия
- Кислотные и химические ожоги
- Кислотный рефлюкс у младенцев, см. Рефлюкс у младенцев.
- Прыщи
- Акустическая неврома (вестибулярная шваннома)
- Акромегалия
- Актинические кератозы (солнечные кератозы)
- Актиномикоз
- Иглоукалывание
- Острый холецистит
- Острое повреждение почек
- Острый лимфобластный лейкоз
- Острый миелоидный лейкоз
- Острый панкреатит
- Острый респираторный дистресс-синдром
- Болезнь Эддисона
- Аденоидэктомия
- Возрастная катаракта
- Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD)
- Агорафобия
- Воздушная или газовая эмболия
- Альбинизм
- Злоупотребление алкоголем
- Алкогольное отравление
- Связанная с алкоголем болезнь печени
- Александра техника
- Алькаптонурия
- Аллергический ринит
- Аллергии
- Высотная болезнь
- Болезнь Альцгеймера
- Амблиопия, см. Ленивый глаз
- Амнезия, см. Потеря памяти (амнезия)
- Амниоцентез
- Ампутация
- Амилоидоз
- Злоупотребление анаболическими стероидами
- Анемия (дефицит железа), см. Железодефицитная анемия.
- Анемия (дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты), см. Анемия, связанная с дефицитом витамина B12 или фолиевой кислоты.
- Анестезия
- Анальный рак
- Анальная трещина
- Анальный свищ
- Анальная боль
- Анафилаксия
- Синдром нечувствительности к андрогенам
- Аневризма (брюшная аорта), см. Аневризма брюшной аорты
- Аневризма (головного мозга), см. Аневризма головного мозга
- Синдром ангельмана
- Стенокардия
- Ангионевротический отек
- Ангиография
- Ангиопластика, см. Коронарная ангиопластика и установка стента.
- Боль в щиколотке, см. Боль в стопе
- Анкилозирующий спондилоартрит
- Нервная анорексия
- Аносмия
- Аносмия, см. Утрата или изменение обоняния
- Антациды
- Антибиотики
- Антикоагулянтные препараты
- Антидепрессанты
- Противогрибковые препараты
- Антигистаминные препараты
- Антифосфолипидный синдром (АФС)
- Антисоциальное расстройство личности
- Анус (зуд), см. Зудящее дно
- Тревожное расстройство у взрослых, см. Генерализованное тревожное расстройство у взрослых.
- Тревожные расстройства у детей
- Замена аортального клапана
- Афазия
- Аппендицит
- Аритмия
- Артериальный тромбоз
- Артрит
- Артроскопия
- Асбестоз
- Аспергера, см. Аутизм
- Аспергиллез
- Аспирин
- Астма
- Астигматизм
- Атаксия
- Атеросклероз (атеросклероз)
- Нога спортсмена
- Атопическая экзема
- Мерцательная аритмия
- Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)
- Расстройство обработки слуха (APD)
- Аутизм
- Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек
- Аутосомно-рецессивный поликистоз почек
- Птичий грипп, см. Птичий грипп
В
- ребенок
- Боль в спине
- Бактериальный вагиноз
- Неприятный запах изо рта
- Киста Бейкера
- Баланит
- Клизма бария
- Киста бартолиновой железы
- Базальноклеточный рак, см. Рак кожи (немеланома)
- Постельные клопы
- Ночное недержание мочи у детей
- Болезнь Бехчета
- Будучи больным, см. Диарея и рвота
- паралич Белла
- Доброкачественная опухоль головного мозга (не злокачественная)
- Доброкачественное увеличение простаты
- Бета-блокаторы
- Рак желчных протоков (холангиокарцинома)
- Bilharzia, см. Шистосомоз (bilharzia)
- Компульсивное переедание
- Биологические и биоподобные лекарственные средства (биоподобные препараты)
- Биопсия
- Биполярное расстройство
- Птичий грипп
- Родинки
- Укус (животное или человек), см. Укусы животных и человека
- Черный глаз
- Рак мочевого пузыря
- Камни в мочевом пузыре
- Кровотечение после менопаузы, см. Кровотечение в постменопаузе.
- Кровотечение снизу (ректальное кровотечение)
- Блефарит
- Слепота и потеря зрения
- Волдыри
- Сгустки крови
- Группы крови
- Кровь в семенной жидкости (гематоспермия)
- Кровь в моче
- Артериальное давление (высокое), см. Высокое артериальное давление (гипертония)
- Артериальное давление (низкое), см. Низкое артериальное давление (гипотония)
- Тест артериального давления
- Анализы крови
- Переливание крови
- Посинение кожи или губ (цианоз)
- Краснея
- Дисморфическое расстройство тела (BDD)
- Запах тела (BO)
- Кипит
- Рак кости
- Костная киста
- Сканирование плотности костной ткани (сканирование DEXA)
- Пограничное расстройство личности
- Ботулизм
- Рак кишечника
- Скрининг рака кишечника
- Недержание кишечника
- Полипы кишечника
- Пересадка кишечника, см. Пересадка тонкой кишки.
- Болезнь Боуэна
- Брахицефалия и плагиоцефалия, см. Плагицефалия и брахицефалия (синдром плоской головы)
- Абсцесс головного мозга
- Аневризма мозга
- Смерть мозга
- Кровоизлияние в мозг, см. Субарахноидальное кровоизлияние
- Опухоль головного мозга (доброкачественная), см. Доброкачественная опухоль головного мозга (доброкачественная)
- Опухоль головного мозга (злокачественная), см. Злокачественная опухоль головного мозга (рак головного мозга)
- Опухоли головного мозга
- Абсцесс груди
- Рак груди у мужчин
- Рак груди у женщин
- Скрининг рака груди
- Уплотнения в груди
- Боль в груди
- Уменьшение груди по NHS
- Задержка дыхания у младенцев и детей
- Сломанная лодыжка
- Сломанная рука или запястье
- Сломанная ключица
- Сломанный палец или большой палец
- Сломанная нога
- Сломанный нос
- Сломанные или ушибленные ребра
- Сломанный палец
- Бронхоэктатическая болезнь
- Бронхиолит
- Бронхит
- Бронходилататоры
- Бруцеллез
- Синдром Бругада
- Бруксизм, см. Скрежетание зубами (бруксизм)
- Булимия
- Буллезный пемфигоид
- Бурсит
- Ожоги и ожоги
- Бурсит
- Боль в ягодицах, см. Ишиас
С
- АКШ, см. Шунтирование коронарной артерии.
- кесарево сечение
- Рак
- Масло каннабиса (медицинский каннабис), см. Медицинский каннабис (и масла каннабиса)
- Отравление угарным газом
- Тест на карциноэмбриональный антиген (CEA)
- Катетеризация сердца и коронарография
- Кардиомиопатия
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Каротидная эндартерэктомия
- Синдром запястного канала
- Повреждение хряща
- Операция по удалению катаракты
- Катаракта (возрастная), см. Возрастные катаракты
- Катаракта (детская), см. Детские катаракты.
- Катар
- Кавернома
- Тромбоз кавернозного синуса
- Целлюлит
- Церебральный паралич
- Рак шейки матки
- Шейное ребро
- Скрининг шейки матки
- Шейный спондилез
- Болезнь Шарко-Мари-Тута
- Синдром Шарля Бонне
- Химиотерапия
- Грудная инфекция
- Грудная боль
- Мальформация Киари
- Ветрянка
- Обморожения
- Сколотый, сломанный или треснувший зуб
- Хиропрактика
- Хламидиоз
- Холангиокарцинома, см. Рак желчных протоков (холангиокарцинома)
- Холецистит (острый), см. Острый холецистит
- Холера
- Холестеатома
- Холестерин (высокий), см. Высокий холестерин
- Биопсия хориона
- Синдром хронической усталости (CFS / ME)
- Хроническое заболевание почек
- Хронический лимфолейкоз
- Хронический миелоидный лейкоз
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
- Хронический панкреатит
- Хроническая травматическая энцефалопатия
- Обрезание у мальчиков
- Обрезание у мужчин
- Цирроз
- CJD, см. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
- Клаустрофобия
- Заячья губа и нёбо
- Клиническая депрессия
- Клинические испытания
- Clostridium difficile
- Косолапость
- Кластерные головные боли
- Покрытый налет или белый язык
- Кокцидиния (боль в копчике)
- Глютеновая болезнь
- Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ)
- Герпес
- Колики
- Рак толстой кишки, см. Рак кишечника.
- Колоноскопия
- Колостомия
- Недостаток цветового зрения (дальтонизм)
- Кольпоскопия
- Кома
- Простуда
- Компартментный синдром
- Дополнительная и альтернативная медицина
- Рефлекторная симпатическая дистрофия
- Сотрясение
- Замешательство (внезапное), см. Внезапное замешательство (бред)
- Врожденный порок сердца
- Врожденный вывих бедра, см. Дисплазия развития бедра.
- Конъюнктивит
- Согласие на лечение
- Запор
- Контактный дерматит
- Пересадка роговицы
- Натоптыши и мозоли
- Коронарная ангиопластика и установка стента
- Шунтирование коронарной артерии
- Ишемическая болезнь сердца
- Коронавирус (COVID-19)
- Кортикобазальная дегенерация
- Крем с кортикостероидами, см. Кортикостероиды для местного применения.
- Кортикостероиды, см. Стероиды.
- Косметические процедуры
- Костохондрит
- Кашель
- Кашель с кровью (кровь в мокроте)
- Консультации
- COVID-19, см. Коронавирус (COVID-19)
- Колпачок для люльки
- Краниосиностоз
- болезнь Крейтцфельдта-Якоба
- болезнь Крона
- Круп
- компьютерная томография
- синдром Кушинга
- Порезы и ссадины
- Цианоз, см. Посинение кожи или губ (цианоз)
- Синдром циклической рвоты
- Cyclospora
- Циклотимия
- Муковисцидоз
- Цистит
- Цистоскопия
- Цитомегаловирус (ЦМВ)
D
- Перхоть
- Слепоглухота
- Глухота, см. Потеря слуха
- Декомпрессионная болезнь, см. Воздушная или газовая эмболия
- Противоотечные средства
- Обезвоживание
- Бред, см. Внезапное замешательство (бред)
- Деменция (лобно-височная), см. Лобно-височная деменция
- Деменция (сосудистая), см. Сосудистая деменция.
- Деменция с тельцами Леви
- Денге
- Стоматологический абсцесс
- Зубная боль, см. Зубная боль
- Зубные протезы (вставные зубы)
- Депрессия, см. Клиническая депрессия.
- Отслоение сетчатки (отслоение сетчатки)
- Нарушение координации развития (диспраксия) у детей
- Дисплазия развития тазобедренного сустава
- Сканирование DEXA, см. Сканирование плотности кости (сканирование DEXA)
- Диабет
- Диабет (тип 1), см. Диабет 1 типа
- Диабет (тип 2), см. Диабет 2 типа
- Диабет при беременности, см. Гестационный диабет.
- Несахарный диабет
- Скрининг глазного диабета
- Диабетический кетоацидоз
- Диабетическая ретинопатия
- Диализ
- Диарея, см. Диарея и рвота
- Диарея и рвота
- Различия в половом развитии
- Синдром ДиДжорджи (делеция 22q11)
- Дифтерия
- Дискоидная экзема
- Вывих коленной чашечки
- Вывих плеча
- Расстройства сознания
- Диссоциативные расстройства
- Дивертикулярная болезнь и дивертикулит
- Головокружение
- Не предпринимайте попыток сердечно-легочной реанимации (DNACPR).
- Двойное зрение
- Синдром Дауна
- Сухие глаза
- Сухие губы, см. Болезненные или сухие губы
- Сухость во рту
- Контрактура Дюпюитрена
- ТГВ, см. ТГВ (тромбоз глубоких вен)
- ТГВ (тромбоз глубоких вен)
- Карликовость, см. Ограниченный рост (карликовость)
- Дизартрия (затрудненная речь)
- Дизентерия
- Дислексия
- Дисфагия (проблемы с глотанием)
- Диспраксия (нарушение координации развития) у взрослых
- Диспраксия у детей, см. Расстройство координации развития (диспраксия) у детей.
- Дистония
E
- Инфекции уха
- Ушная боль
- Барабанная перепонка (разрыв), см. Перфорированная барабанная перепонка
- Ранняя менопауза
- Раннее или отсроченное половое созревание
- Накопление ушной серы
- Расстройства пищевого поведения
- Болезнь, вызванная вирусом Эбола
- Эхокардиограмма
- Внематочные сокращения, см. Учащенное сердцебиение и внематочные сокращения.
- Внематочная беременность
- Эктропион
- Экзема (атопическая), см. Атопическая экзема
- Экзема (контактный дерматит), см. Контактный дерматит.
- Экзема (дискоидная), см. Дискоидная экзема
- Экзема (варикозная болезнь), см. Варикозная экзема
- Синдром Эдвардса (трисомия 18)
- Синдромы Элерса-Данлоса
- Проблемы с эякуляцией
- Боль в локте и руке
- Электрокардиограмма (ЭКГ)
- Электроэнцефалограмма (ЭЭГ)
- Электролитный тест
- Эмболия
- Смягчающие
- Эмпиема
- Энцефалит
- Эндокардит
- Рак эндометрия, см. Рак матки (матки)
- Эндометриоз
- Эндоскопия
- Улучшенное восстановление
- Буллезный эпидермолиз
- Эпидидимит
- Эпидуральная анестезия
- Эпиглоттит
- Эпилепсия
- Эректильная дисфункция (импотенция)
- Многоформная эритема
- Узловатая эритема
- Эритромелалгия
- Эссенциальный тремор, см. Тремор или рукопожатие
- Эвтаназия и помощь в самоубийстве
- Саркома Юинга
- Чрезмерный рост волос (гирсутизм)
- Чрезмерная жажда
- Экзофтальм (выпученные глаза)
- Рак глаза
- Глаза плавающие, видят плавающие и вспыхивают в глазах
- Инфекция глаз (герпес), см. Глазные инфекции, вызванные простым герпесом.
- Травмы глаза
- Глазные тесты для детей
- Проблемы с веками
H
- Гемохроматоз
- Гемофилия
- Haemophilus influenzae типа b (Hib)
- Реакция на окрашивание волос
- Выпадение волос
- Волосатоклеточный лейкоз
- Галитоз, см. Неприятный запах изо рта
- Галлюцинации и слышание голосов
- Травмы подколенного сухожилия
- Боль в руке
- Ремонт сухожилий руки
- Заболевания рук, ящура и рта
- Сенная лихорадка
- Рак головы и шеи
- Травма головы и сотрясение мозга
- Головные вши и гниды
- Головные боли
- Головные боли (гормональные), см. Гормональные головные боли
- Головные боли (напряжения), см. Головные боли напряжения.
- Беспокойство о здоровье
- Потеря слуха
- Слуховые тесты
- Слуховые тесты для детей
- Слышать голоса, видеть галлюцинации и слышать голоса
- Инфаркт
- Блок сердца
- Шунтирование сердца, см. Шунтирование коронарной артерии
- Болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца), см. Ишемическая болезнь сердца.
- Сердечная недостаточность
- Боль в сердце, см. Боль в груди
- Учащенное сердцебиение и эктопические сокращения
- Проблемы с сердечным ритмом, см. Аритмия
- Пересадка сердца
- Проблемы с сердечным клапаном, см. Проблемы митрального клапана.
- Замена сердечного клапана, см. Замена аортального клапана.
- Пересадка сердце-легкое
- Изжога и кислотный рефлюкс
- Тепловое истощение и тепловой удар
- Тепловая сыпь (потница)
- Тяжелые периоды
- Боль в пятке, см. Боль в стопе
- Пурпура Геноха-Шенлейна (HSP)
- Гепатит
- Гепатит А
- Гепатит Б
- Гепатит С
- Травяные лекарства
- Герцептин (трастузумаб)
- Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT)
- Наследственная невропатия с параличом от давления (HNPP)
- Наследственная спастическая параплегия
- Грыжа
- Грыжа (бедренная), см. Пластика бедренной грыжи
- Грыжа (перерыв), см. Hiatus hernia
- Грыжа (паховая), см. Пластика паховой грыжи
- Грыжа (пупочная), см. Пластика пупочной грыжи
- Герпес (генитальный), см. Генитальный герпес
- Герпес у младенцев, см. Герпес новорожденных (герпес у младенца)
- Глазные инфекции, вызванные простым герпесом
- Герпетический бугорок (белый палец)
- Hiatus грыжа
- Икота
- Гнойный гидраденит (HS)
- Высокое кровяное давление (гипертония)
- Высокое содержание холестерина
- Высокая температура (лихорадка) у взрослых
- Высокая температура (лихорадка) у детей
- Дисплазия тазобедренного сустава, см. Дисплазия развития тазобедренного сустава.
- Перелом бедра
- Боль в бедре у взрослых
- Боль в бедре у детей (раздраженное бедро)
- Замена тазобедренного сустава
- Болезнь Гиршпрунга
- Гирсутизм, см. Чрезмерный рост волос (гирсутизм)
- ВИЧ и СПИД
- Крапивница
- Беспорядок накопления
- Лимфома Ходжкина
- Домашняя кислородная терапия
- Гомеопатия
- Гомоцистинурия
- Анкилостомы, см. Черви у человека
- Гормональные головные боли
- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
- ЗГТ, см. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ).
- Синдром Хьюза, см. Антифосфолипидный синдром (APS)
- Вирус папилломы человека (ВПЧ)
- Болезнь Хантингтона
- Гидроцефалия
- Гидронефроз
- Гипергликемия (высокий уровень сахара в крови)
- Гипергидроз, см. Повышенное потоотделение (гипергидроз).
- Гиперпаратиреоз
- Гиперсомния, см. Чрезмерная дневная сонливость (гиперсомния).
- Гипертония, см. Высокое артериальное давление (гипертония).
- Гипертиреоз, см. Сверхактивная щитовидная железа (гипертиреоз).
- Гипнотерапия
- Ипохондрия, см. Беспокойство о здоровье
- Гипогликемия (низкий уровень сахара в крови), см. Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия)
- Гипопаратиреоз
- Гипотония, см. Низкое артериальное давление (гипотония).
- Переохлаждение
- Гипотиреоз, см. Снижение активности щитовидной железы (гипотиреоз).
- Гипотония
- Гистерэктомия
- Гистероскопия
-П
- Имплантация кардиостимулятора
- Костная болезнь Педжета
- Болезнь Педжета соска
- Учащенное сердцебиение, см. Учащенное сердцебиение и внематочное сердцебиение.
- Пересадка поджелудочной железы
- Панкреатический рак
- Панкреатит (острый), см. Острый панкреатит
- Панкреатит (хронический), см. Хронический панкреатит
- Паническое расстройство
- Паралич
- болезнь Паркинсона
- Синдром Патау
- Тест на пиковый поток
- Воспалительные заболевания органов малого таза
- Выпадение тазовых органов
- Боль в области таза
- Пузырчатка обыкновенная
- Рак полового члена
- Перфорированная барабанная перепонка
- Перикардит
- Болезненная менструация
- Периоды
- Периоды (тяжелые), см. Тяжелые периоды
- Периоды (нерегулярные), см. Нерегулярные периоды.
- Периоды (остановленные или пропущенные), см. Остановленные или пропущенные периоды
- Заболевание периферических артерий (ЗПА)
- Периферическая невропатия
- Перитонит
- Стойкая трофобластическая болезнь и хориокарцинома
- Расстройство личности
- ПЭТ сканирование
- Феохромоцитома
- Фенилкетонурия
- Фимоз, см. Плотная крайняя плоть (фимоз и парафимоз)
- Флебит (поверхностный тромбофлебит)
- Фобии
- Фосфатный тест
- Фотодинамическая терапия (ФДТ)
- Физиотерапия
- Сваи, см. Сваи (геморрой)
- Сваи (геморрой)
- Пилонидальный синус
- Булавки и иглы
- Грудные имплантаты PIP
- Розовый лишай
- Разноцветный лишай
- Плагиоцефалия и брахицефалия (синдром плоской головы)
- Подошвенный фасциит
- Пластическая хирургия
- Плеврит
- ПМС (предменструальный синдром)
- Пневмония
- Отравление
- Полиомиелит
- Поликистоз почек (аутосомно-доминантный), см. Аутосомно-доминантный поликистоз почек.
- Поликистоз почек (аутосомно-рецессивный), см. Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек.
- Синдром поликистоза яичников
- Полицитемия
- Многоводие (слишком много околоплодных вод)
- Полиморфная световая сыпь
- Ревматическая полимиалгия
- Помфоликс (дисгидротическая экзема)
- Подколенная киста, см. Киста Бейкера
- Постгерпетическая невралгия
- Вскрытие
- Постполиомиелитный синдром
- Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
- Постменопаузальное кровотечение
- Послеродовая депрессия
- Послеродовой психоз
- Синдром постуральной тахикардии (ПОТС)
- Калий тест
- Синдром Прадера-Вилли
- Преэклампсия
- Прогностические генетические тесты на гены риска рака
- Преждевременная эякуляция, см. Проблемы с эякуляцией.
- Пролежни (пролежни)
- Приапизм (болезненная эрекция)
- Острая жара, см. Тепловая сыпь (потница)
- Первичный билиарный холангит (первичный билиарный цирроз)
- Пробиотики
- Прокталгия, см. Анальная боль
- Прогрессирующий надъядерный паралич
- Выпадение (тазового органа), см. Выпадение тазового органа
- Прозопагнозия (слепота лица)
- Рак простаты
- Увеличение простаты, см. Доброкачественное увеличение простаты
- Проблемы с простатой
- Простатит
- Псориаз
- Псориатический артрит
- Психиатрия
- Психоз
- Половое созревание (раннее или отсроченное), см. Раннее или отсроченное половое созревание
- Лобковые вши
- Пудендальная невралгия
- Легочная эмболия
- Легочный фиброз, см. Идиопатический легочный фиброз
- Легочная гипертония
- Гангренозная пиодермия
S
- Камни слюнных желез
- Саркоидоз
- ОРВИ (тяжелый острый респираторный синдром)
- Чесотка
- Скарлатина
- Шрамы
- Шистосомоз (бильгарция)
- Шизофрения
- Радикулит
- Склеродермия
- Сколиоз
- Цинга
- Сезонное аффективное расстройство (САД)
- Судороги (дети с лихорадкой), см. Лихорадочные судороги.
- Судороги (припадки), см. Что делать, если у кого-то есть припадки (припадки)
- Избирательный мутизм
- Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
- Причинять себе вред
- Обоняние (потеряно / изменено), см. Утраченное или измененное обоняние.
- Сепсис
- Септический артрит
- Тяжелая травма головы
- Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП)
- Дрожание, см. Тремор или рукопожатие
- Боль в голени (шина на голень), см. Шина на голень
- Шины на голени
- Опоясывающий лишай
- Близорукость (миопия)
- Сбивчивое дыхание
- Удар плеча
- Боль в плече
- Синдром больного здания
- Серповидно-клеточная анемия
- Силикоз
- Рак носовых пазух, см. Рак носовых пазух
- Гайморит, см. Гайморит (инфекция носовых пазух)
- Синусит (инфекция носовых пазух)
- Синдром Шегрена
- Рак кожи (меланома)
- Рак кожи (немеланома)
- Киста кожи
- Расстройство взрыва кожи
- Метки на коже
- Синдром пощечины щеки
- Апноэ во сне
- Сонный паралич
- Лунатизм
- Проскальзывающий диск
- Пересадка тонкой кишки
- Мазок мазка, см. Скрининг шейки матки
- Вонючая моча
- Курение (методы лечения, направленные на прекращение курения), см. Раздел «Лечение для прекращения курения».
- Укусы змей
- Храп
- Социальная тревожность (социальная фобия)
- Руководство по социальной помощи и поддержке
- Саркомы мягких тканей
- Загрязнение (ребенок какает в штаны)
- Солнечные кератозы, см. Актинические кератозы (солнечные кератозы)
- Болят губы, см. Болезненные или сухие губы
- Болезненный или белый язык
- Больное горло
- Количество сперматозоидов (низкое), см. Низкое количество сперматозоидов
- Расщелина позвоночника
- Спинальная мышечная атрофия
- Спирометрия
- Проблемы с селезенкой и ее удаление
- Спондилолистез
- Спортивные травмы
- Растяжения и деформации
- Плоскоклеточный рак, см. Рак кожи (немеланома)
- Косоглазие
- Заикание
- Стафилококковая инфекция
- Статины
- Трансплантация стволовых клеток и костного мозга
- Установка стента, см. Коронарная ангиопластика и установка стента.
- Стероидный крем, см. Актуальные кортикостероиды.
- Стероидные ингаляторы
- Инъекции стероидов
- Злоупотребление стероидами, см. Злоупотребление анаболическими стероидами.
- Стероидные спреи для носа
- Стероидные таблетки
- Стероиды
- Синдром Стивенса-Джонсона
- Мертворождение
- Укус или укус (насекомое), см. Укусы и укусы насекомых.
- Боль в животе
- Ошибка желудка, см. Диарея и рвота
- Рак желудка
- Язвенная болезнь желудка
- Бросьте курить
- Прекращенные или пропущенные месячные
- Растяжки
- Гладить
- Заикание, см. Заикание
- Ячмень
- Субарахноидальное кровоизлияние
- Субдуральная гематома
- Внезапное замешательство (бред)
- Синдром внезапной детской смерти (СВДС)
- Суицидальные мысли, см. Помощь при суицидальных мыслях
- Загар
- Поверхностный тромбофлебит, см. Флебит (поверхностный тромбофлебит)
- Суправентрикулярная тахикардия (СВТ)
- Операция (операция), см. Операция (операция).
- Проглатывание таблеток, см. Проблемы с глотанием таблеток.
- Проблемы с глотанием, см. Дисфагия (проблемы с глотанием)
- Сыпь от пота, см. Тепловая сыпь (потница)
- Потливость (чрезмерная), см. Тепловая сыпь (потница)
- Потоотделение (чрезмерное), см. Чрезмерное потоотделение (гипергидроз).
- Потливость по ночам, см. Ночные поты
- Свиной грипп (h2N1)
- Опухшие лодыжки, ступни и ноги (отеки)
- Опухшие руки и кисти (отек)
- Опухшие гланды
- Сифилис
т
- Ленточный червь, см. Глисты у человека
- Болезнь Тея-Сакса
- Скрежет зубами (бруксизм)
- Височный артериит
- Височно-нижнечелюстное расстройство (ВНЧС)
- Тендинит
- Теннисный локоть
- TENS (чрескожная электрическая стимуляция нервов)
- Головные боли напряжения
- Шишки и припухлость яичек
- Рак яичек
- Столбняк
- Талассемия
- Жажда (сильная), см. Чрезмерная жажда
- Синдром грудного выхода, см. Шейное ребро
- Нитчатые черви
- Горло (болит), см. Ангина
- Тромбофилия
- Молочница у мужчин и женщин
- Рак щитовидной железы
- Тиреоидит
- ТИА, см. Транзиторная ишемическая атака (ТИА)
- Клещевой энцефалит (КЭ)
- Тики
- Плотная крайняя плоть (фимоз и парафимоз)
- Тиннитус
- Боль в пальце ноги, см. Боль в стопе.
- Язык (болезненный или белый), см. Болезненный или белый язык
- Рак языка, см. Рак рта.
- Язычок
- Тонзиллит
- Зуб (сколотый или сломанный), см. Сколотый, сломанный или треснувший зуб
- Кариес
- Выбит зуб, см. Выбитый зуб
- Зубная боль
- Общая железосвязывающая способность (TIBC) и тест на трансферрин
- Тест на общий белок
- Синдром Туретта
- Синдром токсического шока
- Токсокароз
- Токсоплазмоз
- Трахеостомия
- Транзиторная ишемическая атака (ТИА)
- Трансуретральная резекция простаты (ТУРП)
- Туристические прививки
- Тремор, см. Тремор или рукопожатие
- Тремор или трясущиеся руки
- Трихомониаз
- Трихотилломания (расстройство выдергивания волос)
- Невралгия тройничного нерва
- Указательный палец
- Триметиламинурия (синдром запаха рыбы)
- Туберкулез (туберкулез)
- Туберозный склероз
- Боль в животе, см. Боль в животе
- Животик, см. Диарея и рвота
- Синдром Тернера
- Подергивание глаз и мышц
- Сахарный диабет 1 типа
- Сахарный диабет 2 типа
- Брюшной тиф
- Тиф