Полосной герпес: Болезнь, ползущая по коже: как победить опоясывающий лишай | Здоровая жизнь | Здоровье — Интернет-магазин отличной мебели в Тюмени

Содержание

Болезнь, ползущая по коже: как победить опоясывающий лишай | Здоровая жизнь | Здоровье

В детстве многие болеют ветряной оспой, но мало кто знает, что вызвавший ее вирус никуда не исчезает. Поселяясь в клетках нервной системы, он мирно дремлет .Но стоит иммунитету ослабнуть, варицелла зостер пробуждается. Перемещаясь по нервам он вызывает сильную боль, чувство жжения или зуд на определенном участке кожи и высыпает водянистыми пузырьками в виде опоясывающего лишая. Болезненные высыпания поражают около четверти переболевших ветрянкой, чаще всего — в возрасте старше 60 лет.

Получить герпес зостер можно любым путем (дыхательным или тактильным) в течение всей жизни, потому что возбудитель в неактивной форме находится повсюду — в воздухе, в воде, на предметах.

Первое знакомство с ним происходит в младшем школьном возрасте. До трех лет иммунная система ребенка надежно ограждает его от вируса, потому что в защиту выступает определенный набор иммуноглобулинов, который мать передает своему малышу при рождении. Впоследствии происходит кризис иммунной системы — начинает работать тимус, и детский организм перестраивается на собственный иммунитет. Как правило, именно в это время появляется риск заболевания ветряной оспой, вызываемой вирулентным, высоко патогенным вирусом варицелла зостер. А поскольку прививок против этой летучей инфекции еще не разработали, рано или поздно он вызывает у ребятишек болезнь. Причем до 12 лет ветрянка почти всегда протекает легко. У детей постарше тяжесть заболевания увеличивается. Поэтому во многих зарубежных странах при появлении в детских коллективах этого заболевания карантин не накладывают. Перенесенная болезнь подстегивает иммунитет и способствует выработке своих антител.

Пробравшись однажды в организм вирус остается там до конца жизни. Человек даже не подозревает, что любая экстремальная ситуация может спровоцировать болезнь, только более тяжелую, чем в детском возрасте.

Активизацию его могут вызвать: ослабление организма после болезни, плохая экология, снижение иммунитета и любая ситуация, требующая повышенной реактивности организма, — нервное возбуждение, переохлаждение, стресс, сквозняк и даже беременность. Получив определенный допинг вирус просыпается и начинает размножаться в тех же нервных клетках, которые были для него надежным убежищем, немилосердно разрушая их.

Бурная деятельность проснувшегося вируса, конечно, не протекает бессимптомно. Поскольку каждый нерв иннервирует свой, конкретный участок на теле справа или слева от позвоночного столба, болевые ощущения, а затем и высыпания будут проявляться по его ходу, т.е. несимметрично — полосами (чаще всего — между ребер, бывает на лице, по ходу тройничного нерва). Сильную боль с левой стороны иногда принимают за сердечную, но с появлением высыпаний картина проясняется — становится понятно, что это герпетическая инфекция.

Итак, вначале — боль, озноб, субфебрильная температура, давящее и жгуче пекущее ощущение по ходу нерва (реакция нерва на активизацию вируса), а затем трофические изменения. Красные пятнышки, расположившиеся полосой, на следующий день превращаются в пузырьки, наполненные прозрачной жидкостью. Затем содержимое мутнеет, поверхность сморщивается и начинает покрываться корочкой.

Максимально неблагоприятная дислокация герпетической инфекции — голова, черепно-мозговые нервы, поскольку их ядра находятся в стволе головного мозга, а значит, существует риск развития герпетического энцефалита. В этом случае нужно незамедлительно обращаться к врачу. Только невропатолог может определить, вовлечен ли в процесс головной мозг, есть ли риск развития энцефалита.

Что же касается спинномозговых нервов, в которых произошла активизация, риск развития последующего вторжения вируса в спинной мозг не так опасен, поскольку существует надежный защитный барьер.

Герпетическая инфекция — довольно серьезное заболевание с риском энцефалита, менингита. Поэтому к врачу обращаться обязательно! Это все-таки страховка от неправильного лечения. Препараты, которые применяют в данном случае, должны пробить барьер, который преодолел вирус, и действовать на него в нервной системе. Поэтому о самостоятельной корректировке доз назначенного лекарства не может быть и речи. Если пациент решит принять меньшую дозировку противовирусного препарата, он окажется не долеченным, болезнь может перейти в затяжную форму с некрозами.

В стационар иногда поступают пациенты, которые сами себя довели до такого состояния, сами выбрали лекарства и назначили «щадящее» для желудочно-кишечного тракта лечение. И в результате — никакого эффекта, к основной болезни присоединилась аллергия на препараты, и процесс затянулся. Главная рекомендация — при первых проявлениях сыпи обратиться хотя бы к терапевту, который определит, куда идти дальше (к дерматологу или невропатологу, или к тому и другому). Не ждите милости от болезни. Инфекцию нужно своевременно уничтожить, а не приглушить, чтобы снова о себе не напомнила жуткой болью, порой доводящей до глубокой депрессии. Обезболивающие препараты в этом случае бессильны. Помогают разве что антиконвульсанты.

Характерные признаки болезни: симметричность расположения высыпаний, пятна на сгибающих поверхностях, в складках, за ушами — натолкнут на мысль, что это скорее дерматологическая проблема (лишай, который лечится у дерматолога). Несимметричные, полосные высыпания — неврологическая проблема. И с ней медлить нельзя.

Лечение должно быть направлено на борьбу с вирусом и на поднятие иммунитета. В стационаре пациентам обязательно назначают таблетированные противовирусные препараты, подавляющие размножение вируса. При запущенных обширных формах заболевания с иммунодефицитом проводят внутривенное капельное введение препаратов, корректируют иммунитет и блокируют возможные проявления лекарственной аллергии.

Спирт и зеленка не имеют противовирусного эффекта. Они только дезинфицируют и присушивают. Дополнительно применяются мази, содержащие ряд препаратов, в том числе ацикловир. Купание в период высыпаний следует ограничить. Пять дней — обязательный минимум для приема лекарств. Главные критерии для их отмены: отсутствие новых высыпаний, старые высыпания покрыты корочками или сухими элементами.

Очень важно строго соблюдать гигиену — часто менять рубашки, футболки. Белье не только стирать, но и вываривать. Контакт с больными опоясывающим лишаем несет в себе риск заражения, в первую очередь для тех, кто в детстве не переболел ветрянкой. К тому же штамм вируса варицелла зостр может иметь разновидность, другую конфигурацию герпетической структуры. А поскольку легко передается, способен спровоцировать заболевание у носителя другого, неактивного штамма. И маска не спасет. Поэтому желательно уменьшить контакты с больным, изолировать его и тщательно обрабатывать белье.

Смотрите также:

Виды герпеса

Виды герпеса

Самыми распространенными и мало контролируемыми инфекциями являются герпетические. Это заболевания млекопитающих, земноводных, рыб, птиц, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae, отличающиеся многообразием клинических проявлений, как правило, хроническим течением, а также различными путями передачи возбудителей инфекции.

Главный признак инфекции – высыпание пузырьков на коже или слизистой, сгруппированное небольшими ареалами.

Герпес проявляется на губах и коже вокруг них, или же на наружных половых органах. По месту распространения болезнь бывает оральной или генитальной.

Оральный герпес называют еще «простудой на губах». Связано это с тем, что заболевание часто проявляется на фоне сезонных простудных заболеваний и кажется их проявлением.
Однако это не так. Герпес – самостоятельная болезнь, а простудные заболевания – причина ее развития.

В настоящее время семейство Herpesviridae насчитывает порядка 100 вирусов. При этом только 8 вирусов многочисленного семейства герпесвирусов вызывают заболевания человека.

Механизм распространения данной группы вирусов заключается в поражении клеток организма, из-за чего, однажды попав в него, вирус остается там навсегда. Довольно часто человек на протяжении всей жизни живет с вирусом герпеса, никак себя не проявляющим. Это является отличительной чертой всего семейства герпесвирусов.

В таблице указана классификация типов вируса и болезни, вызываемые вирусом.

Тип вируса герпеса	Название вируса	Болезни, которые вызываются вирусом
Тип 1	ВПГ-1 (вирус простого герпеса первого типа)	Оральный герпес, реже генитальный герпес
Тип 2	ВПГ-2 (вирус простого герпеса второго типа)	Генитальный герпес, вагинальный герпес, реже оральный герпес
Тип 3	Вирус ветряной оспы	Ветряная оспа, опоясывающий лишай
Тип 4	ВЭБ (вирус Эпштейн-Барр)	Инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома, лимфома ЦНС, лимфома Беркитта
Тип 5	ЦМВ (цитомегаловирус)	Инфекционный мононуклеоз, гепатит, ретинит
Тип 6	HHV-6A, HHV-6B (розеоловирусы)	Детская розеола, экзантема
Тип 7	HHV-7 (розеоловирус)	Синдром хронической усталости
Тип 8	KSHV (герпесвирус саркомы Капоши)	Саркома Капоши

Сейчас изучены и описаны первые пять типов герпесвируса человека. Шестой, седьмой и восьмой пока проанализированы поверхностно, до сих пор до конца взаимосвязи между ними и заболеваниями точно не установлены.

Герпесвирус передается при кожном контакте с его носителем, при этом у носителя вируса он необязательно переходит в болезнь. У вируса довольно высокая контагиозность. Особенно в активной форме болезни.

Причины герпеса

Как уже упоминалось, герпесвирус долго время может находиться в организме без каких-либо внешних проявлений. Болезнь может развиться на фоне нескольких причин:

переохлаждение,
простудные заболевания,
эмоциональная истощенность,
травмы,
неполноценная еда, часто при диетах,
менструация,
сторонние заболевания.

У всех причин есть общий признак – они приводят к истощению. Вирус начинает проявляться болезнью тогда, когда снижается сопротивляемость организма.

Симптомы герпеса

У герпеса один классический симптом – появление пузырьков на коже и слизистых. Они распространяются небольшими сконцентрированными группами.

Кроме того, у болезни также есть признаки-предвестники. К ним относятся зуд, ощущение жжения, легкие покалывания вокруг рта или половых органов. Однако на них, как правило, практически никто не обращает внимание, хотя на этом этапе лечение может дать максимальный эффект.

Картина проявления простого герпеса выглядит следующим образом:

В оральной или генитальной областях (в зависимости типа герпеса) появляются зуд и ощущение дискомфорта.
Болезнь проявляется развитием воспалительного процесса. Образуется небольшая припухлость, стремительно разрастающаяся.
Припухлость превращается в волдыри с прозрачным жидким содержимым. Они лопаются и жидкость, в которой находятся миллионы вирусных частиц, вытекает наружу. Затем месте волдырей образуются язвы.
Язвы подсыхают и после этого превращаются в струпья, которые могут сильно болеть и кровоточить.

Фото: eshape.ru

Противопоказания и факторы риска при лапароскопии

Абсолютных противопоказаний к плановой лапароскопии для лечения гинекологических заболеваний не существует. В течение многих лет, считалось, что предыдущие открытые (полостные) операции на брюшной полости (лапаротомии) и кишечная непроходимость являются противопоказанием к лапароскопии из-за повышенного риска такого осложнения, как перфорации кишечника. Однако последние исследования показывают, что у квалифицированных хирургов такие осложнения встречаются реже при лапароскопии по сравнению с лапаротомией (открытой полостной операцией).

В гинекологической практике, наиболее частым противопоказанием является нестабильность гемодинамики (артериального давления и частоты сердечных сокращений), например в результате кровотечения при разрыве маточной трубы на фоне внематочной беременности.

Другим традиционным противопоказанием была беременность. Но в последние годы, несколько больших исследований подтвердили безопасность использования лапароскопии во время беременности.

Наконец, разногласия продолжаются относительно того, насколько злокачественные гинекологические заболевания являются противопоказанием к лапароскопии.

Хотя не существует абсолютных противопоказаний для лапароскопии, несколько факторов риска, хорошо изучены.

Факторы риска при лапароскопии

Ожирение

Является хорошо известным фактором, увеличивающим риск любого оперативного вмешательства на брюшной полости и органах малого таза. При лапароскопии, излишний вес приобретает особое значение. Вес считается излишним если индекс массы тела (ИМТ) женщины более 25 кг / м ² , если ИМТ более 30 кг / м ² , то состояние расценивается как ожирение той или иной степени.

У женщин, страдающих лишним весом, а тем более у тех, кто страдает ожирением, каждый аспект лапароскопии становится более сложным и потенциально более рискованным. Размещение лапароскопических инструментов становится более сложным и часто требует специальных методов. Кровотечение из брюшной стенки могут чаще встречаться, потому что эти сосуды сложнее обнаружить. Некоторые внутрибрюшные манипуляции сложнее выполнимы из-за ограниченного операционного пространства между брюшной стенкой и внутренними органами. Происходит это по причине увеличенных забрюшинных жировых отложений в области малого таза и увеличение экскурсии кишечника в операционное поле.

Снижение веса до плановой операции у пациенток с избыточной массой тела или ожирением было бы идеально. К сожалению, значительная потеря веса может длиться годами, и, чаще всего, невозможна. Более реалистичный подход заключается в информировании пациенток с повышенным риском, связанных с ожирением, а также ограничении объема оперативного вмешательства выполняемого во время лапароскопии.

Невозможно точно назвать вес, при котором лапароскопическая операция противопоказана, однако можно сказать, что выполнение лапароскопии у пациентов весом более 130 кг, требует существенных навыков, как со стороны хирургов, так и анестезиологов.

Возраст

Другим хорошо известным фактором риска является возраст. По мере «старения населения», показания к лапароскопии будут возникать у большего количества женщин преклонного возраста. Пожилые пациентки, как правило, имеют сопутствующие хронические заболевания, которые могут повысить риск возникновения осложнений во время проведения лапароскопических операций.

Наиболее важным фактором риска у возрастных пациенток являются сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Еще более риск возрастает у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые не получают заместительную гормонотерапию после менопаузы. Интраоперационный стресс, связанный с анестезией и сама операция могут привести к внезапной сердечно-сосудистой декомпенсации на основе аритмии (нарушения ритма сердца), ишемии или инфаркта миокарда.

Особое значение имеет повышенная чувствительность пожилых людей к гипотермии, поскольку подавляющее большинство пациенток испытывают некоторую степень гипотермии во время лапароскопии. У пожилых пациенток, даже незначительное переохлаждение может увеличить риск развития нарушения ритма сердца и увеличить восстановительный период.

Предыдущие операции на органах брюшной полости и малого таза

Вероятность возникновения спаек после лапаротомных (открытых операций на брюшной полости) достигает 20 и более процентов. Спайки возникают обычно между сальником, брюшиной и / или петлями кишечника. Учитывая, что при проведении лапароскопических операций требуется введение в брюшную полость острых инструментов, разумно предположить, что предыдущая операция может привести к увеличению риска травмы кишечника. Для снижения подобных рисков были разработаны специальные стратегии проведения лапароскопических операций у этой категории пациенток.

Факторы риска анестезии при лапароскопии

Время последнего приема пищи

Является одним из наиболее важных аспектов подготовки к операции. Учитывая, что общий наркоз и повышение внутрибрюшного давления во время лапароскопии, может увеличить риск регургитации (заброса желудочного содержимого в ротоглотку) и аспирации (попадания этого содержимого в легочные пути) необходимо строго придерживаться временного интервала между последним приемом пищи и проведением лапароскопии.

Этот временной интервал до сих пор бурно обсуждается анестезиологами, однако общие рекомендации предписывают, что должно пройти не менее шести часов. У пациенток со сниженной функцией опорожнения желудка (например, при сахарном диабете вызванной вегетативной дисфункцией), либо при наличии предрасполагающих факторов для регургитации (например, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рефлюкс), временной интервал между приемом пищи и началом анестезии должен быть более продолжительным.

В то же время, в экстренных ситуациях, таких как внематочная беременность или перекрут ножки яичника, общий наркоз и лапароскопия могут быть проведены после специальной подготовки в любое время.

Сердечно-сосудистые заболевания

Предоперационная оценка выбора метода оперативного лечения и подготовка пациенток к операции и анестезии чрезвычайно важна. Во время лапароскопических операций у пациенток с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут развиться метаболический ацидоз, дыхательный ацидоз и гипотермия, которые у предрасположенных пациенток приводят к нарушению ритма сердца.

Кроме того, риск развития аритмии может возрасти из-за раздутия живота углекислым газом. И наконец, риск повышен у пациенток с застойной сердечной недостаточностью, поскольку возможно снижение сердечного выброса из-за снижения венозного возврата и увеличения периферического сосудистого сопротивления.

Заболевания легких

Несмотря на повышенный риск, лапароскопия предпочтительнее лапаротомии у пациенток страдающих бронхо-легочными заболеваниями. Особое внимание должно уделено пациенткам с гиперкапнией (повышением содержания углекислого газа в крови) и снижением вентиляции легких, которые могут быть обусловлены лапароскопией.

Связанные статьи:

Боли внизу живота

Менструальные боли

Признаки беременности

Гистероскопия

Кольпоскопия

Гистеросальпингография

УЗИ малого таза

УЗИ молочных желез

Маммография

Мастопатия

Миома матки

Эндометриоз

Киста яичника

Заболевания передающиеся половым путем

Воспалительные заболевания

Бактериальный вагиноз

Вирус папилломы человека

Овуляторный синдром, симптомы

Аденомиоз

Внематочная беременность

Выкидыш

Менопауза. Климактерический синдром

Недержание мочи

Опущение внутренних органов

Преждевременные роды

Удаление матки

Интимная пластическая хирургия

Прайс

Наименование анализа	Цена грн.	Дни выполнения анализов	Срок исполнения рабочие дни
Вирус простого герпеса, HSV-ПЦР (кровь, урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна, спинномозговая жидкость, моча)	170	ежедневно	2
Вирус простого герпеса, HSV-ПЦР (количественный) (буккальный соскоб, урогенитальный соскоб)	195	ежедневно	2
Герпес 6-й тип, HSV-6, ПЦР (кровь, урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна, спинномозговая жидкость)	170	ежедневно	2
Герпес 6-й тип, HSV-6, ПЦР (количественный) (буккальный соскоб, урогенитальный соскоб, слюна)	195	ежедневно	2
Вирус Эпштейна-Барр EBV- ПЦР (кач.) (кровь, урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна, спинномозговая жидкость)	170	ежедневно	2
Вирус Эпштейна-Барр EBV- ПЦР (количественный) (урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна)	195	ежедневно	2
Borrelia burgdorferi sensu lato, ПЦР	195	ежедневно	4
ПЦР. »Укус клеща» (Borrelia, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia)	360	ежедневно	3-4
Гепатит С, HCV, ПЦР (качественный)	325	ежедневно	2
Гепатит С, HCV, ПЦР (количественный)	585	ежедневно	4
Генотипирование вируса гепатита С	720	ежедневно	4
Гепатит C, HCV, ПЦР (количественный) + Определение генотипа вируса гепатита С	1200	ежедневно	4
Цитомегаловирус, CMV, ПЦР (кровь, урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна, спинномозговая жидкость)	170	ежедневно	2
Цитомегаловирус, CMV, ПЦР (количественный) (урогенитальный соскоб, буккальный соскоб, слюна)	195	ежедневно	2
Вирус Варицелла-Зостер, VZV, ПЦР	170	ежедневно	4
Папиломовирусы, НРV, 16/18 типов, ПЦР	170	ежедневно	2
Папилломавирусы, НРV, 16/18 типов, ПЦР количественно	195	ежедневно	2
Папиломовирусы, НРV 31/33 типов, ПЦР	170	ежедневно	2
Папилломавирусы, НРV 31/33 типов, ПЦР количественно	195	ежедневно	2
Папиломовирусы, НРV 35/45 типов, ПЦР	170	ежедневно	2
Папилломавирусы, НРV 35/45 типов, ПЦР количественно	195	ежедневно	2
Trichomonas vaginalis, ПЦР	170	ежедневно	2
Trichomonas vaginalis, ПЦР, количественный	195	ежедневно	2
Мycoplasma genitalium, ПЦР	170	ежедневно	2
Мycoplasma genitalium, ПЦР, количественно	195	ежедневно	2
Chlamydia pneumoniae (слюна, кач. опред.)	195	ежедневно	3-4
Mycoplasma pneumoniae, ПЦР (слюна, кач. опред., Real-time)	195	ежедневно	3-4
Mycoplasma pneumoniae, ПЦР (мокрота, кач. опред.)	195	ежедневно	3-4
Гепатит В, HВV, ПЦР (качественный)	325	ежедневно	2
Гепатит В, HВV, ПЦР (количественный)	585	ежедневно	4
Токсоплазмоз, Тoxoplasma gondii, ПЦР (кровь, урогенитальный сосокоб)	170	ежедневно	2
Токсоплазмоз, Тoxoplasma gondii, ПЦР (количественный) (урогенитальный сосокоб)	195	ежедневно	2
Chlamydia trachomatis, ПЦР (соскоб из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, осадок мочи, кровь)	170	ежедневно	2
Chlamydia trachomatis, ПЦР, количественно	195	ежедневно	2
Mycoplasma hominis, ПЦР (соскоб или выделения из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, моча, сперма)	170	ежедневно	2
Mycoplasma hominis, ПЦР количественно	195	ежедневно	2
Ureaplasma urealyticum, ПЦР (выделения из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, моча, сперма)	170	ежедневно	2
Ureaplasma urealyticum, ПЦР, количественно	195	ежедневно	2
Ureaplasma species ПЦР, количественное определение без генотипирования	195	ежедневно	2
Neisseria gonorrhoеae, ПЦР (выделения из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, моча, сперма)	170	ежедневно	2
Neisseria gonorrhoеae, ПЦР, количественно	195	ежедневно	2
Gardnerella vaginalis, ПЦР (выделения из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, моча, сперма)	170	ежедневно	3
Gardnerella vaginalis, ПЦР, количественно	195	ежедневно	3
Кандида, Candida albicans, ПЦР (выделения из уретры, цервикального канала, секрет предстательной железы, моча, сперма)	170	ежедневно	2
Кандида, Candida albicans, ПЦР, количественно	195	ежедневно	2
Анаплазма.(Anaplasma phagocytophilum), (кровь, кач. опред.) ПЦР	170	ежедневно	3-4
Анаплазма + Ерлихия (Anaplasma phagocytophilum/ Ehrlichia muris. Ehrlichia chaffeensis), (кровь, кач. опред.) ПЦР	195	ежедневно	3-4
Коронавирус SARS-CoV-2 (COVID-19), ПЦР (качественный)	1200/800* (акція діє 06.06.2021-01.07.2021)*	ежедневно по записи	24 часа
Коронавирус SARS-CoV-2 (COVID-19), ПЦР (качественный) (для региона III)	900	ежедневно по записи	24 часа
Коронавірус SARS-CoV-2 (COVID-19), ПЛР (якісний) КПВВ Станиця Луганська	1080	щоденно	12 годин
CITO Коронавирус SARS-CoV-2 (COVID-19), ПЦР (качественный) (перевод бесплатный) По адресу: г.. Рубежное, ул. Почаевская, 9.	1600	ежедневно по записи	6 часов

Лапаротомия | Медицинский центр Омега-Киев

1540	Консультация оперирующего акушера-гинеколога Консультация оперирующего акушера-гинеколога (хирург). В прием входит предварительная беседа с уточнением жалоб и симптомов, осмотр в гинекологическом кресле мануально и и с помощью гинекологических зеркал. Предварительное обсуждение плана оперативного вмешательства, назначение предоперационной диагностики.	800 грн.	ул. М. Максимовича 10
351	Местная анестезия Местная анестезия	400 грн.	ул. Владимирская 81-А ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
1560	Лапаротомия І категории сложности Лапаротомия І категории сложности В стоимость оперативного вмешательства входит: консультация хирурга, оперативное вмешательство, медикаментозное обеспечение операции, гистологическое исследование, УЗИ органов малого таза в послеоперационном периоде.	10000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1561	Лапаротомия ІІ категории сложности Лапаротомия ІІ категории сложности В стоимость оперативного вмешательства входит: консультация хирурга, оперативное вмешательство, медикаментозное обеспечение операции, гистологическое исследование, УЗИ органов малого таза в послеоперационном периоде.	15000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1562	Лапаротомия ІІІ категории сложности Лапаротомия ІІІ категории сложности В стоимость оперативного вмешательства входит: консультация хирурга, оперативное вмешательство, медикаментозное обеспечение операции, гистологическое исследование, УЗИ органов малого таза в послеоперационном периоде.	20000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1563	Лапаротомия ІV категории сложности Лапаротомия ІV категории сложности В стоимость оперативного вмешательства входит: консультация хирурга, оперативное вмешательство, медикаментозное обеспечение операции, гистологическое исследование, УЗИ органов малого таза в послеоперационном периоде.	25000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1752	1 койко-день пребывания в палате Комфорт 1 койко-день пребывания в палате Комфорт	2500 грн.	ул. М. Максимовича 10
1753	1 койко-день пребывания в одноместной палате Комфорт Плюс 1 койко-день пребывания в одноместной палате Комфорт Плюс	3000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1754	1 койко-день при пребывании более 2 дней в палате Комфорт 1 койко-день при пребывании более 2 дней в палате Комфорт	2000 грн.	ул. М. Максимовича 10
1701	Местная анестезия (хирургия) Местная анестезия (хирургия)	300 грн.	ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
1702	Внутривенная анестезия до 30 минут Внутривенная анестезия до 30 минут	1500 грн.	ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
1703	Внутривенная анестезия до 1 часа Внутривенная анестезия до 1 часа	1700 грн.	ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
990	Предоперационное обследование Общий анализ мочи Группа крови и резус-фактор Коагулограмиа Анализ крови на антитела к ВИЧ 1/2 Кардиолипиновые антитила-VDRL HBsAg поверхностный антиген вируса гепатита В Суммарные антитела к вирусу гепатита С (HCV) Биохимия общая (билирубин фракционно, креатинин, общий белок, глюкоза, калий, натрий, хлор)	1200 грн.	ул. М. Максимовича 10
1078	Анестезиологическое обеспечение для взрослых Анестезиологическое обеспечение для взрослых	1600 грн.	ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
1700	Консультация анестезиолога Консультация анестезиолога	350 грн.	ул. М. Максимовича 10 ул. А. Малышко 39
Показать весь список услуг

Журнал «Злокачественные опухоли» том 2 номер 2

%PDF-1.4 % 1005 0 obj >>> endobj 1042 0 obj >/Font>>>/Fields[]>> endobj 1002 0 obj >stream 2012-10-25T19:50:33+04:002012-11-22T14:57:37+04:002012-11-22T14:57:37+04:00Adobe InDesign CS5 (7.0.3)

1JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAg/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA ALUDAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwDysJKXSUpJS+iSlJKXA8UlL6JJZsiRPHdFILoVPxjU1pd73fSdABbIII7yCizxMSEV +KGvIqBIAku7ETyEKWzx9kBaWmCEmOmLxDdEkFdjRGiSQyACSVbQiqmQCSUlNbX2sY7QOc0EnwJi UV0RZT5uHbg5NmJkM2WVu9zfCdW/hqkvlGjTGnHtyHimlhe48NCNJjCUtAqyh9TzXawse0wWuEEF GknGRuwDAJ0SAWiDEMBJd8ghS0Rtb0xu4SpXDq5yja6klLpKXSUpJS4SUyCSV0VJaXhhEiRIn/XV JfE03acrcdpIAfAIIBkD7kbZo5GZZXkOaGhjA8weNCfCI0SXECTXux7I3R7RDSTGn3SlTHPGUDWO HtjhBj4SvBRTTINKSaXARSzbLSCOQQR8UQkB0MjpuUxv2u9r2U2n2PsDtf5MwdR4IhnELOqXD6Rb mODMYi1x/Nbz9yIDYhgjV29XmfVA4OJVb1Q+rlFgJbDnhg7AhpZudHi4D4pDVUMkMug6PL3U45tf VWQ0ukbX0hrRH8qt7iEkTx0aar8UNO1rdpiQ2ZBHi1ydSz2x0Qel7kKWcOr7Ti/UH6nPxqXu6VQX OraSfdqSB/KUDnpf/G/+pn/lTR/0v/JJKV/43/1M/wDKmj/pf+SSUr/xv/qb/wCVVH/S/wDJJKV/ 43/1N/8AKqj/AKX/AJJJS/8AzA+pv/lVR/0v/JJKV/zA+p3/AJVUf9L/AMkkpX/MH6nf+VVH/S/8 kkpX/MH6nf8AlVR/0v8AySSlf8wvqf8A+VdP/S/8kkq2Q+ov1SHHTKhHm7/ySSeIsv8AmR9VYj9n VR4S7/ySVp9yXdd31L+qziXO6dUSeSS7X/pJWr3Jd2H/ADF+qX/lZT/0v/JJWrjK5+o/1TIg9Npj +12/tJWrjl3Wh2F+qI/7zKf+l/5JG0cRSU/Uv6rY9rbqenUtsZq12pg+Ilx1SspE5Dqmyfqz0PND G5eK29tbdjBY57g0fyQXaJWU+7Pukwfq/wBG6Y7fgYldDudzQd33kylZTLNOQolu201XMNdrA9rt CCELWCRBsOU/6o/Vuxxc/ArJPJ93/kk7iLKeZynqx/5mfViAP2fVA1GrtP8ApJcRW+9k7oXfU36s DKrb+z6oLHuP0uQa4/O80uIq96fd2sP+iUf8Wz/qQmsbm2fW36vVWOqsy4cwlrh6dpggwf8ABpKY /wDPH6uf9y//AAK3/wBJpKV/zx+rn/cv/wACt/8ASaSlf88fq5/3L/8AArf/AEmkpX/PH6uf9y// AAK3/wBJpKbvTus9N6t6n7Pu9b0du/2ubG6dv02t/dKSm6kpqdQ6pg9Kqbdn2+kx7tjTtc6TBMex rvBJTQ/54/Vz/uX/AOBW/wDpNJSv+eP1c/7l/wDgVv8A6TSUr/nj9XP+5f8A4Fb/AOk0lOwx7bGN ewy1wBB8ikprdQ6pg9Kqbdn2+kx7tjTtc6TBMexrvBJTQ/54/Vz/ALl/+BW/+k0lK/54/Vz/ALl/ +BW/+k0lK/54/Vz/ALl/+BW/+k0lK/54/Vz/ALl/+BW/+k0lK/54/Vz/ALl/+BW/+k0lK/54/Vz/ ALl/+BW/+k0lOtRdXkU15FJ3V2tbYx0ES1wkGDB4KSkiSkLv6XV/xdn/AFVSSlYf9Eo/4tn/AFIS UxPTunuJc7GpJOpJrbr+CSlv2b07/uLT/wBtt/uSUr9m9O/7i0/9tt/uSUr9m9O/7i0/9tt/uSUr 9m9O/wC4tP8A223+5JTQyetdB6Lkuw3sfVc709zcbEvtH6QubUC7Hpe2XEGBMpKZY/1p6NlPtrof e91FAyrG/ZckEVGYcJpEkkEQNZBEaFJTXf8AWj6uZdVTntyMiu2r7VV+oZVgNRJaLYGM6B5/3pKb We/oHTenv6pmUVMxa2h77G45shp/OLa63Ojx00SU17up/VbGIF9ddY2Nssc7FeG0teNzftDvRimQ eLNqSmT876t1nNa/HH+TWh3VGHYQ1pEgtIpIfpr7Z01SUvX9bOhGxuPvyKTurrm7DyqWNNp21Bz7 aGMbuP0ZOqSl7uvfV+/HzLbybmdMs9PKrdj2vfU6OTV6Rftg/SDYjukpMz9hPuoxvRpbflUuyKqr KdjzW3ZuJY9jXNI9QSHQfuKSmPTn9B6q21+FjMcKLHU2epjOph7NHNHrVMmO8JKbf7N6d/3Fp/7b b/ckpX7N6d/3Fp/7bb/ckpX7N6d/3Fp/7bb/AHJKV+zenf8AcWn/ALbb/ckpsNa1jQxgDWtADWgQ AB2CSl0lIXf0ur/i7P8AqqklKw/6JR/xbP8AqQkpMkpSSlJKUkpSSnH+sbMx1WL9hwrc17cui+z0 XUsIZS9rzJvtqkkcfwSU5vUOj5GX1/qGW/Czfs/2CqnHsxcoYwttY6+xzdtOXSTPriN4iQfmlNTp +B1XHb0c5fSOoOPT+m1Yrxi5dFX6aosB3BmfUHsPpzDpGvHKSnS65T1/q3R/2d9la39pYRpyQCwn GvsDJLnG4Sxg3D2BxJjskpjk4PVsVvWMHFwhlt6u+y2rI31srrNtTKS3JD374bs02NdI00SUybg9 T6c7KwqMV+ZXmY1VNeULK2tY+qr0SbxY9r9YmWNckprdQ6X1fI6tlZTMa+3Eqfi2DEc/HbTmfZzO jt5ta9joezcWtJbDklMr8DqvUTm51GBb0/LJNTW5FlJGTj3VtrfW77PfaA5jmbm7uOx1ckpbqWh2 vIzG9dx8bMGThZdbaMHfiCu2hodXY8v9Tdqyx8A2DWPb3SU2OjXdbx7X47+kX0Mys66+y66zGLK6 bS540qyrHl3AgBJT0aSlJKUkpSSlJKUkpC7+l1f8XZ/1VSSlYf8ARKP+LZ/1ISU0vrFj25PTSyi+ 3GtNtLWWUWOrcDZYyvXaRIh4dNmLDPysxHJZAO+/k5OXn5HU8bpG222jdbS3MFNjq3Fz3Gp1ZdW5 piWPlMJsBsQxjHKel6Gr+3+Do9YzMnEysW+l5GNjW1jLbzubkE0t/wAw+4p0iQWDBCMoyB3I0+mq 1rX/APOuhvq3Ct2HZaaha8Vl7h2sDvTDtvDz2SPzpif6MdB8w6McyafrHVZ6l3pjCuvdSLbBWX1O qa0+nu28OPZI/MmGuAih8wG3m1sZ1FvTcTqvU+pvxMnK25DS7INVW0kP9FtRe1hbtMHSe8oDayV8 hITlCELA02s+dqv9XA6jdknIvs6dk2DHyGuue4U+s1prtqdulg3ujQ6T5JHQ+Co1kgBQ4hqNN66F sGrLZ9X2YuDfaczJYfTute6x4dBeTueSeGwjR4dFnFE5rkPSOjHN9XrXTOn5uFkXYl90OYa3uY3c 5jnbbGAw4Bze6R9QBTCsOSUZAEIsao9dsdd9oysS11dYyKa77QK7a7NtzGtDwBPp7ZHxQA4kyl7G lAjpoO2iTo+C+zKvyBlZP6nnW1it99trh2CsNDHNsscNC+ZSiNUZ8tRAoaxHQMeq4L6s/CJysojN zXNsazIuraK/SscK2tZYAILBqFcxzuJ0Gg7Obkh6hqdT3PZli4VmN16rFsysm9rMJzyh4WbXO9T0 w5zd8E7T/HlCU7x3Q3SIVManZq52BlV9MNmBl5Yyq8q/0i7ItcHCs2ba3BzyC39GBqnQmOLUCq7L ZYzw6E35pMrNf1PqvRrce+1mJYfeyqxzGvc+l+QGv2Fs7djdD4oRjwQlY1/tVM8UokHT+xnjjK6p 0/L6t9pupyG2XjFayxzaqxQ5zGh2YIa+dku3A+UISqEhGtNExuYMr7qwsl/Uer9NzHPurbldOdkv oba8VeoDUAdgcGn+cPZGUeCEh3KIy45xPeN/k1+q0HB6XbbXk5ktz62bhkXvf6ZsawsbFhcfa4+f zRxy4p7DbsEZY8MNzv3KXGf1OzpPUb+mWW31Oth3Ftjy6702lrb2h2hLw7R+0O1BQlw8YEvqmPFw Hh+n7W90DKwsr134N972t2Nsx8p1jraXjdId6znO90/gmZoyFWPsX4pRO34uuomVC7+l1f8AF2f9 VUkpWH/RKP8Ai2f9SElIeqYeVm47acW9uM4WMsL3Vm2fTc2wAD1K+7QhIEhkwzjCVyFufb9XbgAM PJZT+t/bn76XWA2A7g1o9Zm1kyY800wZo80P0henDv8A2L5n1cb1CrMGYcW7IytKch3NL6WkbYBN 0mBxBGuqRhdqx817Zjw3Q6Xv+DL9kdWGbTnjOoN1OOcaX4ziHBzmuLjGS3X2hLhN3aPfxcBjwmib 3/sZUdGz2Z9GbkZrMgU0voe11JDrBa5r3nd6xj3NEaaDRIRN7olngYGIjVm9/wCxgfq9b9nr6cMo fYKbWXV1Orm1vpv9RtYt9SNoIjVkx3S4OifvIsyr1H+WzZb0y+2zNbn3V5GLmjb6AqLCwRsHv9R8 +3y58EeHe1hyxAjwiiOtoa+gCMTHy3U5mJiUikU30B7i6APU3OsLQdP3UOBceZ+YxsSJ6FBi9B6p h2V49GdQymrIdkMrbiuAbvLnGtv6zoz3lIQI6r58zjmSTE3Vb/2OjR0yrG6jldRpO12YxjbGRpvr 3Df8wRPwThGjbBLKZQET0YdJ6dl4ByTk5FeR9pudf7KjVtc6A4a22SNBCEYkLs2WM6oVQrf+xbqf TcrOycO+jIrpbh3esGPqNhc7a5n0hbXA2u8FNCYiCCN2rOBkQQdmWZ06+3Oq6jhXtovrrdS4WVm2 t7HEOgtFlZkEaHchGYEaITKBJsFHd0vM9PGrxMttZptdfa62o2G17i5zuLa9oJedEROOthRhLSi1 q/q5bjWYX2PJZXThXWXhj6i9zjZvZt3C5gDW1vDW+3t8k45gQbG6z2SCKOgTP6Jc1uRjYmV6GHlv c+2oVy9vqfzgqs3t27teWnyQGUaEjULvbOwOhSX9ILbcXI6bY3FsxKjjsDmGys1O2+0sD6zpsEQ5 AZNCJa2o49jHSkef0W/LwWYleU1jxe3JstfVv3Pa/wBQANbZXAkfd96MMojK6VPGZRq1Ho+ZVdfZ hZgx68h7L3V+kXAXNLS8j9K322bfc38UvciQLCvbIJotjB6c/GycjOybG3ZOSGNe6thqYG1zsAYX 2H84ydybOdgAbJjCjZ3byYvQu/pdX/F2f9VUkpWH/RKP+LZ/1ISUv+rf8H+CSnO6vkdRx/S/Y+LR lbt3q73sZtjbtjc9nOqSnO/aP1r/APKrF/7dr/8ASySlftH61/8AlVi/9u1/+lklK/aP1r/8qsX/ ALdr/wDSySlftH61/wDlVi/9u1/+lklK/aP1r/8AKrF/7dr/APSySlftH61/+VWL/wBu1/8ApZJS v2j9a/8Ayqxf+3a//SySlftH61/+VWL/ANu1/wDpZJSv2j9a/wDyqxf+3a//AEskpX7R+tf/AJVY v/btf/pZJSv2j9a//KrF/wC3a/8A0skpX7R+tf8A5VYv/btf/pZJSv2j9a//ACqxf+3a/wD0skpX 7R+tf/lVi/8Abtf/AKWSUr9o/Wv/AMqsX/t2v/0skpX7R+tf/lVi/wDbtf8A6WSU3Ol5fWL8ks6r g4+NRsJD2PY47pECBY5JTrfq3/B/gkpIIgRx2hJSJ39Lq/4uz/qqklKw/wCiUf8AFs/6kJKTJKUk pSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSkLv6XV/xdn/VVJKVh/wBEo/4t n/UhJSZJSLJyaMOl2RkvFVTI3PdoBJDR+JSU0v8AnJ0L/udT/nJKV/zk6F/3Op/zklK/5ydC/wC5 1P8AnJKV/wA5Ohf9zqf85JSv+cnQv+51P+ckpX/OToX/AHOp/wA5JSv+cnQv+51P+ckpX/OToX/c 6n/OSUr/AJydC/7nU/5ySlf85Ohf9zqf85JSv+cnQv8AudT/AJySlf8AOToX/c6n/OSUr/nJ0L/u dT/nJKSY/XOkZVzcfGyq7LX6NY0yTAlJTeSUpJSklKSUpJSF39Lq/wCLs/6qpJSsP+iUf8Wz/qQk pMkpzfrCam9HyDfjHNZ7Jx2ucwv97PzmAnTlJTxnq9K/+du7/wBiL/8AyCSler0r/wCdu7/2Iv8A /IJKV6vSv/nbu/8AYi//AMgkpXq9K/8Anbu/9iL/APyCSler0r/527v/AGIv/wDIJKV6vSv/AJ27 v/Yi/wD8gkpXq9K/+du7/wBiL/8AyCSler0r/wCdu7/2Iv8A/IJKV6vSv/nbu/8AYi//AMgkpXq9 K/8Anbu/9iL/APyCSler0r/527v/AGIv/wDIJKV6vSv/AJ27v/Yi/wD8gkpXq9K/+du7/wBiL/8A yCSm70W/Ab1TGNHQbcWwv2i83WuDN3tJ2vZHBSU9wkpSSlJKUkpSSkLv6XV/xdn/AFVSSlYf9Eo/ 4tn/AFISUmSU1uoHOGHYemhhyfb6Yt+h9Ibpj+TKSnG3/Xj/AEeF/wBL/wAkkpW/68f6PC/6X/kk lK3/AF4/0eF/0v8AySSlb/rx/o8L/pf+SSUrf9eP9Hhf9L/ySSnR6Q7rjvV/bTaG/R9H0J/lbt0k +SSnRSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUhd/S6v+Ls/wCqqSUrD/olH/Fs/wCpCSkySmvn 52P03Efm5RIqqjcQJPuIaNPiUlOR/wA9+gf6Sz/tspKbGB9aekdSy2YWK95ttnaCwge0Fx1+ASU6 6SlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKQu/pdX/ABdn/VVJKVh/0Sj/AItn/UhJ SZJSDNtw6cZ9meWDHEbzYAW6kATPmkpy/wBpfVH9/D/zW/8AkUlMq+r/AFVpeLKrsWt44c0NBE6c gJKT/wDOToX/AHOp/wA5JSv+cnQv+51P+ckpX/OToX/c6n/OSU3MXLxs2oX4ljbaySA9uokcpKTJ KUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKQu/pdX/ABdn/VVJKVh/0Sj/AItn/UhJSZJSHLxsbMx3 4+Y0PpfG9rjAMEOHh4CSnN/5t/Vr/uLV/nH/AMkkpX/Nv6tf9xav84/+SSUr/m39Wv8AuLV/nH/y SSlf82/q1/3Fq/zj/wCSSUu36sfVx30cSs/Bzj/35JToYeFi4FIx8OsVVAkhomJPPMpKTpKUkpSS lJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKQu/pdX/F2f9VUkpWH/RKP+LZ/1ISUmSU1epdPp6rhWYGQ5za7 du41kB3tcHiJDhy1JThf+N/0b/TZX+cz/wBJJKV/43/Rv9Nlf5zP/SSSlf8Ajf8ARv8ATZX+cz/0 kkpX/jf9G/02V/nM/wDSSSnS6N9XMHodltmI+15taGu9UtIgGdNrGpKdVJSklKSUpJSklKSUpJSk lKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/AIuz/qqklKw/6JR/xbP+pCSkySmp1TDtz8G3Epvdivs2xcySW7XN dpDm8xHKSnB/5n9U/wDLzI/zX/8ApdJSv+Z/VP8Ay8yP81//AKXSUr/mf1T/AMvMj/Nf/wCl0lN7 o/QM3pmWcjI6lbmMLCz0rA4CSQd2tr/DwSU7aSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp C7+l1f8AF2f9VUkpWH/RKP8Ai2f9SElJklNTqlWfdg219MtbTlO2+nY/gQ5pdPtf+bPZJTg/sz69 f+WWP/r/AOg6Slfsz69f+WWP/r/6DpKdzpNPUqMNtfVbm35IcSXs4gnT81n5ElN1JSklKSUpJSkl KSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSF39Lq/4uz/AKqpJSsP+iUf8Wz/AKkJKTJKavUrM+rCsf0y tt2UNvp12GGmXDdPuZ+bPdJThfb/AK+f+VuL/nD/AN6UlK+3/Xz/AMrcX/OH/vSkpX2/6+f+VuL/ AJw/96UlK+3/AF8/8rcX/OH/AL0pKbGBmfXCzMqZ1DBx6sYu/SvY4FwEdv07vyJKd9JSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P+qqSUrD/AKJR/wAWz/qQkpMkpqdUzLcDBty6aHZT 69sUskF25zW6Q13Ezwkpwf8Anh2T/wAo8j/Of/6QSUr/AJ4dU/8AKPI/zn/+kElK/wCeHVP/ACjy P85//pBJSv8Anh2T/wAo8j/Of/6QSUr/AJ4dU/8AKPI/zn/+kElK/wCeHVP/ACjyP85//pBJSv8A nh2T/wAo8j/Of/6QSUr/AJ4dU/8AKPI/zn/+kElK/wCeHVP/ACjyP85//pBJSv8Anh2T/wAo8j/O f/6QSUr/AJ4dU/8AKPI/zn/+kElK/wCeHVP/ACjyP85//pBJT0ODk2ZeHVk21Gh9rQ51TuWk9jIb +RJTYSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P8AqqklKw/6JR/xbP8AqQkpMkpq9S6hT0rCsz8hrnV1bdwr ALvc4MESWjlySnC/8cDo3+hyv81n/pVJSv8AxwOjf6HK/wA1n/pVJSv/ABwOjf6HK/zWf+lUlK/8 cDo3+hyv81n/AKVSUr/xwOjf6HK/zWf+lUlK/wDHA6N/ocr/ADWf+lUlK/8AHA6N/ocr/NZ/6VSU r/xwOjf6HK/zWf8ApVJT0tbxbW2xsw9ocJ5giUlMklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P +qqSUrD/AKJR/wAWz/qQkpMkpBm5eLg4r8rNdsorje4guiSGjRoJ5KSnK/52fVf/ALkt/wC2bP8A 0mkpX/Oz6r/9yW/9s2f+k0lK/wCdn1X/AO5Lf+2bP/SaSlf87Pqv/wByW/8AbNn/AKTSUr/nZ9V/ +5Lf+2bP/SaSlf8AOz6r/wDclv8A2zZ/6TSU7PpVfuN+4JKV6VX7jfuCSmaSlJKUkpSSlJKUkpSS lJKUkpSSlJKQu/pdX/F2f9VUkpWH/RKP+LZ/1ISUmSUhy2YlmO9mcKzQY3i2NnIid2nKSnN+xfVP /R4P/gaSlfYvqn/o8H/wNJSvsX1T/wBHg/8AgaSlfYvqn/o8H/wNJSvsX1T/ANHg/wDgaSlfYvqn /o8H/wADSU3/ANpdO/7lU/8Abjf70lK/aXTv+5VP/bjf70lJ67K7WCypwex3DmmQfmElMklKSUpJ SklKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P+qqSUrD/olH/Fs/6kJKTJKa+fg4/UsR+FlAmq2NwBg+0hw1 +ISU5H/MjoH+js/7cKSlf8yOgf6Oz/twpKV/zI6B/o7P+3CkpX/MjoH+js/7cKSlf8yOgf6Oz/tw pKV/zI6B/o7P+3CkpX/MjoH+js/7cKSlf8yOgf6Oz/twpKdjCw6cDFrw8cEVVCGgmTEzz80lJ0lK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P+qqSUrD/olH/Fs/6kJKTJKavU8FvUsGzCdY6oW7fez6 Q2ua7T7klOD/AMxaf+5+T94SUr/mLT/3PyfvCSlf8xaf+5+T94SUr/mLT/3PyfvCSlf8xaf+5+T9 4SUr/mLT/wBz8n7wkpvdH+rVfSMo5TMq68lhZtsiNSDP4JKdpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSk lKSUhd/S6v8Ai7P+qqSUrD/olH/Fs/6kJKTJKavU8fKy8GzHw7jjXv27LhPthzSePECElOD/AM3v rP8A+XTv+l/ekpX/ADe+s/8A5dO/6X96Slf83vrP/wCXTv8Apf3pKV/ze+s//l07/pf3pKV/ze+s /wD5dO/6X96Slf8AN76z/wDl07/pf3pKV/ze+s//AJdO/wCl/ekpX/N76z/+XTv+l/ekpX/N76z/ APl07/pf3pKV/wA3vrP/AOXTv+l/ekp3+n0ZGNh2UZdpyLmAh9p/OMnxSU2UlKSUpJSklKSUpJSk lKSUhd/S6v8Ai7P+qqSUrD/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJ KUkpSSlJKUkpSSkLv6XV/wAXZ/1VSSlYf9Eo/wCLZ/1ISUmSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIXf0ur/i7P+qqSU+KM6n1IMaBl3gACB6jv/JLbGOFbBwzlne5X /anU/wDuXf8A9uP/APJJe3DsEe7PuVftTqf/AHLv/wC3H/8Akkvbh3Cvdn3Kv2p1P/uXf/24/wD8 kl7cOwV7s+5V+1Op/wDcu/8A7cf/AOSS9uHYK92fcq/anU/+5d//AG4//wAkl7cOwV7s+5V+1Op/ 9y7/APtx/wD5JL24dgr3Z9yr9qdT/wC5d/8A24//AMkl7cOwV7s+5V+1Op/9y7/+3H/+SS9uHYK9 2fcq/anU/wDuXf8A9uP/APJJe3DsFe7PuVftTqf/AHLv/wC3H/8Akkvbh3Cvdn3Kv2p1P/uXf/24 /wD8kl7cOwV7s+5V+1Op/wDcu/8A7cf/AOSS9uHYK92fcq/anU/+5d//AG4//wAkl7cOwV7s+5V+ 1Op/9y7/APtx/wD5JL24dgr3Z9yr9qdT/wC5d/8A24//AMkl7cOwV7s+5V+1Op/9y7/+3H/+SS9u HYK92fcq/anU/wDuXf8A9uP/APJJe3DsFe7PuVftTqf/AHLv/wC3H/8Akkvbh3Cvdn3Kv2p1P/uX f/24/wD8kl7cOwV7s+5V+1Op/wDcu/8A7cf/AOSS9uHYK92fcq/anU/+5d//AG4//wAkl7cOwV7s +5WPU+pbwftd8wdfUd5fykvbhewT7s63LVb9EfBPGyw7pKxUZ9Rxb4Qo8spgekWyYY4z85pJsxf9 Ifu/2KL3OY/c/Fm9vlv3yrZi/wCkP3f7Evc5j9z8Ve3y375Vsxf9Ifu/2Je5zH7n4q9vlv3yrZi/ 6Q/d/sS9zmP3PxV7fLfvlWzF/wBIfu/2Je5zH7n4q9vlv3yrZi/6Q/d/sS9zmP3PxV7fLfvlWzF/ 0h+7/Yl7nMfufir2+W/fKtmL/pD93+xL3OY/c/FXt8t++VbMX/SH7v8AYl7nMfufir2+W/fKtmL/ AKQ/d/sS9zmP3PxV7fLfvlWzF/0h+7/Yl7nMfufir2+W/fKtmL/pD93+xL3OY/c/FXt8t++VbMX/ AEh+7/Yl7nMfufir2+W/fKtmL/pD93+xL3OY/c/FXt8t++VbMX/SH7v9iXucx+5+Kvb5b98q2Yv+ kP3f7Evc5j9z8Ve3y375Vsxf9Ifu/wBiXucx+5+Kvb5b98q2Yv8ApD93+xL3OY/c/FXt8t++VbMX /SH7v9iXucx+5+Kvb5b98oFZai35w+B/gl1T0U1zdo1HCAIpRBtW5viEbCqKtzfEJWFUVbm+ISsK oq3N8QlYVRVub4hKwqirc3xCVhVFW5viErCqKtzfEJWFUVbm+ISsKoq3N8QlYVRVub4hKwqirc3x CVhVFW5viErCqKtzfEJWFUVbm+ISsKoq3N8QlYVRVub4hKwqirc3xCVhVFW5viErCqKtzfEJWFUV bm+ISsKoq3N3DUcH+CFi1Uaf/9k=

2JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAg/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA ALUDAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwAh/wAZmR6bW1YNQgASQP73J/3TMf0h9jXOWTUu/wAYvWbNK6qa/wCy0/8AfAiOSl1n +ARxz7tG/wCufXr9PWayf3Wx/FPHIw6ykfqjil3aF3WOp5Bm3IcZ+A/IE+PJYR+j9q1qvfZZ/OOc /wDrEn8qmjjjHYJYbR4BOpVq2jwSpVq2jwCVKtW0eCFKtW0eASpNr7R4BGkWuGjwCVItfaPBGlM6 6RY4ABApGr1v1f8AqW7PYzIyyKKX/RMS5/m0aaear5MwGzPDG9I76hdDDNs2z+9LfybFF78l/AHm vrD9SremV/aqCL8edXgQWzxvH8VNjzCTHPG8o+kMcQQpwwFbY3wRpFq2DwSpVrbB4BKlWrY3wCVK tWwSNBwUKVaJo0HwQC5eEVLwkheEVKhJSoSUqElWrakpfakpW1JStqSLXhJVrwii3X+ruC3N6jRj v+jZY1rvhOv4KPKaDLiFl9Y3VNIbU0N9MABo4AA0HyVBtMHiy4GyIABIjuUhopkyL6Dj5DQWPGxw P5zSIKWxU+U9W6a6jqF2M3X03uZP9Uwr8JWGrOOrp9K+pHUc+ttxaKanah9piR4hsEpk88Qujit0 Lf8AF7cARTkUve3lp3N/EhMHMhd7LznVOg5nTLPTyayw8ieCPEEaFTQyCTFPGQ5hZBhSMRY7fcPg f4JKQtGgTQvX2oqVCSLXhJSoRVa8JKtW1JFrwkq1Qkq19qSLX2pKVtSUvtSU6nQcoYWdTf8A6N4d 8gdUzJGwy4pUX06k1WkXMduY8BwI1kHuqJFNoG2zVeGANALh5+SbSUl9lFNJyrSGsqaXE+SQFoJe W6H06rqfUL+q5TA9jHlwYdQ6xxLgD5BT5JcMaCyIsvT2ZBrftjcfDhQAMiKux+QXNJ2jtASIpS+b 06jqmG/EyfcCPY+NWu7OCMZGJtEhb5R1PBfh5NlFgh2bi1w8wYWhCXEGlkjRaW33D4H+Cf1Y2q0a D4JoZLXhJVrwihUJIXhJS+1JS+1JSoSQvtSSvtSQvtSUrakpeEUM2EsMhKkg09F0X6z5HT2ip0WV fuO7f1T2UGTCJM8M1O5/zywAyRjuLvAuEfkUX3eXdk94OL1b6z5XUiKpFdIOlbePme6lx4BFjnmt 6L6t3lvRyWauFpLvmGqDOPUzYj6XWDzZWHOGoj3DkeKipe3q3jaIESmpSSkp81+uIYesZO394T8d on8Vf5f5A1M51edj3D4H+Cna9tJv0R8E0MhZQkhcBJS4CSmUJIX2pJX2pIVtRVa+1JSoSVa8JItf alSrX2lJCtqSlwCEVMvclSrXHMo0i3p/qx1RmO449xiuyNfAhVs+O9W1hyPXi3ZXtGoPlKqU2LZV ucbBqWmZIAiWoEJtJ1HqmP0/GdfaZIHsZ3c7w/vShAzNIlIRD5j1LIflZD7rDuc9xc4+ZMrThGg0 Ms7LS2+4fA/wTmJoNHtHwTAzMg1JTINRQyDUlMg1JFr7UlWuGpItltSVatiKrVsSVa4Yki2WxJK+ xJFq2JKX2IotQYkgllsRUzqc6sy1Ai0xlTs4P1gy8VoYHbmjhrtQoZ4BJnjnpvP+t+UWQxrGnxA1 /ElMHKheeZcbN6lkZjy+55eT3JU0MYiwzyktEgkqRiJY7fcPgf4IKc5o9o+CaGUswEkMgEVMwEkL gJKZBqSmQakhkGJKX2JKV6aKGQYkq1wxJVr7Akq19iSCV/TSUtsRQrakpfakpW1JS8JKtaElWuGp IWLfcPgf4JK6OY0e0fBNDMyASQ2fsOYwbn49rRBdJrcBtHLuONUOId08J7M2YOY4w3HucZIgVuOr Y3DjtOqXFHurhl2XGFmQD6FsF2wH03aumNo05lLij3RwnsyOJlMO19NjXBpfDmOB2jl2o480uId1 EHsv6FoG4scGgBxO0xDuD8D2RsIopDjXN3bq3t9ON4LSNs8TKVhVFZtRcQ1oLiTAA1JJ8EUMnY9t Zc17HNNcB4c0gtnjdPCAIUQWbMPKsah20WPa4w1zWOIJ8iB5JGUR1VwyPRj6FsxsdMlsbTy3kfEJ WEUVzU9rQ5zSGngkEAyJ5RtVM/s1wYbHVvDGna5xaQA7wJjlCwmiy+y5EM/RWfpf5v2n3/1dNfkl xDuqj2Yuxcgbj6VkMcGP9rva48NOmhS4h4QQeyzcXJe4MZTY5xJAaGOJJb9IRHbujxDuiieim49x 09N+vHtPn5fySlYSAV24173Ctlb3PJLQ0NJJI1IgDslxBXCSoYmS5u4U2Fu7ZIY4jdMbZjmeyXEO 6OE9mJxrmuLX1uaWyCHAtIIG6Ne8dkuIK4Sp1Lq3FjhBCQNoIpiW+8fA/wAEVOQDDR8E0MxZVbHW sFxIrLgLC36QbPu2+cJHZQ3eryPrXgWOdkU0ZBtrvtfSy2wGsi2n0IcA0exoY07O/cquMEtmc5gz d9cK7st2U/Ge0vqso2seyA19jbWu2vre3doQ4xqkOXIFWg5xdoMn6xNu6S7ptVVjHOG0WF7RH6U3 h4sra6dYiY8k6OGp2tlmuNJqvrOxuflZz8U2nLNbC2y0+2ljdr2CAPpHXw8kDg9IF7KGb1E0yr+s FApZi2Ym+hleNWBLQ9wxn+pD37JLTxHZL2Td33V7wqqavVOpv6laLxWaHWVhtwDi5thaTtd7teNE /HjEVmTIZIRcxzqv0DaxUQXOxy5ljgP5TnPAPyTuHxWcXg3rOr0PZdSMYlmS0MsLnw6K62sqIDQG ja4boj4JgxEEa7Mhyijpugo6iaPShm4VY1mPtJ9pNhs9xHl6nCccd/atGSq8m03r24M9agPdW71d +6CbXB4e4tjbtIfER2CZ7PYrve7hieqY9uL9nyMUWQ1oAG1rNzavSkDZLddfbCPtkGwUe6CKIVmd YZkstPpOY+xjqQA4ente8WFzm7dXyOUoYqVPNxMv25V6DKfRf/NtqscHtBAbU6jcwhkz7vzp8EvZ N3aveFVTBnV6WOdZ6VrvbXUzdYILavT9zjt+n+j1jT7kfaPdAzAdEmT11mXW6m2l9bLA4PNTwH7n mqxzmy2Pc+uT8UI4TE3aZZhIVTF/XmvpvpdQYyS8vdv9zS8Pb7XbdNCPj7v3khgII12Uc4o6brWd aZkesy2ksZe60uNJa14FpqcNdupmrUnkIjDw9UHNd6L29X9bIruNbmtY21jmh+pFoc3cHR9MA8+K QxUKUctm2rmZgyKm0Ma4Mr2Bpe4OcQxpZLoA11+7ROhCjayc+IU1Y7qRYxP0wfI/wSU4rRLRPgE0 MxZhukJIddnU8Ml5uxBcCWlu6J7eo4/ynkSY+Cj9s92T3B2XObhPLmuxgGO52hocDDhIMHy7pcEh 1QZxPRJVm4ga8PxGbnBwDh5wBp24SMD3UJjszbmYO4OOG0Q6dgPtIJPO6TwUuCXdHHHsu3Jx/Vus NAIsgNaAAIAIIMzE8mNUeE0NUcYs6Nh+fh4WB99T3QY3e2Y3NdERGgBATRCQGi45Ik6sTn40eyjY QzaNsCTBB3cyJ1ThA91pyDsuzKwBjtqsxpcGFpeCAS4xru57IGEru1CUaqmLszCe30zjBurpe3bu hwOmoj2zp/FHgl3UZx7JBnYMaYjQdrhGkEu8+f8AWEPbl3T7keyR2bhukjEbH5vA/Nc3Xnjd+RDg l3Txx7IrczGMllGusS1kHT27ht/NPYc904QPdYZjsjsysexj/wBAA8ghhAaAJ38w0cByIgR1QZgj ZKM/HexldlJIY0NH0TA2hpaNOCRM8oe2b3Xe4CNmJzMMt9+K1z2mWxDRAMgHbE+CXBLug5I9mBys GG7cWHN0OsiJ85nTxR4Jd0ccezVsc19rnsbsa5xLWDho7D5J4FBjJsqCSl0lWsipYgbx8D/BBWji sado+AQDKU1YEguEgESOJHgkh0asrCGTZbZj+rW5rWsaQxkQQ7hgjtHwTDGVbr+ON7J3Z+IQ01Yl bHBpBlrSJIPjP50HjxCAhLukzHZIc3Bc2GY2x8uO/awwSeIIiI8tOyAhLuozj2SU5uIHj1MVpY0y 0BrJ0L9CYE6OH5UjCXdQnHsuMvGI2eg0M8mt3DRsGYk6g9+6PCe6OOPZkzNwmkk4jTyGk66fmyNN YJBKBhLuoTj2W+14Xh3cES2CQ2Wgfmjx55OqPDLurjj2R3ZWIcc1VUbXxtFhieWmdBzDfxToxld2 tlKNbJGZmBvg0QwRy1kkCCJ89I851TTCXdIyR7Mm5uF3xgXQRvhvct922In28cco8Eu6Bkj2Ztzs OZ+zgH9+Gk8u/NPs1nwQ9uXdPuR7KdmYIDmtx2uBbDSWgQSACNIPImTqkIS7p449mJycElpFBloD Z2s10Z7i3iZbwiIy7o4o9lMzMdpAdjteyZcC1gJ1BOrWjz48kuA91CY7MX5mJLi3GaHHh0Dz/MJL fA/FIQl3QZx7KGbhF02YrTzJAAiSIho2jxS4Jd1e5HswOXgtY5leNB92wuIMS1wE9zBd+RHgle63 3IDo0y6FJTHxLbgUaRbLcgm2JcN4+B/gl1VejlMb7R8AmhmKaprfUaLDDNw3EdhOqR2QN3UGb02X H7LvlwiWtaIa4O/NOmnt05Cj4Jd2Tjh3ZDL6eWlpxuQRADW7ZkSHDU6HvxCXDLurij2XoysMW2G2 horssc+A1p2tlpa1s8cHhIxlW6BKN7JmZ2E0N20bXgz6oa3cCBAeBO3n83hDgl3Txx7LvzsZzzY2 kS6fa5rCAXST8dfh5BIQPdRmOzM5uBDS3GG4GTua2IJEj7p+CXBLurjj2YnMw/SH6u31ed21pExE wdPlEI8Er3Wmca2YvyunkhwxZcRqPotB50Ace/w07IiM+6DKHZazKxDXY2qtzS5u0QGtBB3QHbT+ bPzIlIRleqDOPRJXmYDGsBxgSxsFxAJe7s4iR200SMJHqkTgOiwy8L03MOOONrHbWzHGvGvedUuC V7o44Vsq7JwX1u9OgtsMw6A0CRtmA4j8ND3SEZA7qM4kaBlXmYmzY+gHaIB2tkjaBBdzzrPKRhLu kTjWyQZeE18+iHsJkgsYCBLYiPCD317pvBLuu449mlklllr7K2hjXGQ0aQFLHQMUzZQFOYyViitJ YwYhJCtvgla6mOqK0lYzvHwP8Euqr0aVY9jfgow2SlY0SJ0HeNUkOoy/p3qep9m0DpFZAIj2cmfF rvvUfDOt2TihezI39OEFtBbA2iQ13ZsPMuG4y3j4pcMu6uKHZl9rwd0fZRsJkiG7omT7u3KHDLun jj2ZnJ6bIPocmSGsaII0HJPh9HjVLhn3VxQ7K+1YLnEHh3s3bm7WtnkO2kyNOR8EuGXdXFHssL8R t9dlbHMDQTO0Eh5HtIbugxHdGpEI4ogpXZXT7XzZTs3O3GGjSS0kah4cHX5ICMx1UZwJ2YPzMEEe ljNA2ge5rT4+JOuvPeERCXdaZx6Bd2Z02ABiyYOpgRMHtzxGvYpcE+6uOHZRysEscG0A2SS1xY0D iG+2YgeGqIhK91GcK2Ucrpxndj/SnRoa3bMcEHXj5dkuCfdBnDs1LLi979gDK3kwwDRrS7cAPvTx GmMyJLFqJUEgAKauWdACIQURTlhUAkily1K00qEk0wLNUQWMxYlvvHwP8Er1VTSq+iPgFGGyU7Gp KTtCSmUJKUAgpmGhJK8QkhiZRCCVIrViEUFUJKZCAkpeAUkELQAUlUqYSTbNrtECuDFzkUFiTKS1 eYSUuNUkq7pKZbQULSQwLf0g+B/KErRTm1D2t+AQDKWwzRJCYcJKXlJTIIKSDhJSySFQihaEVFYj RFaskpeCUlK1CSlklL/FJTEmOElbLSUlKBSUqUkFcFJS+5JLNruwQTaxPvHwP8EkW59bTtHwCAZS laEkJQUlL8pKZNSUlagi14SUoBFS5CQQWJCK1baipcBJDFwSUxCSl+QklaJ1QUx2oqWLUlLEJIVJ 7pKC4KSbZtSQufpj4H8oQU06x7G/AIBnLMapLUgCSqZQkq1xoki0gSQWQKSlSkpeUULFJCgkpcpI YkIqY7UlUyDZQtNL7ELTS2xG1UrZolaqYmtK1Ux9NG0UxIhJDIIKUQdw+B/gleqa0a9b6tjdRwO6 aCzkMw6vxh4pWimYfX+8PvStFMw+vxh4pWqmQNZ7j70rVTMOZ4j70rRwryzxh4pK4Vew9x96Vq4V 4Z4j70bRwr7W+I+9K1cK+xviErRwr7GnuErVwq9MHuErVwreiPFK08K/pAd0LVwsvTCSaV6SSqV6 SSqYmlK1Ux9EpWimDsclG0cKwoIStXCo1neB5H+CCaeZbdYGjnjj/UKC2chc5ThpDh9yXEqlDMeP 3vmlxIpI3Md3MBHiQk+2eDtfCEuJSQZTgJ3ApWpcZjp1cB8ZS4lLuy3AxIKRkoK+12DXQj4pWlm3 NdAJEDzhK1Uv9tHAOvlr+RK1Usc0jUEfMJWqlj1EjSR4o2qlHPsGukfNKyhQ6o6e34pWqmzV1cAa gflRWlKOrF3AEFJFrP6ptB3w2PEJKtqu6uA76UDxjT70OJfTYo6s10NY5ryfA/7E6JBY52ErupOE zGnhBTqY+IoLepuiAR+H8UqSC0T1C31wZ0g/DkJl6svR3WVMdWC2gRAmW8/CFBbbpH9ka6f1fn6M c/c5oRtXCjf09khoqBI59vHwSEkGCL9kMLv5ppjUnbEfOUuII4GTeh2uM7Bt8Z4SsI4Eg6Jj/vbf g7/zFLRHAxf0NgENvbr47df4paK4EB6NkVtmu2gt/ecI18J3FNrxVwK/YnUHjcBQ8DWWucBCWvdX tsH9IzduldZPgLW/kKVFXA1rOmdQZr6Ad/Uc0/JKirhQvxc0tBfjOBA4DZIj5pptXCjGBm2GW1WA 9wWSBCIMkcLEY7qz+keWnjQNH/fkOIqpkfQFpqque4TAMR/0S7+KXuEI4Um51cD1A7kS3aRPfhyc MpWmLKC8avII49g/KnDKVvCisa5rYa8keEaadvpJHMkRCAtv1cGOk+DXSf8ANlD3fBdQZNuc0CWO 00gj+8KSOaLFLGSlGUGgSwgjyI/uT/eix+1JDbltjSfnqgcsVwxStq/aq/UBk8h5/kUfuC2bgNPo rRkmhp1c7aCIMduDEnT4qG23SjXkNBcASdYa1pk6aSZn4mEbVTN2PY4e8srEax7iD9yFqprWtOPu D3gN4JG3Xdxodyddopi9uRW42OLS2QGzsO6eT+alaqYWWTYbXkvcZ0r2gaaRLmoqQ2B7vcwuaT+c YcQf3faI/BJTA4mTX7d9jh33QGyfCHMKVqpIGltu0ulzR7muJcO2nH8UlJ/Rqhxc6sEyA3cS8HsB J5lK1UuMV2U1gDyHhxG0sA0HfRvPzQtVIai7fFJgjs2QTHHLBKNqpI91jWBt2yljYgua4lx5jdun 8ErRwrPfU4NbY2GmORB18ykCgxCxwemWN9T1GkiZ+iOOdSBCXEVcAXb9X+nXwDWDP0SHNg/Mbgmk p4GvZ9WMFvLDu5ADgZ8kdOyOBr2fVbFcC0F7BOh3uIHzDClUUcJarvqo3UNvd4gtH95Q4QrhVX9V LnOPp5L4idYE/wDSS4Qjgvotd9VeoMbNVrnAfS3CP+/JcI7o4PBz7eg9UMgPrP8AWe1v/VFLgSAG h+xuo+rthk/Efl4/FDgKaDpZnX8xuNsZaHEkNcdrAWxqNWtkSoOOTa4Yut0T6wNswPs1gmxoscCS WbnNh5/STIkfJISMU8HELT1fWGkvm0X1t4Da3se0Dwh7WH8U4Zh3We2ls6z0uwg+tc0ju+sn/qJT vdij2yxb1fBsAfZkhuv0HMfPh9IseI+SIyxRwFkOp4D5dU+u19Y3bXEsdABmJrZPwSOWNbq4JIsH rmBmZTasg+m17hDmuc2DwOCq/wB4nbKcUadG/wCzg/q0ZTOH7HOJDeNGe78IU+PKJscoGKB9+bZY Sd1dLh+kY4OgN7R7G6/NSLEOP1F1NjmPc9xIcxtttm0NMjaPeGwZ7IJY2ZluR+rjJPpNcQSx2pHO 1xO779UqUxoyGi4nHFTpaQLK7N7vaAPzth7pKResy8Btlu926QbXOsNYk8tnSY7JKbFFeDYILgWQ QXBgbsgkncC8mNOwRQsaMR4NhrHp1kta4byDB2mNj3gHRK00kB6ea/bkQHEBha4ObOjfv04EJWik br7nb6KdzYBeXXV6aeNvqDmO6Kk1efY0M1a17zJ2Oe4fAQNPuSQmbk02MFlw5OpuY5k67ZlzW/gk ptVF1JLnVNe2RJrBPPHu90obqbDc3HLtrfYfCI/uQMSmwiyiH+4CYPIBkJBTnmur1g6Ox1gTPtRt VPB59O+r1qx7g2Hx3b/sUGOXRlmOrm15FlT2vZo5hDgfgpuMVVMVF3sPqDM1xx9jGvcR6bh7Xe7t 4O8PHwSljhPQCisjOcNSbDr9I6Lb1UZQ9YY7sVhMPBMuE+08Rwq8YEtiWQBy5O4jSWiY8RO3TxTa XtDKycmp9tTHw0gHQDg9k4QsWxGREqtpMda0/o3alGvBBJbjLsmvGPqOBAMgETBOiQxG9AtObxbr NzQHMcWkgGWmPyJmoZxqEozuoNENyrwP+Mf/AOSR4iqgxdnZzjLrnEjuYJ++EeOXdHCFjn5u0tNg IPcsrJ+8slh4JI4Qx/aGc1gY2wBoEACusaf5iXuSVwhX7T6iP8NOkQWMI/FiXuSVwhdnV+oVkljq xpH82wR8NrQj7klcIXPWcpzNj66bI7uFhM+OtsI+7JHAFmdayamlraao27RrZIHBgmw8pDKVcATf 858uWl1FbiwQ3c6wwP3R7+PJPGRaYKP1q6i6NzKoBnaPUaO3IbaJ4R4yrhbmF9dsyhvpXUsfXMks Jaf+lvQtVOrj/WbpGW1puu9K3u24QB/b0CIKKdAZPqNF1TxYHDQtcC0/MSmTzY4fMVspiO5Rllm4 W7fbqZjSdNJ4Uh4/AB9jXdj9+LxQALRr2RbjiZtHoXFo+idR8CpweIMRFFgxxbMAkHQgI9EPR9H+ sefjmus7X7Rs94Ac6uHbg8kSfGU73AY0s9oiVhudaue26rDfbZeTX6zi8gtaSdoaAGjaYadFW4TH q2uPiDzvUADeCJ+hBkc6ynj5VmhLVEg6aJWnhTgufS9jj2kFPjMo9uL0uHhdPs6bZlvt3FlFe2tj huZYW+/fP5s8eMwmZMZjqiGSMjw9nOie6jZFo8UkLEJKWLUlMS1JTEt8klMSEUMS1JS7KLLnbaWO sd4MBcfwQJA3QSBu38T6r9YzHBtdJZP73P8Amt3O/BR/eYDbXyYjmh5+T0XT/wDFh2C6HZb3NHca Vj/pbnf9Fh4c0to15reKcth9r03Tv8XPSsSHW7XOHcN3H/Os3fkS9nJP5pfYj25S3L0GN0LpeNBZ Q15H51nv/LonQ5bHHoujhgOjaLG+o1kDbscNsaRLFLTI+ENcA0boAgKNkaOe2i8bg+LB9HkgDw0T 4ypbIW0K6rGv5AA7zGifxhbwt+n1KB6DXhpJ/SPI0H8n+9AyAUIkt86h3mR2+ajkbK+IoNTqJYKG vd9IPgfAjVGAVJzxY1OpFtir03sO4x5TqU+IKJV1Ldw/szcZ72NsFriyszqNfdIk/wAjVNyXWq2A 9SUA9womZeAElLfAoKWPgSEUJKsPKu0qpe/w2gx96bLJGO5WynGO5dLE+qPXc2DXjOaD3Ov/AFIK b7oOwJWe9HpZdrD/AMWPULYOXcKx3Gg/JvR/WnYV5o45nYO7hf4tukUQchxtI8RP/VEj8EvZmd5f Yjhmd5fY7uL9Xej4jQ2vHaY/e1H+b9H8E4ctjHS/NAxRdGuuupu2prWN8GgAfgpQANmQABHk5ePi Vm3JsFbR486kN4+JTgCTQWznGAslbEyftTbHhhYK7bKte/puLN3zhKUTHdGOfGD50nQXsD/PN/qu /KxJT87bnuA3GdO6jXo3az5pKS0Y7ydwEEfRJ4B8UrVTZpxmVDUlx8+AULSAzeQz59gkpp5drnbQ 2CQPcRqJk6JwQWo5rCZc2D5GERIreEJaKnkj0KnvJ/dk/kCRymPWlpjHq7uF0Pq2RU30sOyS4naG kAaAD6Wvio5Z4nqoTgOrr4v1G+smRH6v6QPewwm8ROwKfd7Autjf4s+ov1ysmuvxDdT/ABRrIegR 7kz0dXF/xadLrg5Nz7SOw0/il7UzvL7Ees9XXxfqd9X8QyzGDiO7v9kI/d4neyg4wdzbqU4OFj/z NFbI7hon70+OKEdgkQiNgnT1zCx/pt3bXPjs0SUgLUTSA5lg+ji3u+AYP+qsancI7rDM9iifl9Tc YowCPA3XMYP/AAP1U4Qh2ktM8nSP2n/fQWY/1jyva/Jx8Jh59BjrX/51m0fgnA4Y9CfwYzDmJfpC Plqyxvq9h2P9bJdZm3Fu11mQ7dI3B/0eOQEpZ5VQ08lQ5SANy9R8XUULZUkpgf55v9V35WJKfD6P qZ9argNnTboIEF+1o/6TgorTxBv0f4tvrRbrZjtr/rWMH5CUrPZXG6dP+LTrzgA+zHqA/lF35GoV LsrjPZuV/wCKzLcIv6gxs/6NhMf5xCPDPwRxybFX+KTpY1yc6+3xADW/3o8Eu6Ll3dDH/wAWh2Vp jfVbcf8AhLCR9whL2z3KqPd1Mb6nfVrFj0un0yO7huP4pezFHAHRq6fgUCKcepkfusaP4IjFAdFC ER0TgACAIHknrl0lKSUpJSklKSUpJTR6tXffRXRRV6u+1heN20BrDvMnz2woswJFALMgJFBx3dL6 lbVQNwxXV17HNdZrZtDxuMdtQ3xgqD2MkgOjD7ciB0Xd07JtOQ+ttY9VwLItaQ1rXMln0f5BHgnS wT10TwE2kb0vIbUxzTWbfSsr3mz6LnvbsP8AZrJS9iYHin2zS9XTupaAWtf9nFLA1rwRY2q11g3T Jb7SiMOQfh+ahCTe6Rh5uIbftjg82h2A4EmHP1sbB8wE/DCUb4l+OMo7ukpmRgf55v8AVd+ViSlU fzNf9UfkSUzSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIMjCxsuPtDA/aCBJIgHnhESI2Q Yg7ov2R06Z9Bv3mNJ7T5p3uS7rfbj2XPSunlxeaW7nTJk8EbSOfAIe5Lun249k1GLRjbvRZs3RMT rHxQMid0iICVBKklMD/PN/qu/KxJSqP5mv8Aqj8iSmOSXtx7XVkteGOLS0AkGNIB0KSnMdb1Vlhr 9S13ujeMZpbr/wBdGiSlxk9RbjgWG59riW7q6WS0gN1LXPhJTG2/q1Q3b7HAmIbjtJGjT/ph5pKX vyupNYLWvta3dq37O15hwDm8Wj97b8klLV5XVC5m83ct3A4zWyCfdB9UpKV9o6u1xa51ziCRpjNg weQfW7pKU+/qoDQHXSWkk/ZmnWXcj1vBJSwyequA1vY6CSDjMg6cfz0T4apKZG/qjXlpde6BoRjM 2kmDr+l7JKYi/qwGrrydDP2ZnBHeLklMjk9SECcjcOXfZ2bTOvHqSI+KSlnZHVG6bsh/EFuMznR2 s2cdklMqruq+sGPssc1pMn7MGtdtE6O9YxPHCSmLb+rTzdBaSN2OyQQeJFo1geCSlvtHV3TtNwho Puxm668D9NzBSUysyerNrBZ6ri8kD9XaNkFvuI9XvPikpZt/V3EEOtaC7aQ7HYCPPW0aJKZC3qb2 Vnfe17mvkCmsQWnQkOce3GqSmz092WXF2S+xwe3c1tlbWbYcREsSU2MfIbkG0NBHo2Gsz3IgyPvS UzP883+q78rElKo/ma/6o/IkpjlAOxrmuAcDW4EFpeCCDywau+CSnnWYtT7Gt+zt3H877Dc2CfE+ ppwElJshld52mneA4vh+Fc8brDuJ+nppG5JSzamYw2spG5pFjS3CuhrmHQ/zkAwkpj9mqbvAoZtB a4tGDaQ52u0iH8jXsOUlM7a2WgOdQS4lwfuwrjLidxfG+ddO51CSlvQoh7W1O9JwdtqGG8lpIZvP z0SUxbiVjY81QZ3/ANBsnTRs+BlJSnY2LG30Q+wO3PP2G0hw9w7O8eDKSl6qWAOqbVDXBzi4YdoB mW2MIc46kDskpX2Ohlwf9nBa73f0K0u26gtkOiY7wkpVGPVXsNdMPbWS4OwrGl0A7mt9zWiW6Qkp l9lp3tazEMGGh/2R35zTqZsbH0hMjsUlMa8L02mxtLfYXAhuFY10RB2/pRpr2SUuMNrLCWUNadu2 yMOz3AN9wB9QD3dklMPs49E1nE03B0HEcBLZGrRdr9+iSmT8SaTW3HG1pnb9jdtLnAsLmj1p10+5 JS7sRgaHtxgz1BBb9ke4wRJaYtgcRqkpkzGaaXUsobseXFzfsdjRoA4yh38na2PgkptdIY1lzmiv YGNcGH7M+jaC4OLd1jjMkpKbWAR6uYACNt5BmNZax06fFJTZP883+q78rElKo/ma/wCqPyJKWvr9 aiyqAd7HNh0wZEaxBhJTlW9IzLS57hj7nTJBvHI1OlvM90lLnpOUGPYxuMAYAk3agAs1/SfumElM v2Xky57mYznQ7af0o1eIfu95kFJTH9j2gANZjNMndAsMt9m0fTnlqSmH7Dv9Qv8A0EeH6Y/+jvDu kpLZ0ey1z7HCjedWmLRqeZ22hJTZr6VihrDYz9IGbSWveG6zMAv8ykpTejdOaQW1HSI97+39pJS7 ulYDyC6syBE73jT5OSUuzpWBWQW1RBBHudoW8fnJKYjo3Tg4OFRlpBHvfyP7XkkpR6R09zi91RLi ZJ3v5/zklL/sjp5f6hqO6Z+m/n4bklKb0jAa4PFZ3DQHe/uCP3vNJSv2TgbS30yAYP039gR+95pK Yjo3TxqK3cFp979QQWkfS80lL/sfp8BvpaNG0APeNJmPpeaSlHpHTyADVoP5b/GdfckpNRh5+N/M NLYBH0nHmJ+kT4JKStrYwuLGhpedzo7mIk/ckpY/zzf6rvysSUjpup9Gv9I36I7jwSUk9en/AEjf vCSlevT/AKRv3hJSvXp/0jfvCSlevT/pG/eElK9en/SN+8JKV69P+kb94SUr16f9I37wkpXr0/6R v3hJSvXp/wBI37wkpXr0/wCkb94SUr16f9I37wkpXr0/6Rv3hJSvXp/0jfvCSlevT/pG/eElK9en /SN+8JKV69P+kb94SUr16f8ASN+8JKV69P8ApG/eElK9en/SN+8JKV69P+kb94SUr16f9I37wkpG bqfWb+kb9F3ceLElP//Z

uuid:d4a02dd3-a59f-4de4-97ad-5a54b3119820xmp.did:6A68A4D4568CE011901CE7E5675512F8xmp.did:6A68A4D4568CE011901CE7E5675512F8proof:pdf

createdxmp.iid:6A68A4D4568CE011901CE7E5675512F82011-06-01T17:55:38+04:00Adobe InDesign 7.0

savedxmp.iid:6B68A4D4568CE011901CE7E5675512F82011-06-01T18:17:43+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:6C68A4D4568CE011901CE7E5675512F82011-06-01T18:17:43+04:00Adobe InDesign 7.0/metadata

savedxmp.iid:36F09D1EEC8CE011AB05BB667C44D5C52011-06-02T11:44:17+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:38F09D1EEC8CE011AB05BB667C44D5C52011-06-02T11:45:34+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:3AF09D1EEC8CE011AB05BB667C44D5C52011-06-02T11:52:04+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:B70D9444508DE011B36C918C4BAC260E2011-06-02T23:41:10+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:277586219E8DE011BF60F2183E86B2012011-06-03T08:58:32+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:A09D8A7FA28DE011BF60F2183E86B2012011-06-03T09:29:48+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:991A85BB6B8FE011BED185E2A72501ED2011-06-05T16:02:49+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:F044E5BBBCA7E011B30CD5312190C32C2011-07-06T14:43:06+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:3409823805D4E011B94998E4A5174E6C2011-08-31T23:12:50+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:4AF8D90B08D4E011B94998E4A5174E6C2011-08-31T23:33:04+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:55319FA90BD4E011B94998E4A5174E6C2011-08-31T23:58:57+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:BABC10396AD4E0118AF6DD45A14E7D632011-09-01T11:15:51+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:1E9F45757ED7E011B379E4960FA5B0812011-09-05T09:18:15+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:70C9AEFA24D9E011A850EADFF1E567872011-09-07T11:42:46+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:9F78BB8326D9E011A850EADFF1E567872011-09-07T11:53:46+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:C5BD267F27D9E011A850EADFF1E567872011-09-07T12:00:48+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:FB416AAB67DDE011BBA98A78C25832932011-09-12T21:50:14+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:7F0911B567DDE011BBA98A78C25832932011-09-12T21:50:31+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:A22DF71E69DDE011BBA98A78C25832932011-09-12T22:00:38+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:4EBBF3686CDDE011BBA98A78C25832932011-09-12T22:24:11+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:6AC673536DDDE011BBA98A78C25832932011-09-12T22:30:44+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:8A78AEE54D4BE111A8F9FDAF7AD12BA82012-01-30T18:22:54+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:CF5B4E0D704BE1119EA3CB116520F5C32012-01-30T22:27:23+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:DFF0B946DB4BE1118F9CC20C46CCF2512012-01-31T11:14:55+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:E2F0B946DB4BE1118F9CC20C46CCF2512012-01-31T11:29:25+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:13ED83BF8F4CE111A075F3B5CC1B36912012-02-01T08:46:47+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:16ED83BF8F4CE111A075F3B5CC1B36912012-02-01T09:01:18+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:A7EA410C7150E1118002F1A2BE0AB0612012-02-06T07:17:06+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:804DA9220B5BE111AB9C900EE3040F752012-02-19T19:05:18+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:844DA9220B5BE111AB9C900EE3040F752012-02-20T08:42:28+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:80B588BD945BE111AB9C900EE3040F752012-02-20T11:30:19+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:84B588BD945BE111AB9C900EE3040F752012-02-20T11:41:28+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:88B588BD945BE111AB9C900EE3040F752012-02-20T11:45:12+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:E02AA14A506BE1118DB7E98E424E1E042012-03-11T12:00:39+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:C0CE9D5C676BE1118954A68F45915B6F2012-03-11T14:45:47+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:CEAAA151916BE111A9E8C0E6887F0F502012-03-11T19:46:08+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:4D1B6EC6926BE111A9E8C0E6887F0F502012-03-11T19:56:33+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:531B6EC6926BE111A9E8C0E6887F0F502012-03-11T20:08:29+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:023B202A956BE111A9E8C0E6887F0F502012-03-11T20:13:39+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:083B202A956BE111A9E8C0E6887F0F502012-03-11T20:41:37+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:3ACFE522AF6BE1119787D6F1D728441C2012-03-11T23:19:34+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:AAD4A4676C0AE211B432C8B13945AF6B2012-09-29T23:32:28+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D14FAEB2290BE2118FDCC81FB4E89FDA2012-09-30T22:07:29+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:C6514F77320BE2118FDCC81FB4E89FDA2012-09-30T23:10:15+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:A1E0D01EAF0BE211B5E8AF92CEF63F942012-10-01T14:02:33+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:E233D338AF0BE211B5E8AF92CEF63F942012-10-01T14:03:17+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:82D8745E020CE211B5E8AF92CEF63F942012-10-01T23:58:28+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:9E7FE254D70EE211954F9F83D0F7C01F2012-10-05T14:27:57+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:2361C7A8B010E211B2F4C738E620ECC32012-10-07T22:56:10+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:7F93EAC8B210E211B2F4C738E620ECC32012-10-07T23:11:23+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:FA3F5F947D11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:23:03+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:DE64052A7E11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:27:14+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:21E351C37E11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:31:31+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:22E351C37E11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:35:41+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:135137837F11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:36:53+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:15BC9BE67F11E211AE9FCDF4BB1B6FD32012-10-08T23:39:40+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:EDD338A18111E2118638B49CAB7AA7C42012-10-08T23:52:02+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:2688D5783C12E211B3ECB33893B5A67F2012-10-09T22:09:30+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D39DB9313D12E211B3ECB33893B5A67F2012-10-09T22:14:41+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D3E7A04A3E12E211B3ECB33893B5A67F2012-10-09T22:22:32+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D1E7F694BC12E211A755EF85A2727B622012-10-10T13:26:33+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:147521BABC12E211A755EF85A2727B622012-10-10T13:27:36+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D39314E9BC12E211A755EF85A2727B622012-10-10T13:28:54+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:9939BDA6DF12E211A755EF85A2727B622012-10-10T17:37:35+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:521A3C309C16E21195E1FDEC584D08932012-10-15T11:44:45+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D2A26621A016E21195E1FDEC584D08932012-10-15T12:12:58+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:4482E8E1681CE2119BEAD8CCBBBE4CC82012-10-22T20:52:36+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:CF02800E201DE21181FECAD773CBED712012-10-23T18:43:49+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:233C88C2231DE2119985DB30FBC985BA2012-10-23T19:10:19+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:272512E83C1DE2119985DB30FBC985BA2012-10-23T22:10:20+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:E98EFF824E1DE211867FC321E8CEFF932012-10-24T00:16:21+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:4577A355521DE211867FC321E8CEFF932012-10-24T00:43:43+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:447E3C3D571DE211867FC321E8CEFF932012-10-24T01:18:50+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:7F26A78D571DE211867FC321E8CEFF932012-10-24T01:21:05+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:B6F36CDC991DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T09:15:44+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:D1B0FE22A11DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T10:07:48+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:8A031418A81DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T10:57:37+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:3251AE7EA81DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T11:00:29+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:A789C5BFA91DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T11:09:27+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:BB709FF8A91DE2118F938EAF335B66A52012-10-24T11:11:03+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:CBCAE1721E1EE211B0AEC9170CBC63932012-10-25T01:04:49+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:69C11C0F1F1EE211B0AEC9170CBC63932012-10-25T01:09:12+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:6AC11C0F1F1EE211B0AEC9170CBC63932012-10-25T01:18:28+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:71766BE5211EE211BDCD96D5986C77992012-10-25T01:29:30+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:AAB0158E861EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T13:30:03+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:73E3CF9F871EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T13:37:42+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:74E3CF9F871EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T13:53:12+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:5C3E473A8B1EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T14:03:30+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:5D3E473A8B1EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T14:04:34+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:5E3E473A8B1EE211A371C31B62F4C3112012-10-25T15:14:31+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:E859B8EDB71EE211BB98B0596832336D2012-10-25T19:23:29+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:72440A4BB81EE211BB98B0596832336D2012-10-25T19:26:05+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:EE5C1BDEB81EE211BB98B0596832336D2012-10-25T19:30:12+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

savedxmp.iid:1B97F4AEBB1EE211A536F7E34FB6F2FB2012-10-25T19:50:21+04:00Adobe InDesign 7.0/;/metadata

19104application/pdf

Журнал «Злокачественные опухоли» том 2 номер 2

Общество онкологов-химиотерапевтов

Adobe PDF Library 9.9False endstream endobj 1057 0 obj > endobj 961 0 obj > endobj 962 0 obj > endobj 968 0 obj > endobj 974 0 obj > endobj 980 0 obj > endobj 986 0 obj > endobj 992 0 obj > endobj 993 0 obj > endobj 994 0 obj > endobj 995 0 obj > endobj 996 0 obj > endobj 997 0 obj > endobj 998 0 obj > endobj 999 0 obj > endobj 1000 0 obj > endobj 1001 0 obj > endobj 675 0 obj >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/XObject>>>/Rotate 0/TrimBox[25.>\Ggi .3t{Ih!

Активная борьба со спайками — причины, диагностика и лечение

Ни одна женщина на 100% не застрахована от возможности возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза, таких, как эндометрит, сальпингит, сальпингоофорит, от гинекологических операций или внутриматочных манипуляций. Казалось бы, что в этом страшного? Все эти состояния хорошо знакомы медицине, и врачи давно уже научились с ними справляться. Но тогда почему у большинства женщин воспалительные заболевания приобретают хроническое течение, а после гинекологических операций возникают постоянные тазовые боли?

Причины могут быть любыми: от обычного снижения иммунитета, который не позволяет своевременно вылечить острый процесс и переводит его в хроническую форму, до спаек, которые образуются в организме женщины в тот момент, когда она даже не задумывается об этом.

Что такое спайки и чем они опасны?

Спайки — это разрастание соединительной ткани между органами брюшной полости и малого таза. В результате матка, маточные трубы, яичники, петли кишечника оказываются плотно «склеяны», подтянуты друг к другу, а функции их нарушаются.

Когда возникают спайки?

Клинически доказанным является факт, что любая операция или аборт могут привести к формированию спаек. После хирургического вмешательства спайки развиваются у 55-100% пациентов, а после гинекологических операций — у 60-90%¹. Любое воспаление или травмирование запускает неспецифический ответ организма — разрастание соединительной ткани. Так организм пытается ограничить очаг воспаления. Уже в первые 3 дня после проникновения инфекционного агента или нарушения целостности брюшины или слизистых происходит образование фибриновых сращений между органами и тканями. Затем в эти нежные фибриновые массы откладывается коллаген и другие формы экстрацеллюлярного матрикса, превращая спайки в плотные тяжи. Такие спайки способны изменить положение внутренних органов, которые как бы «срастаются», что приводит к нарушению их работы².

Как предотвратить возникновение спаек?

Для профилактики и лечения спаек возможно применение ферментных препараты на основе гиалуронидазы. Этот фермент воздействует на «скелет» соединительно-тканных волокон. К сожалению, природная гиалуронидаза, введенная в организм, быстро инактивируется ферментами и ингибиторами плазмы крови , не успевая оказать своего лечебного воздействия.³

Лонгидаза ферментный препарат нового поколения на основе гиалуронидазы—В отличие от ферментных препаратов предыдущего поколения, в его составе гиалуронидаза стабилизирована высокомолекулярным носителем, что позволяет ей оставаться устойчивой к действию ферментов и беспрепятственно оказывать свое лечебное действие. Лонгидаза облегчает движение жидкости в межклеточном пространстве, что приводит к уменьшению отеков, рассасыванию гематом и повышает доступность антибактериальных препаратов к очагу инфекции. Кроме того, снижение вязкости основы соединительной ткани под воздействием препарата увеличивает эластичность спаек, что позволяет уменьшать боли (инструкция к препарату Лонгидаза).

Как действует Лонгидаза в различных ситуациях?

Острую фазу начала таких заболеваний органов малого таза, как эндометрит, аднексит и сальпингит, неневозможно пропустить в каждодневной суете . С первых дней повышается температура, появляются неприятные выделения, а резкие боли внизу живота заставляют забыть обо всем на свете. Чаще всего причиной этого бывают болезнетворные бактерии. Но не все знают, что уже в этот момент организм сам запускает процесс разрастания соединительной ткани вокруг очага воспаления, блокируя очаг инфекции. Чтобы избежать образования спаек, врачи вместе с антибактериальными препаратами назначают ферментный препарат Лонгидаза, который предотвращает развитие спаек, препятствует развитию бесплодия и сохраняет репродуктивное здоровье женщины.⁴

Гораздо «коварнее» протекают хронические вялотекущие воспалительные процессы, которые годами остаются незамеченными, вызывая при этом серьезные поражения органов репродуктивной системы женщины. При хроническом воспалении спайки уже успели сформироваться, а значит, и лекарственная терапия из-за них достигает очага воспаления с большим трудом. В этом случае недостаточно обеспечить профилактику развития новых спаек — необходимо воздействовать на уже существующие с целью повышения доступа антибактериальных препаратов к очагу инфекции. Лонгидаза снижает отек воспаленных тканей, повышает эластичность сформированных спаек и препятствует образованию новых, в результате чего спаечный процесс уменьшается.⁵

В случаях гинекологических операций, травм и абортов спайки формируются так же, как и при остром воспалении — с третьего дня заболевания. Включение Лонгидазы в комплексное лечение не только уменьшает спаечный процесс, но и улучшает сопротивляемость организма к инфекциям, а также обеспечивает быстрое восстановление после операции, благодаря повышению иммунитета женщины.⁵

Можно ли применять препарат самостоятельно?

Суппозитории Лонгидаза можно купить в аптеке без рецепта. Однако, в ситуациях, требующих назначения препарата, важно получить консультацию врача. Именно врач подберет правильную длительность терапии и подробно расскажет о схеме применения препарата.

Что делать, если врач при воспалении органов малого таза не назначил ферментные препараты?

При воспалительных заболеваниях доктора назначают антибиотики, которые воздействуют на причину болезни — инфекционный агент. Но нельзя забывать, что наличие воспаления в брюшной полости, во внутренних половых органах женщины создает условия для запускания механизмов спаечного процесса уже с третьих суток болезни. Если врач не назначил средство для профилактики и лечения спаек, следует поинтересоваться, на каком этапе он планирует подключить эту терапию. Важно не упустить время, ведь спайки успешнее лечатся на этапе «нежных сращений», а не «плотных соединительно-тканных тяжей».

(De Wilde R.L., Trew G. Postoperativeabdominal adhesions and their prevention in gynecological surgery. Expert consensus position. Gynecol Surg 2007;4:161-8).
(Дубровина С.О. Монография «Спаечный процесс» Ростов-на-Дону 2015).
«Некоторые современные аспекты воспалительных заболеваний органов малого таза» Consilium Medicum 2015, Том 17, № 6.
(Федорович О.К., Матвеев А.М., Поморцев А.В. «Эффективность использования противоспаечных средств и Лонгидазы в сохранении проходимомсти маточных труб после лечения непрервавшейся трубной беременности«.Российский вестник акушера-гинеколога 2014; 6:91 — 93).
(Стрижаков А.Н.,Пирогова М.Н., Шахламова М.Н. «Профилактика и лечение спаечного процесса после оперативного лечения апоплексии яичника» Российский вестник акушера-гинеколога, 2015; 2: 36-42.

Источники

Shah A., Patel V., Parmar B. Discovery of Some Antiviral Natural products to fight against Novel Corona Virus (SARS-CoV-2) using Insilico approach. // Comb Chem High Throughput Screen — 2020 — Vol — NNULL — p.; PMID:32881661

Опубликовано на правах рекламы.

Инфекция опоясывающего герпеса «Состояния» Ada

Что такое инфекция опоясывающего лишая?

Опоясывающий герпес, часто известный как опоясывающий лишай , — распространенная вирусная инфекция, вызванная реактивацией вируса ветряной оспы. Вирус ветряной оспы также известен как опоясывающий герпес и является членом семейства вирусов герпеса человека. Примерно каждый третий человек в Соединенных Штатах заболевает опоясывающим лишаем в течение своей жизни, при этом ежегодно в стране регистрируется 1 миллион случаев. Все люди, у которых развивается опоясывающий лишай, в какой-то момент своей жизни переболели ветряной оспой, обычно в детстве.

Вирус ветряной оспы остается в организме бездействующим после того, как человек переболел ветряной оспой. После ветряной оспы, которая является острой формой инфекции ветряной оспы, вирус находится в состоянии покоя в нервах, а спустя годы может реактивироваться и вызывать новые симптомы.

Инфекция опоясывающего герпеса на чаще поражает пожилых людей и людей со слабой иммунной системой. Он вызывает жгучую боль, за которой следует болезненная сыпь с волдырями, которая, как правило, поражает только одну область тела.Если вы думаете, что у вас может быть опоясывающий лишай, вы можете попробовать использовать приложение Ada, чтобы узнать больше о своих симптомах.

Опоясывающий лишай лечится противовирусными препаратами. ** Сыпь обычно проходит в течение двух недель, и, хотя большинство людей выздоравливает хорошо, у некоторых может сохраняться постоянная боль в пораженной области. Поэтому очень важно эффективное обезболивание на ранних стадиях. Некоторые осложнения опоясывающего лишая, например офтальмологический опоясывающий герпес, могут привести к необратимым проблемам со зрением.

Людям с опоясывающим лишаем следует избегать контактов с людьми, не прошедшими вакцинацию от ветряной оспы, и людьми с ослабленной иммунной системой.

Симптомы инфекции опоясывающего герпеса

Первым признаком инфекции опоясывающего герпеса часто является болезненное ощущение в одной области тела. Боль обычно описывается как:

Горение
Колющее
Зуд
Покалывание
Онемение

Самый известный симптом опоясывающего лишая — это сыпь.Место появления сыпи зависит от того, в какой части тела вирус опоясывающего герпеса находился в спящем состоянии. Сыпь появляется на дерматоме, связанном с пораженным нервом.

Полезно знать: Дерматом — это участок кожи, снабжаемый определенным нервом. Вирус ветряной оспы находится в спящем состоянии в черепных и спинномозговых нервах. Когда вирус реактивируется, он перемещается по пораженным нервам в область кожи, обслуживаемую этими нервами, где вызывает характерную полосатую сыпь.

Сыпь чаще всего встречается на груди, спине, плечах или лице. Боль и сопутствующая сыпь могут возникать в любом месте тела, в зависимости от того, какой нерв поражен инфекцией.

Перед появлением сыпи могут появиться несколько симптомов. Они известны как продромальных симптомов и включают:

Зуд
Жжение или дискомфорт при прикосновении к коже
Гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, недомогание и утомляемость
Расстройство желудка

Через один-пять дней после начала боли в той же области появится сыпь:

Сыпь везикулярная; везикулы — это маленьких пузырчатых мешочков , которые появляются на поверхности кожи
Кожа вокруг везикулярной сыпи становится красной
Сыпь обычно ограничивается одной областью тела в виде полос; обычно одна сторона тела или, в некоторых случаях, лицо.У людей с ослабленным иммунитетом сыпь может быть более обширной
Сыпь волдырей лопаются и покрываются коркой, обычно через 7-10 дней после первого появления
Сыпь обычно проходит через две-четыре недели

Примерно каждый десятый человек с опоясывающим лишаем одновременно испытывает боль и сыпь.

Полезно знать: Если у кого-то здоровая иммунная система, его называют иммунокомпетентным.Если у них слабая или поврежденная иммунная система, говорят, что они имеют иммунодефицит или иммуносупрессию.

Большинство людей испытывают опоясывающий лишай только один раз, хотя менее 4 процентов будут иметь еще один эпизод. Если вас беспокоит, что у вас может быть опоясывающий лишай, вы можете попробовать использовать приложение Ada для бесплатной оценки.

Подробнее о Признаках опоясывающего лишая »

Zoster sine herpete: опоясывающий лишай без сыпи

Иногда опоясывающий лишай может возникать без волдырей: это заболевание известно как zoster sine herpete. В этой форме состояния у пострадавшего будут наблюдаться все обычные продромальные симптомы, такие как лихорадка, зуд или жжение, но при волдыри не появляются. У них также может появиться приподнятая красная область на участке кожи, где они ощущают зуд или жжение.

Люди с этим заболеванием испытывают боль и дискомфорт в том же дерматомном распределении, что и нормальный опоясывающий лишай, но кожа пораженного участка может быть красной. Zoster sine herpete можно диагностировать с помощью тестов, а не физического осмотра.

Причины заражения опоясывающим герпесом

Риску развития опоясывающего лишая подвержены те, кто в прошлом болел ветряной оспой. Инфекция опоясывающего герпеса возникает через годы, часто десятилетия, после того, как человек был инфицирован вирусом опоясывающего лишая, вызывающим ветряную оспу.

Вирус остается бездействующим в организме в ганглиях сенсорных черепных нервов и спинном корешке спинного мозга (см. Часто задаваемые вопросы). Если иммунитет человека к ветряной оспе со временем ослабевает, либо из-за возраста, либо из-за иммуносупрессии, вирус может реактивироваться.Эта реактивация называется инфекцией опоясывающего лишая или опоясывающим лишаем.

Состояния и ситуации, которые могут подавлять иммунную систему и повышать риск развития опоясывающего лишая, включают:

ВИЧ / СПИД
Прием химиотерапии
Диабет
Удаление селезенки — например, в результате травмы или инфекции
Гипогаммаглобулинемия, состояние, при котором организм не вырабатывает достаточно антител

Если у вас есть состояние, которое влияет на ваше общее состояние здоровья, и вы испытываете симптомы, которые могут быть симптомами опоясывающего лишая, вы можете в любое время проверить свои симптомы с помощью бесплатного приложения Ada.

Диагностика опоясывающего герпеса

Диагноз обычно ставится на основании симптомов и внешнего вида сыпи. Если есть сомнения, диагноз можно подтвердить с помощью анализов крови или взятия пробы жидкости из блистера и тестирования на вирус.

Осложнения инфекции опоясывающего лишая

Опоясывающий лишай может вызвать осложнения при поражении глаза и уха. Это также может вызвать длительную боль даже после того, как исчезла сыпь.

Полезно знать: Люди старше 60 лет особенно уязвимы к осложнениям опоясывающего лишая, и им следует обратиться к врачу, как только у них появятся симптомы.

В редких случаях опоясывающий лишай может привести к таким осложнениям, как пневмония, энцефалит или вторичная бактериальная инфекция кожи.

Опоясывающий лишай офтальмологический

Офтальмологический герпес, или опоясывающий лишай, представляет собой вариант опоясывающего лишая, при котором вирус поражает глазной нерв и глаз , а вызывает боль и воспаление в глазах и на лице. Если быстро не лечить, он может вызвать необратимые проблемы со зрением, в том числе:

Глаукома
Рубцевание тканей глаза
Некроз сетчатки, состояние, при котором сетчатка воспаляется
Ирит или увеит, воспаление тканей глаза
Катаракта

Вторичные бактериальные инфекции глаза также могут возникать, если пораженный глаз становится сухим и покрывается небольшими царапинами в результате воспаления.Некоторые люди считают, что прописанные по рецепту гели, мази или капли, смазывающие глаза, полезны для облегчения дискомфорта, вызванного сухостью глаз.

Подробнее о Herpes Zoster Ophthalmicus »

Опоясывающий лишай oticus

Опоясывающий лишай, или синдром Рамзи Ханта, возникает, когда вирус опоясывающего герпеса поражает лицевые нервы. В этом смысле он похож на опоясывающий лишай, но в этом случае боль поражает ухо. HZO — это редкая форма опоясывающего лишая (), которая вызывает боль глубоко внутри уха и лицевой паралич, а также сыпь. После лечения у большинства людей полностью восстановится способность лицевых нервов.

Лечение опоясывающего герпеса требует приема противовирусных препаратов и обезболивания. (Для получения дополнительной информации см. Раздел лечения.)

Постгерпетическая невралгия

Некоторые люди, инфицированные опоясывающим герпесом, будут продолжать чувствовать боль в пораженных участках тела. Боль, которая сохраняется в течение трех месяцев или дольше , называется постгерпетической невралгией (ПГН).

Боль при постгерпетической невралгии вызвана повреждением нервов во время инфекции опоясывающего лишая. Это чаще встречается у пожилых людей, достигая 20 процентов людей в возрасте 80 лет и старше, испытывающих PHN после опоясывающего лишая.

Симптомы и последствия постгерпетической невралгии включают:

Острая боль
Прерывистая или постоянная боль
Аллодиния, то есть боль, вызванная легкими прикосновениями или ощущением одежды на коже
Затруднение со сном

Опыт жизни с PHN может вызвать клиническую депрессию.

Лечение опоясывающего герпеса

Инфекция опоясывающего герпеса обычно лечится противовирусными препаратами у людей с иммунодефицитом.Эти препараты помогают сократить продолжительность и уменьшить тяжесть опоясывающего лишая, облегчая связанную с этим боль и способствуя заживлению волдырей. Лекарства следует принимать как можно скорее после появления сыпи.

Часто назначаемые препараты включают:

Ацикловир. Ацикловир, принимаемый перорально, является традиционным противовирусным средством для лечения опоясывающего лишая. Однако были разработаны другие лекарства, которые можно принимать реже и лучше усваиваются организмом.
Фамцикловир. При пероральном приеме фамцикловир превращается в составной пенцикловир, который эффективен против вируса ветряной оспы.
Валацикловир. Принимаемый внутрь валацикловир снимает боль и зуд и помогает заживлению язв, предотвращая образование новых язв.

Общие побочные эффекты этих препаратов могут включать:

Головная боль
Тошнота и рвота
Расстройство желудка
Диарея
Запор
Усталость
Менструация болезненная

Некоторые врачи могут назначать стероидные таблетки для уменьшения отека и зуда, но в большинстве случаев это не рекомендуется.Противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен или другие анальгетики, также могут помочь уменьшить боль и отек.

Людям с опоясывающим лишаем следует стараться не поцарапать сыпь. Лосьон «Каламин» и влажные компрессы успокаивают зуд.

Лечение опоясывающего герпеса при иммуносупрессии

Люди с нарушенной иммунной системой с большей вероятностью испытают осложнения от опоясывающего лишая, которые могут включать:

Сыпь, распространяющаяся по всему телу
Инфекция поражений, обычно вызванная золотистым стафилококком
Пневмония
Энцефалит, воспаление головного мозга
Слепота
Глухота, вызванная опоясывающим лишаем (опоясывающий лишай)

Еще более важно, чтобы лечил людей с ослабленным иммунитетом противовирусными препаратами, чтобы уменьшить осложнения, что может потребовать госпитализации для внутривенного введения лекарств.Противовирусные препараты такие же, как и у иммунокомпетентных людей.

Лечение постгерпетической невралгии

Раннее назначение обезболивающих людям с опоясывающим герпесом рекомендуется для предотвращения развития постгерпетической невралгии. Типы назначаемых обезболивающих могут включать:

Ибупрофен
Парацетамол (ацетаминофен)
Кодеин
Трамадол
Оксикодон
Морфин

Полезно знать: Кодеин, трамадол, оксикодон и морфин являются опиоидными болеутоляющими и должны использоваться только в том случае, если ибупрофен и парацетамол сами по себе неэффективны.

Если развивается постгерпетическая невралгия, ее также можно лечить с помощью:

Кремы для местного применения, , такие как лидокаин и капсаицин, для облегчения боли и, в частности, аллодинии
Антидепрессанты, , такие как трициклические или селективные серотонин (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗСН) для облегчения боли и противодействия клинической депрессии
Противосудорожные препараты, , такие как прегабалин или габапентин, для облегчения невропатической боли

Профилактика опоясывающего герпеса

Людям с опоясывающим лишаем следует держаться подальше от людей, которые не были вакцинированы от ветряной оспы, особенно новорожденных, беременных и людей со слабой иммунной системой.

К людям, которым необходимо проявлять особую осторожность при обращении с опоясывающим лишаем, относятся:

Беременные, не вакцинированные против ветряной оспы или не болевшие ветряной оспой
Люди с ослабленной иммунной системой в результате трансплантации органов, лейкемии, рака или ВИЧ
Люди с ослабленной иммунной системой в результате приема лекарств, таких как стероиды или химиотерапия
Новорожденные
Маленькие непривитые дети
Пожилые люди, особенно с уже существующими заболеваниями

Хотя сам опоясывающий лишай не может передаваться от человека к человеку, вирус ветряной оспы, вызывающий ветряную оспу, может передаваться при контакте с жидкостью в волдырях при сыпи.Если вы или кто-то из ваших близких недавно были рядом с больным опоясывающим лишаем и обеспокоены тем, что вы или они могли заразиться ветряной оспой, вы можете бесплатно провести оценку симптомов с помощью [приложения Ada] 9 https://app.adjust.com/e8ex7r4 ? redirect_macos = https% 3A% 2F% 2Fappstore.com% 2Fadapersonalhealthcompanion).

Вакцинация от опоясывающего герпеса

Вакцинация против ветряной оспы (вакцинация против ветряной оспы) и опоясывающего герпеса (вакцинация против опоясывающего лишая) может помочь предотвратить и уменьшить тяжесть некоторых случаев опоясывающего лишая.

Центры по контролю за заболеваниями рекомендуют всем здоровым взрослым людям в возрасте 50 лет и старше делать прививку от опоясывающего лишая. Это особенно рекомендуется, потому что пожилые люди больше подвержены риску развития осложнений от опоясывающего лишая.

В зависимости от возраста человека, получающего вакцину, ее эффективность в профилактике опоясывающего лишая и постгерпетической невралгии составляет от 89 до 97 процентов.

Часто задаваемые вопросы по инфекции опоясывающего герпеса

В: Опоясывающий герпес заразен?
A: Опоясывающий лишай (опоясывающий лишай) сам по себе не заразен — это означает, что человек с опоясывающим лишаем не может заразить опоясывающий лишай тем, с кем он контактирует.Тем не менее, человек, страдающий опоясывающим лишаем, может передать вирус ветряной оспы через контакт с жидкостью из волдырей. Если человек, заразившийся вирусом, не вакцинирован, он может заразиться вирусом и заболеть ветряной оспой.

В: Как долго человек с опоясывающим лишаем заразен?
A: Человек с опоясывающим лишаем заразен до тех пор, пока от сыпи не образуются корочки.

В: Могут ли дети заболеть опоясывающим лишаем?
A: Да: опоясывающий лишай может развиться у любого, кто переболел ветряной оспой, в том числе у детей.Однако такое бывает редко. Опоясывающий лишай гораздо чаще встречается среди пожилых людей, чем среди детей или молодых людей.

В: Что может сделать больной опоясывающим лишаем, чтобы избежать передачи вируса ветряной оспы другим людям?
A: Тем, у кого опоясывающий лишай, следует держать руки в чистоте, избегать расчесывания сыпи и, по возможности, закрывать сыпь. Вирус опоясывающего лишая не передается при кашле или чихании, но может передаваться через прямой контакт с сыпью.

В: Кому следует избегать контактов с людьми, у которых есть активная сыпь на опоясывающем лишае?
A: К людям, которые подвержены особому риску опоясывающего лишая и которым, следовательно, следует избегать людей с опоясывающим лишаем, относятся:

Люди, не болевшие ветряной оспой и не вакцинированные от нее
Беременные, не болевшие ветряной оспой или вакциной против нее
Люди с ослабленной иммунной системой из-за приема лекарств, таких как стероиды или препараты для трансплантации органов, или из-за заболеваний, таких как рак, ВИЧ или лейкемия.Людям, проходящим химиотерапию, также следует избегать контактов с больными опоясывающим лишаем.
Пожилые
Невакцинированные дети
Новорожденные и младенцы раннего возраста

В: Что такое черепные сенсорные нервы и спинномозговые нервы и какую роль они играют в инфицировании опоясывающего лишая?
A: Сенсорные черепные нервы — это нервы в голове, которые отвечают за такие ощущения, как зрение и обоняние. Вдоль позвонков проходит множество пар спинномозговых нервов; каждый нерв имеет спинной и передний корешки.Передний корешок позволяет моторным нейронам покидать спинной мозг, а задний корешок позволяет сенсорным нейронам проникать в спинной мозг.

Сенсорный нейрон — это особый тип нервной клетки, которая передает сенсорные стимулы, такие как прикосновение, обоняние, зрение и т. Д. На коже они в первую очередь связаны с прикосновением. Нейроны могут быть довольно длинными, а их клеточные тела собираются в структуры, известные как ганглии. Спинной и вентральный корешки сливаются вместе, образуя спинномозговой нерв. Вирус ветряной оспы обычно поражает задние корешки спинномозговых нервов и находится в спящем состоянии в ганглиях.

В: Можно ли получить опоясывающий лишай более одного раза?
A: В большинстве случаев опоясывающий лишай бывает у человека только один раз. Однако некоторые люди болеют опоясывающим лишаем два или три раза в жизни.

В: Какая связь между опоясывающим лишаем и синдромом Гийена-Барре?
A: Синдром Гийена-Барре — очень редкое осложнение опоясывающего лишая.

Синдром Гийена-Барре — редкое заболевание, которое обычно возникает после вирусной или бактериальной инфекции.Хотя пока нет единого мнения о причинах синдрома Гийена-Барре, известно, что это состояние, при котором иммунная система организма атакует собственную периферическую нервную систему. Тяжесть состояния может варьироваться от временной слабости до сильного паралича. Однако большинство людей с синдромом Гийена-Барре выздоравливают. Несколько чаще встречается у пожилых людей.

В: Какая связь между опоясывающим лишаем и ВИЧ?
A: Люди с ВИЧ могут заболеть опоясывающим лишаем раньше, чем люди без ВИЧ, и им может потребоваться более агрессивное противовирусное лечение ветряной оспы, чем людям без ВИЧ.

Опоясывающий лишай может возникнуть в любое время после заражения ВИЧ, что связано с множественными рецидивами опоясывающего лишая, а не с более обычным одним эпизодом за всю жизнь. Люди с ВИЧ имеют несколько более высокий риск осложнений от опоясывающего лишая, включая диссеминированную ветряную оспу.

В большинстве случаев инфекции ветряной оспы сыпь ограничивается одним дерматомом, но у людей с ослабленной иммунной системой состояние может стать диссеминированным, что означает , что означает распространение по всему телу.Это может повлиять как на кожу, так и на органы. Распространенная ветряная оспа обычно требует стационарного лечения.

В: Можно ли лечить опоясывающий лишай эфирными маслами?
A: Хотя многие люди утверждают, что эфирные масла можно использовать для лечения сыпи от опоясывающего лишая, их эффективность в этом отношении еще не была окончательно доказана научными исследованиями. Всегда обращайтесь за медицинской помощью, прежде чем использовать какие-либо природные средства вместо или в дополнение к рекомендованному плану лечения.Они могут быть неподходящими для определенных людей, и их использование может быть нецелесообразным в сочетании с определенными лекарствами.

В: Опоясывающий лишай может быть смертельным?
A: Опоясывающий лишай почти никогда не бывает смертельным. Однако у людей с физическими недостатками, таких как очень пожилые люди или люди с очень ослабленным иммунитетом, опоясывающий лишай может повысить вероятность смерти.

В: Кровоточит ли черепица?
A: Хотя сыпь, связанная с опоясывающим лишаем, иногда может выделять небольшое количество сыворотки, образование гноя или кровотечение при этом не являются нормальным явлением. Если у человека, страдающего опоясывающим лишаем, появилась сыпь, которая кровоточит или выделяет гной, ему следует как можно скорее обратиться за медицинской помощью. Людям с опоясывающим лишаем следует избегать расчесывания сыпи, даже если она вызывает зуд, поскольку они могут вызвать кровотечение и / или занести бактерии на поврежденную кожу, что может привести к вторичной инфекции.

В: Может ли опоясывающий лишай оставлять шрамы?
A: В редких случаях сильная опоясывающая сыпь может привести к рубцеванию или потере пигмента на пораженной коже.Расчесывание может вызвать воспаление и / или инфицирование волдырей, что может привести к образованию рубцов.

Другие названия инфекции опоясывающего герпеса

Вот и кожные инфекции у скинни

Получить необходимую помощь легко.

Обратитесь к ближайшему к вам поставщику услуг Premier Physician Network.

Ваша кожа подобна защитному покрытию, которое предотвращает попадание инфекции в ваш организм. Но иногда через разрыв кожи проникают инфекции. Вот обзор наиболее распространенных кожных инфекций.

Бактериальные инфекции

Целлюлит и другие стафилококковые инфекции, , включая MRSA, являются обычными, но их нельзя игнорировать. Бактерии проникают в глубокие слои кожи через трещины или раны, а также в ткани под кожей.Из-за этого ваша кожа выглядит опухшей и красной, становится теплой и болезненной. У вас также может подняться температура. Эти инфекции обычно обнаруживаются на ваших голенях, лице и / или руках. При правильном лечении пероральными антибиотиками целлюлит и другие стафилококковые инфекции значительно улучшатся за несколько дней. Но без антибиотиков они могут быстро распространяться и стать опасными для жизни.

Импетиго — это заразная кожная инфекция, распространенная у детей в возрасте от 2 до 6 лет. Бактерии обычно попадают в кожу через порезы, царапины или укусы насекомых.Импетиго выглядит как маленькие красные шишки или прыщики, окруженные красной кожей. Он появляется на вашем лице, руках и ногах. Когда язвочки открываются, они образуют корочку, которая чешется. Почесывание язв заставляет их распространяться по всему телу. Инфекция может передаваться другим людям, которые соприкасаются с язвами или контактируют с выделениями из носа инфицированного человека. Импетиго лечится антибиотиками и проходит в течение нескольких недель или раньше.

Соблюдение правил гигиены — шаг номер один к профилактике.

Вирусные инфекции

Опоясывающий лишай вызывается тем же вирусом, который вызывает ветряную оспу. Как только вы заболели ветряной оспой, вирус остается в вашем теле. Спустя много лет, обычно в возрасте 50 лет и старше, вирус может вызвать опоясывающий лишай. Первыми симптомами опоясывающего лишая являются жжение или стреляющая боль, покалывание или зуд, обычно на одной стороне лица или тела. Боль может быть слабой или сильной. До двух недель спустя (иногда в течение всего дня) появляются сыпь или волдыри, обычно в виде полосы.Вы также можете получить жар, головную боль, озноб и / или расстройство желудка. Важно обратиться к врачу за советом и лечением.

В самых тяжелых случаях опоясывающий лишай вызывает сильную боль, потерю зрения, нарушения слуха или равновесия. Такие проблемы могут быть временными или постоянными. Типичные случаи опоясывающего лишая проходят через две-четыре недели.

Опоясывающий лишай

не заразен, но если вы никогда не болели ветряной оспой, вы можете заразиться им от человека, у которого есть опоясывающий лишай. Своевременное лечение опоясывающего лишая в течение первых двух дней после появления сыпи может значительно уменьшить тяжесть симптомов и потенциальных долгосрочных осложнений.Также существуют вакцины, помогающие предотвратить опоясывающий лишай.

Простой герпес — это вирус, вызывающий на коже гнойнички, которые при открытии становятся корками. Как только вы заразитесь герпесом, вирус останется у вас на всю жизнь. В настоящее время лекарства нет. Герпес (также называемый волдырями при лихорадке) и генитальный герпес — две формы вируса. Лекарства от герпеса, отпускаемые без рецепта, могут ускорить заживление. Для лечения генитального герпеса доступны пероральные лекарства, отпускаемые по рецепту. Простой герпес заразен.Он легко распространяется через контакт кожи с кожей, включая слюну, рукопожатия, поцелуи и незащищенный секс.

Бородавки — это вирусная инфекция, которая часто появляется на руках, ногах, локтях и около колен. Крошечный порез или царапина на коже могут открыть отверстие, необходимое для образования бородавки. Вирус ВПЧ, вызывающий бородавки, может передаваться от человека к человеку при тесном физическом контакте или при прикосновении к чему-либо, к чему прикасается человек с бородавкой, например к полотенцу, коврику для ванны или полу душа. Когда бородавки передаются половым путем, они появляются в области гениталий.Для лечения бородавок доступны безрецептурные препараты, но их нельзя наносить на лицо или область гениталий. Некоторые бородавки требуют лечения у врача, и на их исчезновение может уйти от нескольких месяцев до лет.

Грибковые инфекции

Грибы обычно встречаются на влажных участках тела, где кожа встречается с кожей: между пальцами ног, в области гениталий, под грудью и в чрезмерных складках кожи. Общие грибковые инфекции:

Стопа атлета обычно находится между пальцами ног.Вызывает зуд, жжение, шелушение кожи. Противогрибковые кремы, отпускаемые без рецепта, — это все, что нужно для лечения стопы спортсмена. В более серьезных случаях обратитесь к врачу за рецептом лекарства. Он может распространяться через загрязненные полы, полотенца или одежду.

Стригущий лишай не имеет ничего общего с червем. Эта кожная инфекция получила свое название из-за того, как выглядит красное кольцо на коже (внутри кольца кожа чистая). Сыпь красная и зудящая и распространяется при контакте кожи с кожей человека или животного, инфицированного инфекцией.Безрецептурный противогрибковый крем эффективно лечит легкие случаи стригущего лишая. В более тяжелых случаях требуется прием пероральных лекарств, отпускаемых по рецепту, и на выздоровление может уйти несколько недель.

Зуд спортсмена получил свое название, потому что он часто встречается у спортсменов и людей, которые много потеют. Эта кожная инфекция представляет собой зудящую красную сыпь на гениталиях, внутренней поверхности бедер и ягодицах. Как и другие грибковые инфекции, он возникает на теплых влажных участках тела и распространяется при контакте кожи с кожей или при совместном использовании загрязненных полотенец или одежды.Мазь, лосьон, порошок или спрей, отпускаемые без рецепта, часто быстро очищают его. В противном случае или если они повторяются, ваш врач может назначить более сильное лекарство.

Дрожжевые инфекции (кандидоз). Дрожжи Candida обитают во рту, пищеварительном тракте и влагалище и обычно не причиняют вреда. Но при определенных условиях (жаркая влажная погода; тесная одежда; плохая гигиена; нечастая смена подгузников или нижнего белья) дрожжи могут превратиться в сыпь с густым белым пастообразным остатком. Это вызывает зуд и жжение во влагалище.Эти инфекции чаще встречаются у женщин, которые принимают антибиотики, имеют ослабленную иммунную систему, высокий уровень эстрогена или неконтролируемый диабет.

Для лечения дрожжевой инфекции требуется прием противогрибковых препаратов на срок до недели. Некоторые из них продаются без рецепта, но некоторые врачи предпочитают лекарства, отпускаемые по рецепту. Пероральные лекарства также доступны по рецепту.

Факторы риска кожных инфекций

Каждый человек подвержен риску заражения кожными инфекциями, но ваш риск выше, если вы:

Имеют подавленную иммунную систему
Болеют диабетом
Имеют ВИЧ, СПИД или гепатит
Пожилые

Профилактика кожных инфекций

Соблюдение правил гигиены — шаг номер один к профилактике.Следуйте этим рекомендациям, чтобы остановить распространение и предотвратить заражение:

Тщательно и часто мыть руки
Душ до и после активного отдыха
Держите кожу сухой
Не делитесь одеждой и полотенцами
Избегайте тесной одежды
Носить обувь в общественных местах
Протрите оборудование до и после использования в тренажерном зале

Получить необходимую помощь легко.

Обратитесь к ближайшему к вам поставщику услуг Premier Physician Network.

Источники: Руководства Merck; Американские семейные врачи; Центры по контролю и профилактике заболеваний

Это опоясывающий лишай? Симптомы по сравнению с другими состояниями и причины

Опоясывающий лишай — это инфекция, которая вызывает болезненную, жгучую сыпь на теле. Это может произойти как осложнение после того, как человек переболел ветряной оспой, но может появиться только спустя годы.

около 1 миллиона человек

В большинстве случаев опоясывающий лишай не представляет угрозы для жизни. Однако это может вызвать сильную боль, которая иногда может длиться месяцами.

Самый частый симптом опоясывающего лишая — болезненная сыпь, которая обычно появляется на одной стороне тела.

За несколько дней до появления сыпи могут присутствовать другие симптомы, включая слабость, озноб, мышечные боли и тошноту. У некоторых людей еще до появления сыпи на коже появляются боль, зуд, покалывание и жжение.

Сыпь от опоясывающего лишая имеет тенденцию развиваться по определенной схеме, чаще всего на туловище. Его иногда называют «полосой черепицы» из-за полосатого рисунка. Сыпь может начинаться с красных пятен, но со временем меняется и перерастает в пузыри, заполненные жидкостью. Эти волдыри могут сочиться.

Примерно через 7-10 дней волдыри могут покрыться коркой или коркой. Хотя сыпь может варьироваться, часто она проходит через 2–4 недели.

Обычно на стволе появляется черепица. Сыпь также может развиваться на других участках тела, в том числе на лице.Когда сыпь появляется на лице, она часто появляется вокруг глаз или над носом.

Заблуждения относительно опоясывающего лишая

Одно из самых больших заблуждений относительно опоясывающего лишая состоит в том, что он поражает только пожилых людей. Хотя у людей старше 50 лет больше шансов заболеть опоясывающим лишаем, болезнь может поражать и молодых людей. Опоясывающий лишай может развиться даже у детей.

У некоторых людей может сложиться впечатление, что это заболевание встречается редко. Это не так. На самом деле черепица — обычное дело.По данным Национального фонда инфекционных заболеваний, около 50 процентов людей, доживающих до 85 лет, в какой-то момент жизни заболевают опоясывающим лишаем.

Осложнения

Одним из наиболее частых осложнений опоясывающего лишая является постгерпетическая невралгия. Заболевание сопровождается продолжающейся болью еще долгое время после того, как высыпание от опоясывающего лишая исчезнет.

По данным CDC, постгерпетическая невралгия поражает около одной трети людей старше 60 лет, у которых развивается опоясывающий лишай.

Если опоясывающий лишай появляется рядом с глазами или над ними, это также может привести к серьезной инфекции сетчатки, которая может привести к потере зрения.Еще одно возможное осложнение — бактериальные кожные инфекции.

В редких случаях опоясывающий лишай может привести к энцефалиту, то есть воспалению головного мозга.

Опоясывающий лишай иногда можно принять за другое кожное заболевание, такое как крапивница, псориаз или экзема.

Характеристики сыпи могут помочь врачам определить причину. Например, ульи часто бывают приподнятыми и выглядят как рубцы. Псориаз часто проявляется красными пятнами, которые имеют белые чешуйки по всей сыпи.

Сначала опоясывающий лишай проявляется в виде небольших приподнятых точек. Одно из отличий опоясывающего лишая от других высыпаний — это характер развития. Опоясывающий лишай часто развивается вдоль нервов груди и живота.

Сыпь из-за аллергии или экземы может развиться где угодно, включая ноги и руки. Опоясывающий лишай также проходит через несколько недель. Сыпь из-за экземы и псориаза может длиться дольше. Сыпь на опоясывающем лишае обычно намного более болезненна, чем другие высыпания.

Если сыпь представляет собой опоясывающий лишай, лучший способ избавиться от нее — это обратиться к врачу. В большинстве случаев врач может поставить диагноз на основании истории болезни, физического осмотра и симптомов.

Всем, кто подозревает, что у них опоясывающий лишай, следует подумать о посещении своего врача. В некоторых случаях назначают лекарства для ускорения выздоровления. Лекарства наиболее эффективны, если их принимать в течение 72 часов после появления сыпи.

Вирус ветряной оспы вызывает опоясывающий лишай. Вирус ветряной оспы также вызывает ветряную оспу, которая была распространенным детским заболеванием до того, как была разработана вакцина.

Когда человек заражается ветряной оспой, вирус остается в его нервной системе даже после выздоровления. Хотя вирус остается в организме, он считается латентным, что означает, что он неактивен и не вызывает никаких симптомов.

В какой-то момент вирус может реактивироваться и вызывать опоясывающий лишай. Причина реактивации вируса не совсем ясна. По данным клиники Майо, он может снова стать активным, если иммунная система человека станет ослабленной или подвергнется стрессу.

Любой, кто переболел ветряной оспой, подвержен риску развития опоясывающего лишая.Факторы, повышающие шансы человека на развитие этого заболевания, включают возраст старше 50 лет и наличие болезни, ослабляющей иммунную систему.

Люди, принимающие лекарства, снижающие функцию иммунной системы, такие как химиотерапия или стероиды, также подвержены повышенному риску опоясывающего лишая.

Согласно CDC, опоясывающий лишай не передается от человека к человеку. Вирус ветряной оспы может передаваться, но у человека, подвергшегося его воздействию, развивается ветряная оспа вместо опоясывающего лишая, если он не болел ветряной оспой в прошлом.

В настоящее время лекарства от опоясывающего лишая не существует. Доступно лечение для уменьшения тяжести инфекции и уменьшения симптомов.

Например, могут быть рекомендованы противовирусные препараты. Противовирусные препараты от опоясывающего лишая не убивают вирус. Вместо этого он останавливает его размножение, что может сократить продолжительность болезни.

Также могут быть прописаны обезболивающие. Доступны различные лекарства, в том числе кремы, которые наносятся на кожу, и пероральные препараты.

Домашнее лечение может включать наложение холодных компрессов на кожу для облегчения боли.

Профилактика

Также важно предотвратить распространение вируса. Хотя сам опоясывающий лишай не передается, вирус может передаваться, что может вызвать ветряную оспу.

Человек с опоясывающим лишаем не заразен, если волдыри покрылись коркой и больше не плачут. Прежде чем они покрылись коркой, важно прикрыть их рядом с другими людьми.

Один из способов предотвратить опоясывающий лишай — это сделать вакцинацию. Вакцина против ветряной оспы часто вводится как обычная детская вакцина. Взрослые, не болевшие ветряной оспой, также могут получить вакцину.

Для тех, кто уже переболел ветряной оспой, есть вакцина против опоясывающего лишая. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило вакцину против опоясывающего лишая для взрослых старше 50 лет. CDC рекомендует делать вакцину взрослым старше 60 лет, болеющим ветряной оспой. Максимального возраста для вакцинации не существует.

Важно понимать, что обе вакцины не гарантируют, что человек не будет инфицирован вирусом. Однако они существенно снижают шансы человека на развитие заболеваний.

По данным Министерства здравоохранения и социальных служб США, вакцина против опоясывающего лишая обеспечивает защиту от вируса примерно на 5 лет. После этого эффективность вакцины снижается. В настоящее время вакцина вводится только один раз.

Опоясывающий лишай может повлиять на кого-то более одного раза.Люди, у которых уже был опоясывающий лишай, также могут пройти вакцинацию, чтобы предотвратить повторное заражение.

Вакцина против опоясывающего лишая безопасна для большинства людей. Как всегда, кто-то, рассматривающий вопрос о вакцине, должен обсудить это со своим врачом. Побочные эффекты вакцины обычно незначительны и включают боль, покраснение и припухлость в месте инъекции.

Влияние вируса простого герпеса на матери и ребенка

Инфекция герпеса у беременных женщин представляет опасность для их детей.Однако, хотя тщательный пренатальный уход является обязательным, беременность и роды в целом безопасны для этих женщин и их детей.

Обзор

Герпес — очень распространенное заболевание, передающееся половым путем. Фактически, по оценкам, от 20% до 25% беременных женщин являются носителями вируса герпеса. Подавляющее большинство из них будут иметь детей без каких-либо осложнений, связанных с герпесом.

Однако вирус простого герпеса действительно представляет опасность для будущего ребенка в определенных ситуациях и может увеличить вероятность кесарева сечения.Более подробная информация о рисках заражения генитальным и оральным герпесом во время беременности может помочь будущим матерям и их партнерам принимать осознанные решения, чтобы защитить себя и своих детей.

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса

Вирус простого герпеса вызывает множество инфекций, характеризующихся периодами покоя без симптомов и спорадическими вспышками красных, зудящих, болезненных волдырей. Как правило, существует два типа герпеса: генитальный герпес и оральный герпес (также называемый герпесом или волдырями).Однако поражения герпеса обоих типов можно найти на любом участке тела, в том числе на коже, рту, глазах и гениталиях.

Инфекции типа 1 (HSV-1) чаще всего встречаются во рту, тогда как инфекции типа 2 (HSV-2), как правило, возникают в области гениталий.

Трансмиссия

Человек может заразиться герпесом, когда поврежденная кожа или рот, пенис, влагалище или анус контактируют с вирусом. Вирус может быть заразным даже при отсутствии видимых симптомов и может передаваться через слюну и вирусные выделения из тканей, которые выглядят здоровыми.По данным Центров по контролю и передаче заболеваний, «большинство людей с генитальным герпесом не знают, что у них он есть».

Если кто-то заразился, лекарства нет. Однако у большинства людей нет никаких признаков инфекции. Многие женщины могут узнать, что они инфицированы, только во время беременности из-за вспышки поражений или тестирования на антитела. У тех, кто переживает активные инфекции или вспышки, симптомы обычно носят прерывистый характер.

Вспышки

Многие женщины подверглись воздействию вируса простого герпеса и выработали к нему антитела, даже не имея симптоматической вспышки.Во время беременности иммунная система становится менее эффективной, что может спровоцировать у этих женщин первую вспышку болезни. Беременные женщины, ранее инфицированные герпесом, в среднем имеют 3 рецидива во время беременности.

Множественные факторы могут вызвать повторение симптомов, включая физический и эмоциональный стресс, усталость, гормональные изменения и воздействие сильной жары или холода. Считается, что гормональные, иммунные и другие физические изменения, происходящие во время беременности, а также общие потери от роста ребенка, способствуют более высокой частоте активных инфекций герпеса.

Вирус остается бездействующим между вспышками, пока не будет реактивирован. Частота и тяжесть инфекций различаются: у многих людей протекает бессимптомно, а у других возникают более частые болезненные инфекции.

Активные инфекции, как правило, приходят и уходят и обычно проходят через неделю или около того без лечения. Однако есть лекарства, в том числе Зовиракс (ацикловир), Фамвир (фамцикловир) и Валтрекс (валацикловир), которые могут предотвратить и сократить вспышки.

Однако большее беспокойство вызывает возможное влияние герпеса на беременность, поскольку в некоторых случаях оно может иметь серьезные последствия.Ниже мы разберем риск для вашего ребенка и то, что вам нужно делать, чтобы наилучшим образом защитить своего ребенка.

Риск передачи ребенку

Общий риск того, что мать с герпесом передаст вирус своему ребенку во время родов, невелик, если во время родов у них не будет активной вспышки. Фактически, исследования показывают, что только 1% детей, рожденных от носителей герпеса, заразятся во время родов. Кроме того, генитальный герпес вызывает больший риск, чем оральный герпес.

Конкретный риск передачи вируса простого герпеса ребенку зависит от нескольких факторов:

Воздействие герпетических поражений у младенца во время родов
Имеются ли у матери антитела к вирусу простого герпеса
Успеет ли ребенок приобрести эти антитела до родов

Чтобы проиллюстрировать, как изменяется риск младенца в зависимости от вышеперечисленных факторов, рассмотрим следующий пример:

Человек, у которого впервые возникла вспышка генитального герпеса в третьем триместре беременности и у которого еще не выработались антитела к вирусу к началу родов, составляет 33% вероятность передачи вируса своему ребенку во время вагинальных родов.

С другой стороны, женщина, которая переживает повторяющуюся вспышку генитального герпеса, имеет всего 3% шанс передать вирус своему ребенку. В этом сценарии риск снижается прежде всего потому, что у матери уже есть антитела к вирусу герпеса, и она передала их своему будущему ребенку.

Наибольший риск передачи герпеса вашему ребенку возникает, если вы столкнулись с первой вспышкой заболевания непосредственно перед или во время родов. В таких случаях обычно выполняется кесарево сечение, чтобы значительно снизить этот риск.

Влияние на младенца

Передача вируса простого герпеса новорожденному (новорожденному) может иметь разрушительные последствия. Степень инфицирования вирусом простого герпеса может варьироваться от сыпи на коже до поражения глаз и рта, инфекции головного мозга или инфекции по всему телу.

Тип простого герпеса определяет риск для младенца. Первичная или рецидивирующая инфекция ВПГ-1 во время родов легче передается младенцу, но болезнь обычно ограничивается ротовой полостью, глазами и слизистыми оболочками.Первичная инфекция HSV-2 чаще поражает центральную нервную систему, вызывая судороги, менингит, задержку развития и смерть.

В гораздо менее распространенных случаях вирус может передаваться плоду внутриутробно. Это может вызвать инфекции мозга, печени, глаз, легких и других жизненно важных органов или даже смерть. Есть некоторые предположения, что первоначальная герпетическая инфекция во время беременности может немного увеличить вероятность выкидыша и преждевременных родов, но необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть эти теории.

Признаки инфекции ВПГ у младенцев включают субфебрильную температуру, сыпь или волдыри, плохое питание, судороги и вялость. Симптомы могут проявиться через 2–12 дней после заражения, и болезнь может быстро ухудшиться. Всем младенцам с подозрением на инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса, следует вводить ацикловир внутривенно. Продолжительность лечения и прогноз определяются системой организма, пораженной инфекцией.

Лечение герпеса при беременности

Рекомендация Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG) заключается в лечении всех первичных вспышек генитального герпеса противовирусными препаратами, включая первичные вспышки у беременных женщин.

Больше всего данных о безопасности применения при беременности имеет ацикловир. Реестр более 1000 беременных женщин, которые подвергались воздействию ацикловира на ранних сроках беременности, свидетельствует о том, что ацикловир, скорее всего, безопасен, поскольку не было увеличения числа врожденных дефектов.

Большинству женщин, у которых в настоящее время наблюдается вспышка генитального герпеса, первичного или рецидивирующего, обычно рекомендуется сделать кесарево сечение, чтобы снизить риск заражения ребенка вирусом простого герпеса. Однако женщины с известным контактом с герпесом обычно принимают противовирусные препараты в третьем триместре, чтобы предотвратить вспышки, и могут безопасно родить через естественные родовые пути.

Меры предосторожности для беременных без герпеса

В то время как любая женщина, никогда не болевшая герпесом, должна проявлять осторожность при половом акте с кем-то, у кого может быть герпес, беременным женщинам следует принимать дополнительные меры предосторожности в третьем триместре. Эти рекомендации включают в себя отказ от полового акта и орального секса с партнерами, у которых есть или вы подозреваете, что у них есть генитальный герпес.

Если вы не уверены, были ли вы подвержены герпесу, подумайте о том, чтобы спросить своего акушера о тестировании на антитела к ВПГ, чтобы быть уверенным.

Слово от Verywell

Хотя наличие герпеса представляет дополнительный риск для вашего ребенка, знайте, что в подавляющем большинстве случаев никаких осложнений не произойдет — и герпес не передается ребенку. При условии, что они получают соответствующую медицинскую помощь, большинству матерей с герпесом не о чем беспокоиться, и они рожают здоровых детей.

Проблемы кожи и цвета лица для людей с ВИЧ / СПИДом

Примерно у 90 процентов людей, живущих с ВИЧ, на каком-то этапе болезни появляются кожные изменения и симптомы.Хорошая новость заключается в том, что при хорошем контроле над вирусами и сохранении иммунной системы проблемы с кожей стали гораздо реже. Они также менее серьезны и легче поддаются лечению.

Сыпь

Сыпь, связанная с ВИЧ, является наиболее распространенным кожным симптомом ВИЧ. Часто кожа просто очень чувствительна к химическим веществам и солнечному свету. Иногда сыпь вызвана ВИЧ. Типичная сыпь при ВИЧ часто представляет собой плоский красный участок на коже, покрытый небольшими бугорками. Большинство аллергий можно увидеть в течение одной-двух недель после начала приема нового лекарства.Сыпь также имеет другие причины, в том числе Molluscum . contagiosum , инфекции простого герпеса и опоясывающего герпеса, лекарственные высыпания и поражения саркомой Капоши. Кроме того, кожная сыпь при ВИЧ может быть результатом приема лекарств для лечения ВИЧ.

Опоясывающий лишай

Опоясывающий лишай вызывается вирусом опоясывающего герпеса. Это болезненная волдыря, кожная сыпь, похожая на водяные пузыри, расположенные полосой на одной стороне тела. Кожные изменения происходят из-за реактивации вируса ветряной оспы, который с детства остается в организме в спящем состоянии.Опоясывающий лишай обычно поражает только одну сторону тела, часто туловище или, реже, руку, ногу или область лица. Появление опоясывающего лишая может быть первым признаком того, что кто-то инфицирован ВИЧ и имеет ослабленную иммунную систему. Это болезненное состояние может длиться несколько недель и иногда распространяется на другие части тела. Полезны несколько пероральных противовирусных препаратов. Раннее лечение может уменьшить тяжесть и продолжительность боли, связанной с опоясывающим лишаем. Любое поражение лица или глаз требует неотложной медицинской помощи.

Поражения

Поражения кожи могут быть вызваны вирусными инфекциями. Инфекции, вызванные простым герпесом I и II, являются основными причинами поражения кожи. Поражения могут произойти на любом участке кожи. Они могут зажить от одной до двух недель.

Чтобы увидеть фотографии и получить более подробную информацию о кожных заболеваниях, связанных с ВИЧ и СПИДом, посетите:
http://www.webmd.com/skin-problems-and-treatments/aids-related-skin-conditions

Аутоиммунные заболевания | Дерматология и эстетика Hull

АУТОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ

Витилиго

Витилиго — это состояние, при котором ваша кожа теряет меланин, пигмент, определяющий цвет вашей кожи, волос и глаз.Витилиго возникает, когда клетки, производящие меланин, умирают или больше не образуют меланин, в результате чего на коже появляются медленно увеличивающиеся белые пятна неправильной формы. Витилиго поражает все расы, но может быть более заметным у людей с темной кожей. Витилиго обычно начинается с небольших участков потери пигмента, которые со временем распространяются. От витилиго нет лекарства. Цель лечения — остановить или замедлить прогрессирование потери пигмента и, если хотите, попытаться вернуть цвет вашей коже.

Крапивница

Хроническая крапивница, также известная как крапивница, представляет собой группу выпуклых красных или белых зудящих рубцов (волдырей) разного размера, которые появляются и исчезают.Хотя в большинстве случаев крапивница проходит в течение нескольких недель или раньше, для некоторых людей она представляет собой долговременную проблему. Хроническая крапивница определяется как крапивница, которая продолжается более шести недель, или крапивница, которая проходит, но часто повторяется. В большинстве случаев хронической крапивницы причину не удается точно установить. В некоторых случаях хроническая крапивница может быть связана с основным аутоиммунным заболеванием, таким как заболевание щитовидной железы или волчанка. Хотя основная причина хронической крапивницы обычно не определяется, лечение может помочь облегчить симптомы.Многим людям лучше всего помогают антигистаминные препараты

Морфея

Морфея — это кожное заболевание, при котором на коже появляются красноватые или пурпурные пятна. Морфея — это локализованная форма склеродермии, состояния, которое может вызывать самые разные проблемы, от изменения цвета кожи до нарушения нормальной функции суставов, мышц и других соединительных тканей. Состояние обычно проявляется на животе, груди или спине. Морфея поражает только самые внешние слои кожи.Иногда морфея ограничивает подвижность суставов. Лечение зависит от тяжести вашего состояния. С морфеей вы, естественно, можете беспокоиться о своей внешности. Ваш врач может порекомендовать лекарства и другие методы лечения, которые помогут с вашей внешностью и другими симптомами морфеи.

Алопеция

Выпадение волос (алопеция) может повлиять как на кожу головы, так и на все тело. Это может быть результатом наследственности, приема определенных лекарств или основного заболевания. Кто угодно — мужчины, женщины и дети — может испытать выпадение волос.Облысение обычно означает чрезмерное выпадение волос на коже головы. Некоторые люди предпочитают, чтобы их облысение протекало без лечения и незаметно. Другие могут скрыть это с помощью прически, макияжа, шапок или шарфов. А третьи выбирают одно из лекарств или хирургических процедур, которые доступны для лечения выпадения волос. Прежде чем выбирать какой-либо вариант лечения, поговорите со своим врачом о причине и наилучших возможных методах лечения вашего конкретного типа выпадения волос. Выпадение волос может быть вызвано различными заболеваниями, в том числе:

Проблемы с щитовидной железой.Щитовидная железа помогает регулировать уровень гормонов в организме. Если железа не работает должным образом, это может привести к выпадению волос.
Очаговая алопеция. Это заболевание возникает, когда иммунная система организма атакует волосяные фолликулы, вызывая гладкие округлые участки выпадения волос.
Инфекции кожи головы. Инфекции, такие как стригущий лишай, могут поражать волосы и кожу головы, что приводит к их выпадению. После лечения инфекции волосы обычно отрастают.
Другие кожные заболевания. Заболевания, которые могут вызвать рубцевание, такие как красный плоский лишай и некоторые виды волчанки, могут привести к необратимому выпадению волос там, где появляются рубцы.

НАРУШЕНИЯ КОЖИ ГОЛОВЫ

Алопеция

Выпадение волос (алопеция) может повлиять как на кожу головы, так и на все тело. Это может быть результатом наследственности, приема определенных лекарств или основного заболевания. Кто угодно — мужчины, женщины и дети — может испытать выпадение волос. Облысение обычно означает чрезмерное выпадение волос на коже головы. Некоторые люди предпочитают, чтобы их облысение протекало без лечения и незаметно. Другие могут скрыть это с помощью прически, макияжа, шапок или шарфов.А третьи выбирают одно из лекарств или хирургических процедур, которые доступны для лечения выпадения волос. Прежде чем выбирать какой-либо вариант лечения, поговорите со своим врачом о причине и о наиболее эффективных методах лечения вашего конкретного типа выпадения волос.

Себорейный дерматит

Себорейный дерматит — распространенное заболевание кожи, которое в основном поражает кожу головы, вызывая шелушение, зуд, покраснение кожи и стойкую перхоть. У младенцев себорейный дерматит волосистой части головы известен как колыбель.Себорейный дерматит также может поражать лицо, верхнюю часть груди, спину и другие части тела, в которых имеется много сальных (сальных) желез. Себорейный дерматит не влияет на ваше общее состояние здоровья, но может доставлять дискомфорт и вызывать смущение, когда развивается на видимых частях вашего тела. Это не заразно и не является признаком несоблюдения правил личной гигиены. Себорейный дерматит имеет тенденцию повторяться, но вы можете справиться с обострениями, распознавая его признаки и симптомы и используя комбинацию шагов по уходу за собой и безрецептурных (без рецепта) лекарств

Головные вши

Головные вши — очень распространенная проблема, от которой ежегодно страдают миллионы людей, особенно детей дошкольного и младшего школьного возраста и их близкие люди.Головные вши — это крошечные бескрылые насекомые-паразиты, которые живут и питаются кровью кожи головы. Вши не являются признаком плохой личной гигиены или нечистой среды обитания. Это зудящее заражение, также называемое педикулезом головы, чаще всего распространяется при тесном личном контакте и при совместном использовании личных вещей. Для лечения вшей доступны как безрецептурные, так и рецептурные лекарства. Правильное следование инструкциям и принятие необходимых мер в домашних условиях важно для предотвращения повторного появления вшей

Фолликулит

Фолликулит возникает при инфицировании волосяных фолликулов, часто золотистым стафилококком или другими бактериями.Некоторые разновидности фолликулита также известны как фолликулит в гидромассажной ванне и зуд парикмахера. Тяжелые инфекции могут вызвать необратимое выпадение волос и рубцевание, и даже легкий фолликулит может вызывать дискомфорт и неудобство. Инфекция обычно проявляется в виде небольших прыщиков с белыми головками вокруг одного или нескольких волосяных фолликулов — крошечных карманов, из которых растет каждый волос. В большинстве случаев фолликулит носит поверхностный характер и может вызывать зуд, но иногда и болезненные ощущения. Поверхностный фолликулит часто проходит сам по себе за несколько дней, но при глубоком или рецидивирующем фолликулите может потребоваться лечение

ИНФЕКЦИИ КОЖИ

Целлюлит

Целлюлит — это распространенная бактериальная инфекция кожи, которая вызывается бактериями стафилококка или стрептококка.Обе эти бактерии естественным образом встречаются на коже. Разрыв или порез на коже вызывают попадание бактерий в организм, что приводит к активной инфекции. Целлюлит чаще всего возникает от:

растрескивание или шелушение кожи между пальцами ног,
укусов насекомых и
Порез, разрыв или травма кожи.

Целлюлит проявляется в виде опухшего красного участка кожи, который становится нежным и горячим на ощупь. Симптомы включают озноб, лихорадку, мышечную боль, усталость, боль или нежность в области с кожной сыпью или болезнью.Покраснение увеличивается в размерах по мере распространения инфекции. Обычно он возникает внезапно и быстро распространяется. Целлюлит может возникнуть на любом участке тела, но обычно проявляется на лице или ногах. Обязательно обратитесь к дерматологу, как только заметите эти симптомы, чтобы начать эффективное лечение.

Чтобы предотвратить целлюлит, обязательно промойте все порезы или трещины на коже водой с мылом и закройте рану повязкой, пока она не покроется корками. Обратите внимание на покраснение, болезненность, дренаж или боль, поскольку это признаки инфекции.

Tinea

Стригущий лишай — распространенная грибковая инфекция, особенно среди детей, которая проявляется на разных частях тела. Для него характерны кольцевидные, чешуйчатые и зудящие пятна на коже. На пластырях могут образовываться пузыри или сочиться жидкость. Стригущий лишай заразен и может передаваться от человека к человеку или через контакт с зараженными предметами личной гигиены, одеждой или постельным бельем. Домашние животные, особенно кошки, также могут передавать инфекцию.

Грибы привлекают теплые влажные среды, поэтому к наиболее распространенным формам стригущего лишая относятся:

Tinea Barbae, который встречается на бородатых участках лица и шеи.
Tinea Capitus, возникающий на коже черепа.
Tinea Cruris, также известный как Jock Itch, возникает в области паха.
Tinea Pedis, также известная как стопа спортсмена, возникает между пальцами ног.

Стригущий лишай обычно хорошо поддается лечению домашними средствами и исчезнет примерно через четыре недели. Помимо того, что область остается чистой и сухой, вы можете наносить безрецептурные противогрибковые порошки, лосьоны или кремы. В более серьезных случаях ваш дерматолог может порекомендовать рецептурные противогрибковые препараты и антибиотики.

Вирус простого герпеса

Группа вирусных инфекций, вызывающих язвы во рту (оральный герпес) или гениталиях (генитальный герпес). Существует два типа вируса простого герпеса:

Вирус простого герпеса типа 1 — наиболее распространенная форма герпеса, которая поражает большинство людей хотя бы раз в детстве. Он передается от человека к человеку через слюну. Он отвечает за образование герпеса (волдырей) и язвы вокруг рта и губ.Это также может вызвать увеличение лимфатических узлов на шее. Как правило, этот тип герпеса не требует лечения, однако для лечения доступны пероральные препараты. Он исчезнет сам по себе через семь-десять дней.

Вирус простого герпеса 2 типа передается половым путем либо в область гениталий, либо в рот. Примерно каждый пятый взрослый в США имеет эту форму вируса герпеса, хотя многие люди не знают, что у них она есть. Инфекция характеризуется язвочками, которые выглядят как маленькие прыщики или волдыри, которые быстро открываются и выделяют жидкость.После этого следует период образования корок и струпьев до полного заживления поражений, что может занять до четырех недель. Инфекция распространяется на участки кожи, контактирующие с выделениями из волдырей. Поражения чаще всего появляются на влагалище, вульве, половом члене, мошонке, яичках, бедрах или ягодицах. Они могут сопровождаться лихорадкой, увеличением лимфоузлов, головной болью или болезненным мочеиспусканием. Многие люди с генитальным герпесом испытывают ощущение зуда, покалывания, жжения или боли в местах, где будут развиваться поражения.

Генитальный герпес диагностируется с помощью теста на вирусную культуру волдыря из очага поражения и анализов крови. Нет никакого известного лекарства. Лечение предназначено для уменьшения боли и ускорения заживления и включает противовирусные препараты. Людям с более серьезными, продолжительными или частыми вспышками дерматолог может назначить более сильное противовирусное средство.

В среднем у взрослых с генитальным герпесом бывает около четырех или пяти вспышек в год. Первая вспышка обычно самая серьезная, и в первый год происходит больше вспышек, чем за любой последующий год.Обычно симптомы начинают проявляться примерно через две недели после заражения. Вирус внедряется в нервные клетки, бездействуя, пока не появится снова во время новой вспышки. Вспышки, как известно, вызываются стрессом, болезнью или чрезмерным солнечным светом. Людям с генитальным герпесом важно избегать половых контактов во время активной вспышки, чтобы снизить риск передачи инфекции половому партнеру. Однако вирус простого герпеса 2 типа может передаваться за несколько дней до появления каких-либо поражений.Вот почему людям с этой инфекцией рекомендуется практиковать безопасный секс и постоянно пользоваться презервативами

Рожа

Особый тип кожной инфекции (целлюлит), характеризующийся волдырями; кожа красная, опухшая, теплая и / или болезненная на ощупь; или поражениями с приподнятыми краями, которые чаще всего появляются на лице или ногах. Это также проявляется в виде язв на щеках и переносице. Обычно он вызывается бактериями Streptococcus и встречается как у взрослых, так и у детей.

Рожистое воспаление требует лечения, поэтому вам следует обратиться к дерматологу, как только вы подозреваете, что у вас может быть эта инфекция. Обычно назначают антибиотики (обычно пенициллин). В тяжелых случаях пациенту может потребоваться внутривенное введение антибиотиков

Инфекция стафилококком

Инфекции стафилококка вызываются бактериями стафилококка, типом микробов, которые обычно встречаются на коже или в носу даже здоровых людей. В большинстве случаев эти бактерии не вызывают проблем или вызывают относительно незначительные кожные инфекции.Но инфекции стафилококка могут стать смертельными, если бактерии проникают глубже в ваше тело, попадая в кровоток, суставы, кости, легкие или сердце.

В прошлом смертельная инфекция стафилококка могла произойти у человека, который был госпитализирован, имел хроническое заболевание или ослабленную иммунную систему. В настоящее время у все большего числа здоровых людей развиваются опасные для жизни стафилококковые инфекции. И многие стафилококковые инфекции больше не поддаются лечению обычными антибиотиками.

Импетиго

Импетиго — очень заразная кожная инфекция, поражающая в основном младенцев и детей.Импетиго обычно проявляется в виде красных язв на лице, особенно вокруг носа и рта ребенка. Хотя это обычно происходит, когда бактерии попадают в кожу через порезы или укусы насекомых, она также может развиваться на совершенно здоровой коже. Импетиго редко бывает серьезным и обычно проходит само через две-три недели. Но поскольку импетиго иногда может приводить к осложнениям, врач вашего ребенка может решить лечить импетиго мазью с антибиотиком или пероральными антибиотиками. Ваш ребенок обычно может вернуться в школу или детский сад, как только он или она не заразится — часто в течение 24 часов после начала антибактериальной терапии

Опоясывающий лишай (опоясывающий лишай

)

Опоясывающий лишай — это вирусная инфекция, вызывающая болезненную сыпь.Хотя опоясывающий лишай может появиться на любом участке тела, чаще всего он проявляется в виде единой полосы волдырей, которая обвивает левую или правую сторону туловища. Опоясывающий лишай вызывается вирусом ветряной оспы — тем же вирусом, который вызывает ветряную оспу. После того, как вы переболели ветряной оспой, вирус остается неактивным в нервной ткани около спинного и головного мозга. Спустя годы вирус может снова активироваться в виде опоясывающего лишая. Хотя это не опасное для жизни состояние, опоясывающий лишай может быть очень болезненным. Вакцины могут помочь снизить риск опоясывающего лишая, а раннее лечение может помочь сократить инфекцию опоясывающего лишая и уменьшить вероятность осложнений.

Ветряная оспа (ветряная оспа)

Ветряная оспа (ветряная оспа) когда-то считалась обрядом посвящения для большинства детей. До плановой вакцинации против ветряной оспы практически все были инфицированы к достижению совершеннолетия, иногда с серьезными осложнениями. Сегодня количество заболевших и госпитализаций резко сократилось. Однако когда ветряная оспа действительно возникает, она очень заразна среди людей, у которых нет иммунитета. Большинство людей думают о ветряной оспе как о легком заболевании — и для большинства так оно и есть.К сожалению, невозможно узнать, у кого разовьется тяжелый случай. Вакцина против ветряной оспы — безопасный и эффективный способ предотвратить ветряную оспу и ее возможные осложнения.

Фолликулит

Фолликулит возникает при инфицировании волосяных фолликулов, часто золотистым стафилококком или другими бактериями. Некоторые разновидности фолликулита также известны как фолликулит в гидромассажной ванне и зуд парикмахера. Тяжелые инфекции могут вызвать необратимое выпадение волос и рубцевание, и даже легкий фолликулит может вызывать дискомфорт и неудобство.Инфекция обычно проявляется в виде небольших прыщиков с белыми головками вокруг одного или нескольких волосяных фолликулов — крошечных карманов, из которых растет каждый волос. В большинстве случаев фолликулит носит поверхностный характер и может вызывать зуд, но иногда и болезненные ощущения. Поверхностный фолликулит часто проходит сам по себе за несколько дней, но при глубоком или рецидивирующем фолликулите может потребоваться медицинское лечение.

Гнойный гидрадентит

Гнойный гидраденит — это хроническое воспаление кожи, которое характеризуется наличием черных точек и одной или нескольких красных болезненных шишек (поражений).Поражения часто увеличиваются, разламываются и выводят гной. Рубцы могут появиться после нескольких повторений. Гнойный гидраденит, который считается тяжелой формой акне (инверсные угри), возникает глубоко в коже вокруг сальных (сальных) желез и волосяных фолликулов. Пораженные части тела — например, пах и подмышки — также являются основным местом расположения апокринных потовых желез. Гнойный гидраденит обычно начинается после полового созревания, сохраняется годами и со временем ухудшается. Ранняя диагностика и лечение гнойного гидраденита могут помочь справиться с симптомами и предотвратить развитие новых очагов

Укусы членистоногих

Укусы пауков — редкость.Часто люди принимают кожную инфекцию или укус другого насекомого за укус паука. Лишь у некоторых пауков клыки достаточно сильные, чтобы проткнуть вашу кожу, и достаточно яда, чтобы вызвать реакцию. В США к ним относятся паук черная вдова и коричневый паук-отшельник. Даже эти виды пауков кусаются только тогда, когда им угрожают. Укусы пауков редко бывают смертельными. Обычно достаточно лечить место укуса паука. В некоторых случаях симптомы могут быть серьезными и достаточно распространенными, чтобы потребовать противоядия и госпитализацию

Розовый лишай

Розовый лишай — это кожная сыпь, которая обычно начинается с одного большого круглого или овального пятна на груди, животе или спине.Это начальное пятно, называемое нашивкой-вестником, может достигать 4 дюймов (10 сантиметров) в поперечнике. Геральдный патч обычно сопровождается характерным рисунком схожих, но меньших по размеру повреждений, которые выходят из середины вашего тела и имеют форму, напоминающую свисающие ветки сосны. Розовый лишай может поразить любую возрастную группу, но чаще всего он возникает в возрасте от 10 до 35 лет. Обычно он проходит самостоятельно в течение шести недель. Розовый лишай может вызвать зуд, и лечение обычно направлено на облегчение симптомов.

Структура гликопротеина B вируса простого герпеса до слияния

Abstract

Для проникновения вирусов в оболочку требуются специализированные вирусные белки, которые опосредуют слияние с мембраной хозяина путем существенных структурных перестроек от метастабильной до стабильной конформации после слияния. Эта метастабильность делает слитый гликопротеин B (gB) вируса простого герпеса 1 (HSV-1) очень нестабильным, так что он легко превращается в форму после слияния, тем самым препятствуя структурному выяснению фармакологически релевантной конформации до слияния.Путем идентификации консервативных сигнатур последовательностей и моделирования молекулярной динамики мы разработали мутацию, которая стабилизировала эту форму. Функциональная блокировка gB позволила структурное определение его встроенной в мембрану конформации до слияния с субнанометровым разрешением и сделало возможным однозначную подгонку всех эктодоменов. Полученная псевдоатомная модель показывает заметную консервацию перестроек конформационных доменов во время слияния между gB HSV-1 и гликопротеином G вируса везикулярного стоматита, несмотря на их очень отдаленную филогению.В сочетании с нашим сравнительным анализом структуры последовательностей, эти находки указывают на общие перестройки слитых доменов во всех слитых вирусных белках III класса.

ВВЕДЕНИЕ

Вирусы герпеса представляют собой бремя для общественного здравоохранения, поскольку они включают важные патогены человека, такие как вирус простого герпеса (HSV-1), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловирус, последняя является одной из ведущих вирусных причин врожденных дефектов в развитых странах.Тем не менее, вакцины против большинства этих патогенов отсутствуют. Для всех вирусов в оболочке специализированные поверхностные белки катализируют слияние вирусных и клеточных мембран для проникновения ( 1 ), а также представляют собой первичную мишень для иммунной системы. Существует три структурных класса слитых белков вирусной мембраны, но все они, по-видимому, функционируют по схожему механизму, несмотря на их радикально разные трехмерные структуры. Слияние мембран достигается за счет существенных структурных перестроек этих белков от метастабильной до стабильной конформации после слияния.Префузионная форма представляет собой привлекательную мишень для разработки лекарств и вакцин, что продемонстрировано для слитого белка F класса I респираторно-синцитиального вируса (RSV), для которого наиболее мощные нейтрализующие антитела нацелены только на эту конформацию ( 2 ). Определение способов стабилизации конформации RSV F до слияния явилось крупным достижением в разработке вакцин следующего поколения, ориентированных на поверхностные эпитопы ( 3 , 4 ). Гликопротеин B (gB) вируса герпеса представляет собой структурно консервативный мембранный слитый белок класса III, состоящий из α- и β-элементов вторичной структуры, который сочетает в себе структурные особенности, характерные для слитых белков класса I и II ( 5 ).Хотя постфузионная конформация gB была определена более 10 лет назад ( 6 ), только недавно появились первые описания префузионной формы ( 7 , 8 ). Попытки определить структуры с высоким разрешением с помощью кристаллизации или одночастичного анализа с помощью электронной криомикроскопии (крио-ЭМ) не увенчались успехом из-за его метастабильности, в результате чего он легко принял конформацию после слияния при использовании методов очистки, включающих мембранный якорь или удаление липидов ( 9 ).Даже на нативных мембранах обнаруживаются смеси полноразмерных тримеров gB, присутствующих в пре- или постфузионных конформациях ( 7 , 10 ). Стабилизация gB в конформации до слияния, позволяющая определить его структуру и исчерпывающую модель домена, будет в значительной степени способствовать разработке лекарств на основе структуры и генерации антител. Здесь, используя моделирование молекулярной динамики (МД) и метод мутаций, управляемый анализом последовательности-структуры, мы успешно уловили префузионную конформацию gB и определили его структуру с субнанометровым разрешением с помощью электронной криотомографии (крио-ЭТ) и суб-объема. усреднение (SVA).Качество крио-ET-карты позволило однозначно описать расположение доменов, подчеркнув существенные структурные изменения, необходимые для запуска реакции слияния мембран, и заметное сходство с конформационными изменениями, описанными для гликопротеина G вируса везикулярного стоматита (VSV-G).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Консервативный шарнир в DIII gB

gB двухцепочечной ДНК (дцДНК) герпесвируса HSV-1 и гликопротеин G одноцепочечной РНК (оцРНК) рабдовируса VSV являются архетипическими членами слияния класса III. белки ( 6 , 11 ).Как и все известные представители этого класса, это одинарные мембранные белки, которые образуют тримеры. Несмотря на принадлежность к эволюционным, казалось бы, неродственным семействам вирусов, расположение и структура их отдельных доменов сохранены (рис.1, A и B), но структуры с высоким разрешением для префузионной формы доступны только для двух гликопротеинов рабдовируса ( 12 , 13 ). В постфузионной конформации (Рис. 1A) домен I (DI) gB в основном образован β-листами, обнажая петли слияния, которые вставляются в целевую мембрану ( 6 , 14 , 15 ).Затем, удаляясь от мембраны, полипептидная цепь сворачивается в домен II (DII), который состоит из α-спиралей и β-листов, переходя в домен III (DIII), который имеет заметную центрально расположенную α-спираль и образует длинную тримерную параллельную спираль. -спираль в центре тримера gB. В верхней части белка находится глобулярный домен IV (DIV), за которым следует расширенный сегмент, домен V (DV). Последний проходит вдоль всего тримера до проксимальной к мембране области (MPR) и мембранного якоря, расположенного на том же конце, что и петли слияния.В VSV-G аналогичное расположение образовано консервативными, но более короткими доменами с gB DV, замещенными в VSV-G большей частью неупорядоченной стебельной областью, ведущей прямо в MPR (Fig. 1B).

Рис. 1 Определение консервативного шарнира в DIII gB.

( A ) Рентгеновские структуры тримерных эктодоменов gB в постфузионной ( 6 ) и VSV-G в постфузионной ( 11 ) и префузионной ( 12 ) конформации. Соответствующие домены изображены с использованием той же цветовой схемы для одного протомера.Центральные спирали каждого из протомеров увеличены и показаны на вставках. Шарнирные области в gB RHV ^515–517 и VSV-G IQD ^272–274 отмечены полосатым зеленым цветом, а спираль 3 ₁₀ VSL ^269–271 — красным. Отмечено расположение петель плавления для одного протомера. Домены названы в соответствии с ( 6 ) для gB и ( 16 ) для VSV-G. CD, центральный домен; PHD, домен гомологии плекстрина; FD, домен слияния. ( B ) Доменная архитектура gB и VSV-G.Цифры указывают положения аминокислот на границах доменов. N-концевые сигнальные пептиды и неструктурированный N-концевой домен gB показаны белым цветом, а гибкие линкерные области показаны фиолетовым цветом. CTD, С-концевой домен. ( C ) Выравнивание последовательностей центральных спиралей гликопротеина G [домен II (DII)] Rhabdoviridae и гликопротеина B (DIII) Herpesviridae человека. Согласованная вторичная структура центральной спирали спиральной спирали после слияния VSV ( 11 ) и HSV-1 ( 6 ) показана между выравниванием двух семейств вирусов.Цвет, очерчивающий спираль, указывает длину спирали VSV-G (фиолетовый) и HSV-1 gB (оранжевый), соответственно, в то время как пунктирный контур отмечает линкерную область к короткой спирали, прикрепленной к С-концу. Остатки, образующие N-концевую 3 ₁₀ -спираль префузионной структуры VSV-G, показаны красными буквами, а остатки шарнирной области той же структуры, а также предполагаемый шарнир в HSV-1 gB показаны зеленым. буквы. Окраска остаточного фона основана на Clustal Omega ( 39 ), а степень консервации рассчитывалась с использованием www.compbio.dundee.ac.uk/aacon/ ( 40 ). Три высококонсервативные сигнатуры последовательностей отмечены звездочками в нижней части выравнивания. VHSV: вирус вирусной геморрагической септицемии; RABV: вирус бешенства; BEFV: вирус эфемерной лихорадки крупного рогатого скота; SIGV: Drosophila melanogaster, сигма-вирус; VZV: вирус ветряной оспы; EBV: вирус Эпштейна-Барра; HHV8: вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши; HHV6: вирус герпеса человека 6; HHV7: вирус герпеса человека 7; HCMV: цитомегаловирус человека.

Сравнительный анализ структур до и после слияния VSV-G ( 11 , 12 ) показал, что его конформационный переход в значительной степени достигается за счет междоменных вращений, происходящих в основном между доменом слияния (FD), содержащим петли слияния, и домен гомологии плекстрина (PHD) и заметная рефолдинг области с N-конца в центральный домен (CD), соответствующий C-концу DIII и DIV в gB [фиг.1, А (вставки) и Б] ( 5 , 16 ). В конформации VSV-G до слияния центральная спираль состоит из 3 ₁₀ -спиралей (аминокислоты с 269 по 271), ориентированных перпендикулярно α-спиральной области непосредственно ниже (аминокислоты 275–293) ( 12 ) при этом два соединены коротким шарниром (аминокислоты 272–274; рис. 1, A и C, и 2A). В постфузионной форме вся область (аминокислоты с 263 по 294) складывается в единую длинную α-спираль, которая впоследствии формирует центральную спиральную спираль тримера (рис.1А и 2А).

Рис. 2 МД моделирование DIII в растворе.

( A ) Локальные углы изгиба VSV-G DII в конформации до слияния (желтый) ( 12 ) и после слияния (синий) ( 11 ). Номера Protein Data Bank (PDB) указаны в скобках. Аминокислоты даются однобуквенным кодом. Спираль 3 ₁₀ и шарнирная область выделены пунктирными прямоугольниками красным и зеленым цветом соответственно. Α-спиральная часть выделена серым пунктиром.Положение, допускающее мутацию разрыва спирали, отмечено черной стрелкой. ( B ) Локальные углы изгиба HSV-1 gB DIII в конформации МД (желтый) и после слияния ( 6 ) (синий). Предсказанная шарнирная область в моделировании MD отмечена зеленым. Положение, допускающее мутацию разрыва спирали, отмечено черной стрелкой.

Несмотря на то, что домен, содержащий эту центральную спираль, демонстрирует большое разнообразие в последовательности и длине между слитыми белками класса III, мы идентифицировали три сигнатуры последовательностей, встречающиеся в слитых белках семейств Rhabdoviridae и Herpesviridae (рис.1C): (i) остаток L или I, расположенный на N-конце центральной спирали; (ii) консервативный остаток цистеина, образующий дисульфидную связь; и (iii) комбинация KΦ (Φ указывает на гидрофобный остаток) по направлению к С-концу α-спиральной части, за которой следует линкер и короткая α-спираль, оторванная от основной спирали (рис. 1A). Примечательно, что в VSV-G высококонсервативный лейцин первой сигнатуры расположен на краю спирали 3 ₁₀, сегмента, который подвергается рефолдингу во время перехода от пре- к постфузии.Поэтому мы сосредоточились на соответствующей области в DIII gB.

МД-моделирование DIII в растворе

Чтобы проверить, важна ли N-концевая часть центральной спирали для перехода от пред- до постфузионного перехода в HSV-1 gB, и для точного определения конкретных вовлеченных остатков, мы выполнили МД-моделирование с использованием «Обратный инжиниринг» in silico подход, начиная с длинной центральной спирали (DIII) постфузионной формы gB (рис. 1A). В двух независимых 100-нс MD-моделирования, шарнир легко сформировался через 10 и 9 нс, соответственно, и оставался стабильным для остальной части моделирования (фильм S1).На графиках локального угла изгиба этот шарнир можно идентифицировать как пик в смоделированной спирали, аналогичный конформации VSV-G до слияния (фиг. 2A), что позволяет предположить, что шарнирная область в gB расположена в пределах остатков 515-517 (фиг. . 2Б).

Блокировка конформации gB до слияния

На основании этого открытия мы попытались стабилизировать шарнир центральной спирали DIII и, таким образом, форму gB до слияния. Предыдущие попытки сделать это с помощью мутаций или вставок коротких линкеров в DIII ( 17 , 18 ) не увенчались успехом и дали только конформацию после слияния.Здесь мы объединили подход, успешно примененный для стабилизации слитых белков класса I в их префузионной форме ( 4 , 19 — 21 ) с нашим методом для отображения полноразмерных, закрепленных на мембране gB на внеклеточных везикулах ( 22 ). Для этого мы ввели мутации точки разрыва спирали в пролин в предсказанный MD шарнир спирали на остатках 515-517 gB (фиг. 2B и 3A). Это сканирование пролина привело к экспрессии полноразмерного мутанта gB дикого типа (WT) только с пролином в положении 516 (рис.3А). Мутации в соседних положениях приводили к низкой или отсутствующей экспрессии зрелого белка и отсутствию везикул (рис. 3А). Примечательно, что мутации в соответствующей шарнирной области VSV-G (аминокислоты с 272 по 275) между 3 ₁₀ и нижележащей α-спиралью также допускались только в одном положении (Q273) (рис. S1, A и B). Количество и соотношение полностью или частично гликозилированного gB на внеклеточных везикулах, определяемых как одиночная или двойная полоса, соответственно ( 23 ), не были изменены мутацией H516P, что позволяет предположить, что на экспрессию и посттрансляционные модификации не повлияли (рис.3А).

Рис. 3 Блокировка и функциональная блокировка префузионной конформации gB.

( A ) Электрофорез в SDS-полиакриламидном геле (PAGE) и окрашивание Кумасси очищенных внеклеточных везикул, полученных из клеток, трансфицированных HSV-1 gB дикого типа (wt) и одноточечных мутантов, и Вестерн-блот-анализ клетки лизат и внеклеточные везикулы. Зрелый белок gB отмечен черной стрелкой. Справа указаны использованные антитела. GAPDH: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа.( B ) Активность слияния gB wt, конструкции без слияния или одноточечного мутанта в комбинации с gH / gL и gD в анализе слияния клеток. Активности нормализованы к уровню активности слияния wt. ( C ) Cryo-ET срезы очищенных внеклеточных везикул, образованных WT и gB H516P. Длинная постфузионная форма gB обозначена синими линиями, а короткая форма обозначена оранжевыми линиями. Нижние левые изображения показывают тримеры gB сверху. Масштабные линейки: 25 нм. ( D ) Распределение по размерам пузырьков, обнаруженных с короткими и длинными gB, образующимися на пузырьках, образованных wt gB ( n = 183) и gB H516P ( n = 114).Прямоугольники указывают диапазон от первого до третьего квартиля, усы показывают межквартильный размах ± 1,5, а выбросы отмечены точками. * диапазон не указан, так как были обнаружены только две везикулы с длинной формой gB H516P. Красная линия отмечает средний диаметр.

Заблокированный gB функционально заблокирован

Затем мы проверили активность слияния gB H516P в анализе слияния клеток ( 24 ) в присутствии gD, gH и gL. Все четыре гликопротеина необходимы и достаточны для слияния и проникновения мембраны HSV-1 ( 25 , 26 ).По сравнению с wt gB, активность gB H516P слияния клеток с клетками была снижена до 6,5% (стандартное отклонение: 3,2%) (рис. 3B), что лишь немного выше фонового уровня [1,6% (стандартное отклонение: 1,4%)] слияния. -null конструкция ( 27 , 28 ). Это ингибирование слияния согласуется с блокировкой перехода от состояния до слияния к состоянию после слияния, функционально блокируя белок.

Отображение заблокированного gB на нативных мембранах

Как мы сообщали ранее, wt gB присутствует в двух основных формах на внеклеточных везикулах (рис.3C) ( 7 ): удлиненный (~ 16 нм в длину), соответствующий постфузионной конформации и в основном обнаруживаемый на небольших пузырьках (x∼ Ø = 59 нм), и компактный (~ 12 нм), предположительно соответствующий состоянию до слияния, обнаруженный на более крупных везикулах (x∼ Ø = 98 нм) (рис. 3, C и D). Для wt gB около 30% везикул представляли преимущественно удлиненную форму, тогда как 70% преимущественно представляли компактную форму ( n = 183), аналогично предыдущим наблюдениям ( 7 ).

Для gB H516P общая продукция везикул была аналогична wt gB (рис.3A), но соотношение было резко сдвинуто до 98,2% ( n = 112) пузырьков, отображающих исключительно компактную форму и только 1,8%, отображающих расширенную форму ( n = 2), со сравнимым распределением размеров с везикулами массы. (x∼ Ø = 53 нм для расширенной формы; x∼ Ø = 90 нм для компактной формы) (Рис. 3D). Таким образом, введение мутации H516P, по-видимому, ингибировало переход gB из компактной формы в расширенную. Небольшое количество везикул, демонстрирующих расширенную форму gB H516P, соответствует остаточной активности слияния, которая незначительно превышает фоновые уровни (рис.3Б). Примечательно, что конструкция эктодомена gB H516P (аминокислоты с 31 по 730), лишенная MPR и трансмембранного якоря, кристаллизовалась в конформации после слияния (рис. S2), что подтверждает внутреннюю склонность эктодомена gB легко принимать свою форму после слияния и важность мембранного якоря. в поддержании конформации до слияния.

Структура заблокированного gB

Затем очищенные везикулы, показывающие вариант gB H516P, были структурно проанализированы с использованием крио-ET и SVA.Ранее соответствующие попытки были ограничены конформационной гибкостью («дыханием») компактной формы wt gB. Относительная однородность стабилизированного белка gB H516P на везикулах значительно облегчила сбор и усреднение частиц (рис. 3, C и D). Всего 46 067 подтомов внесли вклад в окончательную карту (рис. 4A) (дополнительные материалы), разрешающую эктодомен gB с общим разрешением 9 Å (рис. S3, A и B). Это представляет собой существенное улучшение уровня структурной детализации по сравнению с предыдущими структурами предварительного слияния с разрешением от ~ 21 до 50 Å ( 7 , 8 , 10 ).Разрешенный эктодомен имеет четкую симметрию C3 с габаритными размерами ~ 12 нм в высоту и ~ 10 нм в ширину. Трехконечная плотность («гребень») венчает мембранно-связанный тример. Срезы объема показывают воронкообразное расположение гребня (рис. 4A, панели от a до c). В нижней части тримера преобладают три основных плотности («ножки»), выступающие сбоку (рис. 4A, вид сверху, белые стрелки и панели с d по f), которые часто образуют границы раздела с соседними тримерами gB (рис.S4) ( 7 ). Эти латеральные взаимодействия кажутся гибкими, позволяя формировать пентамерные, но также и гексамерные структуры на поверхности мембраны (рис. S4A). В частности, особенно хорошо разрешенные стержневые плотности (рис. S3A) с диаметром ~ 8 Å и, следовательно, наиболее вероятно представляющие α-спирали, расположены в центре тримера (рис. 4A, панели с e по g). . Срез на уровне головной группы фосфолипидов створки наружной мембраны выявляет части белка, встроенные в мембрану или связанные с ней (рис.4А, панель з).

Рис. 4 Структура заблокированного белка gB.

( A ) Вид сверху и сбоку на структуру SVA, полученную крио-ET gB H516P. Пунктирными линиями обозначены положения обозначенных в алфавитном порядке поперечных сечений справа (от a до h). Белые стрелки указывают на соседние тримеры gB. ( B ) Передний срез подобранной структуры эктодомена, показывающий линкерную область, соединяющую DII и DIII. Красными стрелками отмечена шпилька β в DI, выступающая за пределы карты SVA.Маленькие вставки в верхнем левом углу указывают направление обзора и видимый участок. Домены отмечены и окрашены как в ( 6 ). ( C ) Средний срез, показывающий соответствие DIII и DV в центральных трубчатых плотностях. ( D ) Вид сверху, показывающий область гребня и подогнанные DII и DIII. ( E ) Нижний срез, вид сверху, показывающий петли сплавления и центральные трубчатые плотности, соответствующие DV.

Доменная архитектура конформации до и после слияния

Разрешение нашей карты SVA позволило надежно разместить каждый отдельный домен рентгеновской структуры эктодомена gB ( 6 , 14 ) с помощью подгонки твердого тела ( 29 ) и последующая оптимизация с помощью гибкого фитинга на основе MD [Рис.4 (B – E) и 6, а также таблица S1] ( 30 ). Получившаяся модель заняла практически всю плотность карты (фильм S2). Порядок подгонки отдельных доменов изображен в фильме S2, начиная с DIV (оранжевый), который формирует коронный домен в конформации после слияния (рис. 1A). Этот домен лучше всего стыковался в перевернутом виде по отношению к мембране в плотный кулак (таблица S1), расположенный примерно в 2 нм от мембраны (рис. 4, B и C). Это назначение поместило DIII (желтый) в плотность центрального стержня.Короткая изогнутая С-концевая спираль DIII (Рис. 1, A и C) хорошо вписывается в плотность, которая обеспечивает соединение между центральным стержнем и DIV (Рис. 4C). Вверху N-конец DIII соединен с DII (зеленый) через гибкую линкерную область длиной ~ 3 нм, которая, как предполагается, образует неструктурированную полипролиновую петлю, которая не была разделена в кристаллических структурах ( 6 , 14 ). Эта связность привела к тому, что мы поместили DII в плотность гребня (рис. 4, B и D). Альтернативная подгонка плотности «ножки» потребовала бы большей длины линкера, по крайней мере, 5 нм.DI (синий) был приспособлен к плотности ноги, соединен с DII и ведущим к мембране, локализуя петли слияния, указывающие на мембрану (рис. 4, B и C). Постфузионная рентгеновская структура gB показывает β шпильку в DI, перпендикулярную β шпилькам, обнажая петли слияния, для которых на нашей карте не были определены соответствующие плотности (рис. 4, B и C, красные стрелки). Примечательно, что сравнение расположения этой β шпильки в gB других герпесвирусов показало некоторую гибкость по отношению к остальной части DI ( 31 ), указывая на возможное конформационное вращение, которое поместило бы его внутри нашей карты плотности.Это изменение может быть связано с тонкими различиями в DI между пре- и постфузионными конформациями, которые могут объяснить, почему визуально это соответствие кажется не таким хорошим, как таковое для DII-DV (Fig. 4, B и C). Центральная, трубчатая плотность, ведущая к мембране, наиболее вероятно представляет ранее неразрешенный DV (Fig. 4, C и E), который соединяет DIV со спиралями MPR и трансмембранного домена (TMD) (Fig. 4C). Близкое расположение трех ДВ на расстоянии ~ 1,5 нм, видимых в центре карты (рис.4A, панель g) по сравнению с расстоянием ~ 3,6 нм в структуре после слияния (рис. 1A и 5) ( 14 ), предполагает обширную переориентацию связанных амфипатических спиралей MPR, заметных на нашей карте (рис. 4A, панель h и рис. S5A). Из-за неразрешенного линкера длиной ~ 28 аминокислот, соединяющего DV с MPR, возможны две компоновки, размещающие соединения TMD на разных расстояниях (~ 2,5 против ~ 0,8 нм) от оси симметрии третьего порядка (рис. S5A). Более раннее исследование ( 32 ) подтвердило, что амфипатические спирали MPR могут функционировать в экранировании петель слияния от мембраны в конформации до слияния.На основе нашей карты плотности с субнанометровым разрешением и подгонки твердого тела эти два структурных элемента слишком далеки друг от друга, чтобы подтвердить эту гипотезу. SVA далее выявила, хотя и при более низком разрешении, обе мембранные листочки и глобулярную плотность под ними, соединенных через три отдельные точки контакта мембраны (рис. S5B). Последняя плотность указывает положение цитоплазматического C-концевого домена (CTD) ( 14 ), который, как предполагается, регулирует слияние gB ( 33 ).Однако, учитывая более низкое разрешение карты в этом регионе, любая подгонка плотности структурных элементов все еще остается предположением (рис. S5B).

Рис. 5 Сравнение перестройки доменов между пре- и постфузионной конформацией в VSV-G и gB.

Структуры VSV-G ( 11 , 12 ) и HSV-1 gB ( 6 ) показаны на видах сбоку (нижний ряд) и сверху (верхний ряд) в изображении трубы с одним протомером, окрашенным, как показано на рисунке. Рис. 1А. Для наглядности DV gB опущен, а для большей наглядности один протомер обрамлен черным силуэтом.Конформация до слияния каждого белка изображена в середине с конформацией после слияния по бокам. Конформация каждой структуры до и после слияния совмещена с областью, включающей DIV (оранжевый) и С-концевую спираль DIII (желтый) в gB или области CD в VSV-G, соответственно. Односторонние серые стрелки показывают движение DI (синий) и DII (зеленый) в gB и соответствующие FD (синий) и PHD (зеленый) в VSV-G по отношению к остальной части белка с показанным движением вверх. на видах сбоку и боковом движении, показанном на видах сверху.Шарнирные области в DIII gB и CD в VSV-G показаны полосатым зеленым цветом, а сигнатуры консервативных последовательностей отмечены черными звездочками.

ОБСУЖДЕНИЕ

Расположение элементов вторичной структуры, являющееся результатом жесткого соответствия эктодоменов I – IV, замечательно объясняет особенности, разрешенные на карте ЭМ эктодоменов (рис. 4, B – D; таблица S1; и фильм S2). хотя DI, по-видимому, претерпевает частичную перестройку во время фузогенного перехода, что может помещать шпильку β внутри разрешенной плотности.Подгонка DI к плотности, контактирующей с мембраной, отличается от нашей предыдущей работы, в которой, используя карту gB с разрешением 23 Å ( 7 ), мы поместили DI наверху структуры. Более низкое разрешение первой карты, скорее всего, связано с меньшим количеством подобъемов, но также может быть вызвано более высокой гибкостью белка. Модель, полученная в результате обширного сравнения многих подгонок с использованием различных методов подгонки плотности, размещала петли слияния в верхней части конструкции, обращенной в сторону от мембраны.Представленная здесь EM-карта показывает плотности в центре карты (рис. 4A), невиданные ранее, а улучшенное разрешение теперь позволяет однозначно подогнать DII к DIV. Таким образом, связность доменов указывает на то, что DI указывает на мембрану, как это предлагается для VSV-G ( 12 ). Предыдущая модель, основанная на белке gB wt, вероятно, состоит из большого подмножества конформационных состояний. Используя аналогичный подход с использованием крио-ЭТ на везикулах gB, Fontana et al. . ( 8 ) получили карту с разрешением ~ 50 Å.Разрешение этой карты позволило бы обе позиции для DI быть возможными, но комбинация неубедительной плотности EM с биохимическими данными с использованием моноклональных антител привела к тому, что авторы разместили DI, указывающую на мембрану, укрепляющую предыдущую гипотетическую модель, разработанную флуоресцентным методом. белковые вставки ( 34 ). Недавняя крио-ЭМ карта из SVA частиц цитомегаловируса человека (HCMV) позволила определить конформацию gB HCMV до слияния с разрешением ~ 21 Å ( 10 ).В отличие от нашей предыдущей карты плотности для HSV-1 gB, показывающей трехконечный гребень с разрешением ~ 23 Å, карта HCMV gB имеет единственную центральную плотность в верхней части структуры. Эта центральная плотность препятствует размещению DI наверху, так как это может привести к столкновениям внутри тримера, и, следовательно, DI вписывается в плотность ветвей, указывающую на мембрану. Наша карта субнанометрового разрешения, представленная здесь, позволяет однозначно сопоставить все эктодомены HSV-1 gB, включая DI, указывающие на мембрану (рис.5 и 6 и таблица S1), что согласуется с интерпретацией, предложенной в этих исследованиях ( 8 , 10 ).

Рис. 6 Доменная архитектура пре- и постфузионной конформации.

Конструкция твердого тела, подходящего для конформации до слияния, по сравнению с полноразмерной конструкцией после слияния. Домены отмечены и окрашены, как в ( 14 ), что также указывает на репрезентативные позиции потенциальных N-связанных гликозилирований. Два протомера на структуру показаны серыми лентами.Для наглядности ленты полупрозрачные. Из-за неопределенности подбора MPR, TMD и C-концевой домен (CTD) структуры перед слиянием заштрихованы.

Разрешенная плотность в центре карты позволила разместить всю спираль DIII (рис. 1A). Однако подгонка N-концевой части центральной спирали DIII (аминокислоты 515-545), расположенной вокруг предсказанной точки изгиба, является сложной задачей. Разрешенная плотность в центре ЭМ-карты будет соответствовать всей непрерывной спирали, и наш подход гибкой подгонки на основе МД ( 30 ) предполагает перегиб около прогнозируемого положения изгиба на N-концевом конце спирали, который согласуется с моделью HCMV gB ( 10 ), но будет отличаться от шарнира, присутствующего в VSV-G, и сильного локального изгиба, предсказанного нашим МД-моделированием (рис.2). Центральная спираль DIII в gB Herpesviridae содержит вставку из 9 аминокислот (рис. 1B), которая делает эту спираль значительно длиннее по сравнению с соответствующей спиралью в VSV-G, также в конформации до слияния, что может составлять часть плотность в верхней части карты. Тем не менее, подгонка N-концевой области этой спирали страдает от нескольких проблем: низкое разрешение EM-карты в этой области, линкерная область из 15 аминокислот (476–491), которая не разрешена в кристаллической структуре, и тот факт, что этот регион, вероятно, претерпевает обширные локальные конформационные изменения.Следовательно, еще предстоит определить, насколько изогнута N-концевая часть этой спирали.

DV, который по своей сути менее структурирован, чем DI в DIV, потребовал существенной перегруппировки, но назначение поддерживается подключением к мембране. Из-за общего качества соответствия мы предполагаем, что большинство конформационных изменений между пре- и постфузионной формой происходит, как описано для VSV-G, на междоменных соединениях, а не внутридоменных изменениях ( 35 , 36 ).Расположение доменов, полученное в результате подгонки домена gB, напоминает структуру VSV-G в его префузионной конформации (рис. 5) ( 12 ), хотя в gB DIV циклически обменивается местами внутри тримера, устанавливая контакты с соседними субъединицами протомера, в то время как для CD VSV-G такая подмена домена не происходит (рис. 5, виды сверху). В VSV-G при сравнении конформации до и после слияния, FD и С-концевой сегмент, который соединяется с трансмембранным доменом, меняют положение CD, иллюстрируя относительную перестройку домена, которая происходит во время процесса слияния (рис. .5) ( 35 ). Перестройка домена между двумя конформациями в gB следует аналогичной схеме. Здесь DI, DII и DV переворачивают центральную часть белка, включая C-концевую область DIII и DIV. В VSV-G CD остается практически неизменным, и наша модель также предсказывает только незначительные изменения для DIV и C-концевой области DIII во время этого перехода в gB. В контексте тримера gB, N-концевые области DI и DII закручиваются вокруг центральной оси тримера, что не наблюдается в VSV-G, где отсутствует какое-либо латеральное движение FD (рис.5, виды сверху). Тем не менее, общая доменная архитектура эктодоменов в двух конформациях показывает заметное сходство, которое дополнительно подтверждает ранее описанную гомологию ( 37 ) этих двух белков и предположение, что эти белки произошли от общего предка. Помимо VSV-G, который сливает вирусную мембрану только с эндосомной мембраной хозяина, gB также может сливать оболочку HSV-1 с плазматической мембраной. Тот факт, что оба белка выполняют свою функцию слияния мембран в разных контекстах, может объяснить разные требования к запуску ( 35 ), когда VSV-G активируется низким pH эндосомы, в то время как слияние HSV-1 gB при низком pH недостаточно. .Для слияния gB запуск кажется более сложным и регулируемым и возможен только как часть четырехбелкового механизма вместе с gD и gH / gL ( 38 ). Существенные черты конформационного изменения — однажды запущенного — остались очень похожими.

Структурные особенности, которые мы идентифицировали и использовали для блокировки gB, законсервированы в слитых белках класса III других соответствующих патогенов, открывая путь для стабилизации их префузионной конформации и предполагая общие структурные перестройки во время слияния.Таким образом, антитела или противовирусные препараты, нарушающие эту общую перестройку, обладают способностью обеспечивать клинически значимую защиту. Наши результаты представляют собой первый шаг к рациональному дизайну префузионных эпитопных вакцин нового поколения против важных патогенных герпесвирусов человека.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выравнивание последовательностей

Clustal Omega ( 39 ) использовали для расчета выравнивания последовательностей центральных спиралей гликопротеина G (DII) животных Rhabdoviridae и gB (DIII) представителей семейства Herpesviridae человека с родом или подсемейством новирхабдовирусов [вирус вирусной геморрагической септицемии (VHSV)], лиссавирусов [вирус бешенства (RABV)], эфемеровирусов [вирус эфемерной лихорадки крупного рогатого скота (BEFV)], неклассифицированный сигма-вирус Drosophila (SIGV). [вирус везикулярного стоматита индиана (VSV)], α-герпесвирусы (HSV-1 и VZV человека), γ-герпесвирусы [EBV и вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (HHV8)] и β-герпесвирусы [вирус герпеса человека 6 (HHV6), HHV7 и HCMV].Clustal Omega ( 39 ) также использовалась для окраски фона остатков, что соответствует консервативным гидрофобным (синий), положительно заряженным (красный), отрицательно заряженным (пурпурный), полярным (зеленый), цистеинам (розовый), глицинам (оранжевый). ), пролины (желтый), ароматические (голубой) и неконтролируемые (белые) остатки. Консервацию остатков рассчитывали с использованием www.compbio.dundee.ac.uk/aacon/ ( 40 ).

Конструирование плазмиды экспрессии

Последовательность линкера 5xGS добавляли к С-концу гена gB, а затем метку 6xHis в плазмиде pEP98.Ген VSV-G (штамм San Juan) был амплифицирован с помощью полимеразной цепной реакции и вставлен в модифицированный вектор pEP98, заменив gB. Одноточечные мутации были созданы с использованием набора Agilent QuikChange II или набора NEB Q5 для сайт-направленного мутагенеза.

Подготовка везикул

Везикулы получали, как описано ( 22 ). Вкратце, клетки BHK-21 выращивали в GMEM (минимальная необходимая среда Глазго) с добавлением 20 мМ Hepes (pH 7,4), 2% (об. / Об.) TPB (триптозофосфатный бульон) и 2% (об. / Об.) Фетального бычья сыворотка.При примерно 70% конфлюэнтности клетки временно трансфицировали. Клетки выращивали в течение дополнительных 48 часов с заменой среды на GMEM без сыворотки через 24 часа. Везикулы собирали из супернатанта дифференциальным центрифугированием и ресуспендировали в 20 мМ Hepes (pH 8) и 150 мМ NaCl.

Тесты экспрессии

Препараты везикул тестировали электрофорезом в SDS-полиакриламидном геле (PAGE) с последующим окрашиванием Кумасси или вестерн-блоттингом кроличьими антителами против His6 (Abcam) с последующим введением пероксидазы кроличьего хрена (HRP) (Sigma-Aldrich) Chemie GmbH).После удаления супернатантов для препаратов везикул клетки промывали холодным фосфатно-солевым буфером (PBS) и отделяли с помощью скребков для клеток. Клетки осаждали центрифугированием (5 мин, 4500 g , 4 ° C), переносили в 1,5-мл пробирки и снова промывали холодным PBS перед ресуспендированием в буфере для радиоиммунопреципитации, 100 мкл на колбу T175 [50 мМ трис (pH 8 ), 1% NP-40, 0,1% SDS, 150 мМ NaCl, 0,5% дезоксихолат натрия, 5 мМ EDTA, 1 мМ фенилметилсульфонилфторид]. Образцы встряхивали при 4 ° C в течение 30 минут перед центрифугированием при 500 г в течение 10 минут.Супернатанты смешивали в буфере для образцов SDS и обрабатывали параллельно с образцами везикул в SDS-PAGE. Для контроля загрузки вестерн-блоты повторно зондировали с использованием мышиных антител против глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Sigma-Aldrich Chemie GmbH) с последующим применением антител против мышиной HRP (Sigma-Aldrich Chemie GmbH).

Анализ слияния клеток на основе временной трансфекции

Активность слияния различных конструкций gB HSV-1 определяли после временной трансфекции клеток RK13, как недавно описано ( 41 ).Вкратце, клетки трансфицировали 200 нг каждой из экспрессионных плазмид для усиленного зеленого флуоресцентного белка (EGFP) (pEGFP-N1; Clontech), нектина-1 и гликопротеинов HSV-1 gD, gL, gH и gB или мутанта gB в 100 мкл Opti-MEM с использованием 1 мкл липофектамина 2000. Через 24 часа после трансфекции клетки фиксировали 3% параформальдегидом и анализировали с использованием флуоресцентного микроскопа Eclipse Ti-S и программного обеспечения NIS-Elements Imaging Software (Nikon). Активность слияния определяли путем умножения количества синцитий на среднюю площадь синцитий в пределах 10 полей зрения (5.5 мм ² каждый). Каждый эксперимент повторяли четыре раза, и рассчитывали средние процентные значения трансфекций положительного контроля, а также стандартные отклонения.

Моделирование MD

Начальные структуры были созданы путем взятия спирали DIII (остатки от 500 до 573) из структуры HSV-1 (постфузия) gB (2GUM) ( 6 ). Спираль центрировалась в ячейке моделирования, достаточно большой, чтобы ни один край не находился ближе чем на 2,0 нм от белка, и затем сольватировалась водой ( 42 ) с использованием SPC / E (расширенная простая модель точечного заряда) и нейтрализовала одновалентные ионы до концентрации 0.15 М. Каждая полная система сначала была минимизирована с использованием 50 000 шагов минимизации энергии наискорейшего спуска. Затем он был уравновешен в ансамбле NVT (количество частиц, объем, температура) при 300 K, чтобы довести систему до температуры моделирования. Вывод был продолжен для уравновешивания ансамбля NPT (количество частиц, давление, температура) при той же температуре и изотропном давлении 1 атм, чтобы довести давление до требуемого для моделирования добычи.Наконец, выход NPT использовался в качестве стартовой структуры и распределения скорости для производственного моделирования MD. Параметры МД моделирования: для моделирования уравнений движения использовался интегратор чехарды с шагом по времени 2 фс. LINCS (решатель линейных ограничений) использовался для ограничения всех связей с участием водорода. Несвязанные ван-дер-ваальсовы взаимодействия были отсечены с использованием схемы Верле с отсечкой 1,0 нм, в то время как электростатика моделировалась с использованием метода сетки частиц Эвальда ( 43 ) с порядком 4 и 0.16 Фурье-интервал. Температуру связывали с внешним термостатом с изменяемым масштабом скорости при 300 К, при этом белковые и небелковые компоненты связывались отдельно с постоянной времени 0,1 пс. Для уравновешивания NPT и MD давление изотропно устанавливали на уровне 1 атм путем соединения с баростатом Парринелло-Рахмана с постоянной времени 2,0 пс. Моделирование уравновешивания проводилось в течение 100 пс с ограничениями положения, примененными к атомам основной цепи белка. Производственное моделирование MD выполнялось в течение 100 нс без ограничений по положению для белка.Все моделирование проводилось с использованием Gromacs 5.1.2 ( 44 ). Локальные углы изгиба спирали определялись с помощью HELANAL ( 45 ), реализованного в MDAnalysis ( 46 , 47 ) с использованием скользящего окна из четырех смежных атомов углерода для вычисления локальных осей спирали и начала координат по всей длине спирали, один α-углерод за раз. Углы изгиба — это углы между последовательными локальными осями спирали. Графики локальных углов изгиба были созданы с помощью Matplotlib ( 48 ).

Cryo-EM для определения распределения везикул по размерам

Для приготовления сетки 3,5 мкл везикул смешивали с 10-нм золотыми реперными точками на сетках Quantifoil R2 / 1 и погружали в смесь пропана / этана с использованием ручной погружной морозильной камеры. Микроскопию выполняли с использованием микроскопа Tecnai F30 «Polara» (FEI Thermo Fisher Scientific) при 300 кВ, оснащенного постколоночным энергетическим фильтром Quantum 964 (Gatan), работающим в режиме визуализации с нулевыми потерями. Изображения регистрировались на электронном детекторе K2 Summit размером 4k × 4k с калиброванным размером пикселя 0.14 нм на уровне образца. Проходящие изображения были записаны с использованием SerialEM ( 49 ) при расфокусировке -3 мкм. Диаметр пузырьков измеряли в 3dmod.

Получение томограмм

Томограммы были получены с шагом 3 ° либо в двух направлениях на Tecnai F30 «Polara», либо с использованием дозосимметричной схемы ( 50 ) на Titan Krios (FEI / Thermo Fisher Scientific) при 300 кВ, оба с 70 Апертура C2 -мкм и квантовый энергетический фильтр после колонки работал в режиме нулевых потерь с использованием энергетической щели 20 эВ и прямого электронного детектора K2 Summit в режиме счета (Gatan).SerialEM ( 49 , 51 ) использовался для автоматического сбора данных. Пожалуйста, см. Таблицу S2 для параметров сбора данных.

Обработка изображений

Кадры были выровнены с помощью Unblur ( 52 ) или плагина SerialEM ( 51 ). Оценка расфокусировки проводилась с использованием IMOD ctfplotter ( 53 ), переключение фазы выполнялось с помощью NovaCTF ( 54 ) или ctfphaseflip, а взвешивание дозы выполнялось с использованием IMOD mtffilter. Томограммы были выровнены с использованием IMOD etomo ( 53 ) и впоследствии реконструированы с помощью NovaCTF, за исключением восьми томограмм, которые использовались для локального выравнивания etomo.Были использованы два набора томограмм со всеми доступными наклонами (томограммы с полным наклоном) или с использованием серий наклона, в которых наклоны, собранные выше 20 ° и ниже -20 °, были заменены изображениями, заполненными средней интенсивностью серии наклона (томограммы с низким наклоном). Томограммы были разделены на два, четыре или шесть раз с использованием IMOD binvol и отфильтрованы для визуального контроля и ручного отбора в 3dmod (IMOD) с использованием bfilter ( 55 ).

Усреднение субобъема

Реконструкция томограммы была выполнена с использованием IMOD ( 53 ) и NovaCTF ( 54 ).PEET ( 55 , 56 ) использовался для SVA вместе с набором индивидуальных скриптов на основе TEMPy ( 57 ) для манипуляции с координатами частиц. Два независимых контрольных объема были созданы путем выравнивания и симметризации частиц из небольшого подмножества томограмм, объединенных шесть раз и использованных для последующего выравнивания всех частиц в каждом половинном наборе данных. Томограммы с полным наклоном были заменены томограммами с небольшим наклоном после сходимости данных с двойным интервалом. Для совмещения томограмм с небольшим наклоном разрешены только переводы из-за отсутствия клина большего размера.Первоначально выравнивание фокусировалось на всем белке, включая бислой мембраны, а затем ограничивалось белковым эктодоменом. На этом этапе углы были уточнены с использованием томограмм с полным наклоном, после чего последовало дальнейшее уточнение смещения с малым наклоном. Модели частиц были очищены вручную с использованием химеры UCSF (Калифорнийский университет, Сан-Франциско) ( 29 ), и соответствующие пары частиц и ориентации были удалены из моделей PEET и начальных списков мотивов с последующим окончательным выравниванием с использованием томограмм без объединения.Средний объем, содержащий CTD белка, был получен путем расширения рамки и маски выравнивания и обеспечения возможности уточнения трансляции. FSC (корреляция оболочки Фурье) была рассчитана с использованием bresolve (Bsoft) между средними значениями половинного набора данных, замаскированными с помощью двоичной маски с использованием bmask (Bsoft) и маской с мягкими краями с использованием клипа (IMOD), чтобы избежать корреляции маски. Из-за небольшого несоответствия между средними значениями половинного набора данных одна половина карты была выровнена с другой в Chimera до расчета FSC. Отсечка FSC 0,143 использовалась для определения эктодомена (9.0 Å) и разрешение всего белка (10,1 Å). Окончательное среднее значение, содержащее оба полунабора данных (46 067 частиц — симмаризация после C3), было сгенерировано путем объединения частиц после ручной очистки и совмещения позиций с суммой средних значений половинного набора данных. Экспериментальный фактор B был оценен с использованием embfactor ( 58 ) до ~ 400 Å ²; более консервативное значение -300 Å ² было применено к комбинированному среднему с использованием bfilter (Bsoft).

Построение модели

Подгонка отдельных доменов кристаллической структуры gB после слияния (5V2S) ( 14 ) проводилась с помощью Chimera.Подгонка для DIV использовалась как отправная точка и точка отсчета для симметризации моделей протомеров. Подгонка доменов была уточнена с помощью Namdinator ( 30 ) с улучшенной картой SVA и параметрами по умолчанию (20000 шагов). Визуализация и построение фигур выполнялись в Chimera или ChimeraX ( 59 ). Взаимная корреляция для каждой области была рассчитана с помощью команды «Fit in Map» в UCSF Chimera ( 29 ) для обоих: моделей, созданных с помощью подгонки твердого тела и гибкой подгонки MD ( 29 ), с картой, смоделированной из соответствующие атомы с номинальным разрешением 10 Å.SCCC (коэффициент взаимной корреляции на основе сегментов) был рассчитан с использованием TEMPy ( 57 ), реализованного в программном пакете CCP-EM (совместный вычислительный проект для электронной криомикроскопии) ( 60 ).

Экспрессия и кристаллизация рекомбинантных эктодоменов gB H516P HSV-1

Синтетический ген, кодонно-оптимизированный для экспрессии белка в клетках насекомых и кодирующий остатки 31-730 gB H516P HSV-1, был клонирован в вектор pT350 ( 61 ) между кодируемым вектором сигнальным пептидом Bip, который управляет секрецией белка, и двойной стрептококковой меткой.Эктодомены gB были продуцированы в клетках S2 Drosophila стандартными методами ( 62 ). Белок очищали на аффинной смоле Strep-Tactin и с помощью эксклюзионной хроматографии с использованием колонки Superdex 200 16/60 и 10 мМ трис (pH 8) и 50 мМ NaCl в качестве рабочего буфера. Белок концентрировали до 6,4 мг / мл и кристаллизовали в 0,1 М трис (pH 8), 18% этаноле в основной установке Института Пастера для кристаллизации ( 63 ). Их мгновенно замораживали в жидком азоте в криорастворе, содержащем 0.1 М трис (pH 8), 20% этанол.

Сбор рентгеновских данных и определение структуры эктодомена HSV-1 gB H516P

Дифракционные данные были собраны на синхротронном источнике SOLEIL Proxima 2 и обработаны с помощью программного обеспечения детектора рентгеновских лучей (XDS) ( 64 ). Кристаллы относятся к пространственной группе P 321 с размерами ячейки a = 118 Å, b = 118 Å, c = 162 Å, α = β = 90 °, γ = 120 °. Данные были обрезаны при 6,4 Å [со значением кросс-корреляции (CC) (1/2) 0.601 для оболочки с высоким разрешением] и используется для молекулярной замены, выполненной с помощью Phaser ( 65 ) и структуры HSV1 gB ( 6 ) [Protein Data Bank (PDB) 2GUM] в качестве модели поиска. Один раунд уточнения был выполнен с помощью BUSTER ( 66 ).

ССЫЛКИ И ПРИМЕЧАНИЯ

↵
↵
↵
↵
↵
M. Backovic, T. S. Jardetzky, в Cell Fusion in Health and Disease II: Cell Fusion in Disease (2011), vol.714. С. 91–101.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵ ↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
B.E. Bricogne G., Brandl M., Flensburg C., Keller P., Paciorek W., S.A. Roversi P, Smart O.S., Vonrhein C., Womack T.O. (Кембридж, Великобритания: Global Phasing Ltd., 2017).

Благодарности: Мы благодарим Национальный центр электронной био-визуализации Великобритании (eBIC) в Diamond Light Source, финансируемый Wellcome Trust, MRC и BBSRC за доступ к крио-ЭМ-объектам и AC Siebert и D. Clare за помощь в сборе данных на eBIC. Мы благодарим G. Cohen за оригинальную плазмиду gB и M.Уитта для плазмиды VSV-G; Т. Зеев-Бен-Мордехай за критическое прочтение рукописи; К. Талассиносу и Х. Бриту за обсуждения; А. Хауз, П. Вебер и К. Писсис на основном предприятии Института Пастера (ИП) по кристаллизации белков; и персонал на канале Proxima-2 на синхротроне SOLEIL за помощь в сборе и обработке данных и Эрике Эскриве за помощь в выравнивании последовательностей и обсуждениях. Финансирование: Мы благодарны за финансирование от Wellcome Trust (209250 / Z / 17 / Z, M.T. and KG, 107806 / Z / 15 / Z — KG, 203815 / Z / 16 / A — EEJ и Core Award 203141 / Z / 16 / Z), от MRC (MR / M019292 / 1 до MT и KG и MR / R017875 / 1 для BV и KG), проект DFG [кластер передового опыта RESIST (EXC 2155) для KG; Me 854 / 11-2 на T.C.M .; и INST 152 / 772-1, 774-1, 775-1, 776-1 FUGG в крио-ЭМ-установку CSSB], BMBF (05K18BHA, K.G.) и Индивидуальную стипендию Марии Кюри (KGBVIFEF to B.V.). Работа М. и F.A.R. была поддержана периодическим финансированием IP и F.A.R. ANR (ANR-10-LABX-62-IBEID). Вклад авторов: B.V., V.P., D.V., E.E.J., M.B., M.V., A.H.-D., B.G.K., T.C.M., F.A.R., M.T. и K.G. провели эксперименты, проанализировали и интерпретировали данные. Б.В., М.Б., М.В. проводили молекулярно-клеточные биологические и биохимические эксперименты, В.П. и B.V. cryo-ET провели сбор данных. В.П., Д.В. и Б.В. провели анализ изображений, а В.П. и Д.В. провел СВА. E.E.J. сделал все моделирование MD. М.Б. выполнили экспрессию и кристаллизацию эктодомена.M.T. и А.Х.-Д. провели последовательное и структурное выравнивание и вместе с В.П. и D.V., подгонка предметной области и построение модели. Все авторы обсудили и интерпретировали результаты. К.Г., Б.В., Д.В. задумал проект. КГ. и Б.В. написали рукопись, и все авторы участвовали в редактировании и исправлении. Конкурирующие интересы: F.A.R входит в совет директоров Virtexx, SAS . Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых или иных интересов. Доступность данных и материалов: Карты и координаты псевдоатомной модели депонированы в Банке данных электронной микроскопии (EMDB) в PDB в Европе (PDBe), www.ebi.ac.uk/pdbe/emdb/ (коды доступа EMD-11123 и код PDB 6Z9M). Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в документе и / или дополнительных материалах. Дополнительные данные, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у авторов. Переписку и запросы материалов следует направлять К.Г.