Понедельник, 25 ноября
    |Разное|Мастоциты это: Мастоциты — это… Что такое Мастоциты?
    Разное

    Мастоциты это: Мастоциты — это… Что такое Мастоциты?

    alexxlab01.10.19720

    Содержание

    Мастоциты — это… Что такое Мастоциты?

  • Тучные клетки —         мастоциты, лаброциты, один из видов клеток рыхлой соединительной ткани организма животных и человека. Количество Т. к. зависит от вида животных и функционального состояния соединительной ткани. Специфический признак Т. к. наличие… …   Большая советская энциклопедия

  • ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ — (мастоциты), клетки соединит. ткани животных и человека, выделяющие физиологически активные в ва: гепарин, гистамин, серотонин и др. Предполагается участие Т. к. в процессах воспаления, свёртывания крови и др …   Естествознание. Энциклопедический словарь

  • тучные клетки — (мастоциты), клетки соединительной ткани животных и человека, выделяющие физиологически активные вещества: гепарин, гистамин, серотонин и др. Предполагается участие тучных клеток в процессах воспаления, свёртывания крови и др. * * * ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ …   Энциклопедический словарь

  • ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ

    — (мастоциты) клетки соединительной ткани животных и человека, выделяющие физиологически активные вещества: гепарин, гистамин, серотонин и др. Предполагается участие тучных клеток в процессах воспаления, свертывания крови и др …   Большой Энциклопедический словарь

  • Тучные клетки — Тучные клетки. Тучные клетки (мастоциты, лаброциты)  высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной… …   Википедия

  • Лаброцит — Тучные клетки. Тучные клетки (мастоциты, лаброциты) высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани… …   Википедия

  • Лаброциты — Тучные клетки. Тучные клетки (мастоциты, лаброциты) высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани… …   Википедия

  • Мастоцит — Тучные клетки. Тучные клетки (мастоциты, лаброциты) высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани… …   Википедия

  • Тучная клетка — Тучные клетки. Тучные клетки (мастоциты, лаброциты) высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани… …   Википедия

  • Патологическая анатомия воспаления — Эта статья предлагается к удалению. Пояснение причин и соответствующее обсуждение вы можете найти на странице Википедия:К удалению/22 августа 2012. Пока процесс обсужден …   Википедия

    • Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть II. Хронические миелопролиферативные заболевания. (страница 10)

    Страница 10 из 11

    Мастоцитоз (болезнь тучных клеток)

    Мастоцитоз — хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором из-за болезни стволовой (материнской) клетки крови появляется опухоль из ее потомков. При мастоцитозе увеличивается число мастоцитов.

    Мастоциты – это клетки, формой похожие на веретено. Их работой является управление, «дирижирование» в большом оркестре под названием «иммунитет». А еще, подобно клеткам базофилам, они тоже имеют запас очень активных химических веществ, которые понемножку поступают в кровь. Если мастоцитов стало очень много, то и активных веществ становится больше, чем обычно. Это приводит к тому, что человека появляются приступы тяжелой потливости, у него отекают мягкие ткани, может внезапно потечь из носа, возникнуть чувство нехватки воздуха, боли в костях. Заподозрить мастоцитоз непросто, поэтому таких пациентов иногда долго лечат от эндокринного синдрома, остеопатии, поливалентной аллергии и других болезней до установления правильного диагноза.

    Заболевшие клетки-мастоциты могут находиться в коже, лимфатических узлах, костном мозге, печени, селезенке и других органах.

    Существуют разные виды мастоцитоза:

    • кожный мастоцитоз;
    • вялотекущий (индолентый) системный мастоцитоз;
    • мастоцитоз на фоне других болезней крови;
    • агрессивный системный мастоцитоз;
    • мастоцитоидная саркома;
    • внекожная мастоцитома.

    Все эти виды мастоцитоза по тяжести симптомов, особенностям течения очень отличаются друг от друга. Некоторые проявляются быстро, а некоторые незаметны годами.

    Диагноз

    При постановке диагноза необходимо для гистологического и иммуногистохимического исследования выполнить биопсию, иначе говоря, взять частичку больного органа: увеличенного лимфатического узла, опухоли, маленький фрагмент больной кожи или трепанобиопсию костного мозга. Чтобы понять, нет ли опухолей во внутренних органах, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, нужно сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Обязательно следует провести анализ крови на триптазу, а также исключить изменения некоторых генов. Это очень важно, чтобы понимать, как лечить пациента и что с ним будет потом.

    Лечение

    Одними из самых опасных проявлений мастоцитоза является внезапное снижение артериального давления, которые сопровождается резкой тяжелейшей слабостью и  проливным потом. На медицинском языке это называется «анафилактическим шоком». Правда, анафилактический шок развивается из-за аллергии, но при мастоцитозе  механизм  такой же. От анафилактического шока человек может умереть, поэтому больной должен быть всегда готовым оказать себе помощь. В качестве срочной меры помогает подкожный укол адреналина: он поднимает артериальное давление и дает время больному попросить о помощи. В продаже можно найти удобную специальную шприц-ручку (Anakit, Anahelp) с адреналином, по типу шприц-ручек с инсулином, которыми пользуются диабетики. Такую ручку лучше всегда держать при себе.

    Лечение каждого больного зависит от конкретного вида мастоцитоза. Какой-то пациент требует минимальной терапии, а кто-то самых решительных мер. В каждом конкретном случае врач выбирает оптимальное лечение.

    Рекомендации для пациентов с мастоцитозом и их близких.

    Вестник РГМУ

    Лазерное воздействие представляет интерес в качестве метода терапии гипотиреоза и аутоиммунных тиреоидитов. Его эффективность зависит от применяемой дозы излучения. Дегрануляция стромальных тучных клеток щитовидной железы (мастоцитов) является дозозависимым процессом, а попадание содержимого клеточных гранул в окружающие ткани может привести к изменению микроциркуляции, повышению активности тиреоидного эпителия и усилению эндокринной функции железы. Целью исследования являлось изучение влияния инфракрасного лазерного облучения средней интенсивности при суммарной плотности дозы с поверхности кожи 112 и 450 Дж/см

    2 на функциональное состояние тучных клеток и содержание гормонов щитовидной железы в сыворотке крови в норме и при гипотиреозе. Эксперимент провели на 78 беспородных половозрелых самцах крысы. Гипотиреоз моделировали пероральным введением «Мерказолила» («Акрихин», Россия) в дозе 25 мг/кг в течение 21 дня. Облучение производили с использованием аппарата «ИРЭ-Полюс» с длиной волны 970 нм (НТО «ИРЭ-Полюс», Россия) ежедневно в течение 5 дней. Животных выводили из эксперимента на 1, 7 и 30 сутки. Подсчитывали общее количество тучных клеток, количество дегранулированных мастоцитов, количество мастоцитов I, II и III степени дегрануляции, коэффициент дегрануляции, а также содержание в сыворотке крови тиреотропных гормонов. Показано, что тучные клетки интактной щитовидной железы малочувствительны к лазерному воздействию, но гормональный профиль изменяется в ранние сроки после облучения. При моделировании гипотиреоза тиамазолом (действующее вещество «Мерказолила») происходит активация тучных клеток в восстановительном периоде после прекращения дачи препарата. Моделирование гипотиреоза сопровождается изменением содержания в сыворотке крови гормонов ТТГ, Т
    4     и Т3. При сравнении результатов воздействия двух режимов лазерного излучения на железу животных с экспериментальным гипотиреозом отмечается повышение функциональной активности мастоцитов и нормализация уровня гормональной секреции при суммарной плотности дозы 112 Дж/см2 и снижение активности тучных клеток при суммарной плотности дозы 450 Дж/см2.

    Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciences0869-60472414-3545″Paediatrician» Publishers LLC128410.15690/vramn1284Original ArticleMast Cells Heparin — New Information on the Old Component (Review)KondashevskayaMarina V.<p>MD, PhD, assistant professor, Leading Researcher, lab. immunomorphology of inflammation &ldquo;Research Institute of Human Morphology&rdquo;</p>[email protected]://orcid.org/0000-0002-1302-8446Research Institute of Human Morphology300620217621491581202202029042021Copyright © 2021, Russian academy of sciences2021<p>Mast cells (MC) are widely distributed throughout the body of animals and humans, mainly in barrier tissues. This review provides new information on the hematopoietic origin of MCs from early erythromyeloid progenitors (EMPs), late EMPs, and definitive hematopoietic stem cells. As well as information on the maturation of MSs and heparin synthesis already in the embryonic period. Many physiological functions of MCs are determined by the properties of heparin, which forms the basis of the matrix of granules, since the heparin molecule is a strong polyanion, capable to forming complexes with many biologically active substances and regulating their properties. In a new hypothesis about the participation of MCs in pathological processes, it is assumed that this is due to the depletion of the heparin pool. In such cases, injections of exogenous heparin can help replenish MCs heparin stores. As a result of the restoration of the physiological functions of MCs and the action of exogenous heparin, the pathological process will be converted into an adaptive one. In clinical practice, unfractionated heparin (UFH) obtained from natural sources and low molecular weight heparin (LMWH) obtained by the biochemical route are used. Most often, UFH and LMWH are used in the clinic only as anticoagulants. The worldwide spread of a disease named COVID-19 in 2020 showed that UFH and LMWH are multifunctional drugs that have saved many people. The pandemic caused by COVID-19 has been an unprecedented social and health emergency worldwide. Depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD) have been reported in populations of many countries. This review provides new information on experimental studies on the successful treatment of pathology with low doses of UFH in modeling PTSD in animals. Consequently, heparin can be considered as a promising multifunctional drug for effective pharmacological correction of comorbid diseases under the influence of extreme factors.</p>mast cellsheparinmediatorsmatrix of granulespharmacological correction of diseasesтучные клеткигепаринмедиаторыматрикс гранулфармакологическая коррекция заболеваний1.Traina G. Mast cells in gut and brain and their potential role as an emerging therapeutic target for neural diseases. Front Cell Neurosci. 2019;13(345):1–13. doi: https://doi.org/10.3389/fncel.2019.003452.Stassen M, Hartmann AK, Delgado SJ, et al. Mast cells within cellular networks. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(4S):S46–S54. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.01.0313.Albert-Bayo M, Paracuellos I, Gonzlez-Cfstro AM, et al. Intestinal mucosal mast cells: key modulators of barrier function and homeostasis. Cells. 2019; 8(2):pii:E135. doi: https://doi.org/10.3390/cells80201354.Ishihara M, Nakamura S, Sato Y, et al. Heparinoid complex-based heparin-binding cytokines and cell delivery carriers. Molecules. 2019;24(24). pii: E4630. doi: https://doi.org/10.3390/molecules242446305.Lima M, Rudd T, Yates E New applications of heparin and other glycosaminoglycans. Molecules. 2017;22(5). pii: E749. doi: https://doi.org/10.3390/molecules220507496.Weiss RJ, Esko JD, Tor Y. Targeting heparin and heparan sulfate protein interactions. Org Biomol Chem. 2017;15(27):5656–5668. doi: https://doi.org/10.1039/c7ob01058c7.Mulloy B, Lever R, Page CP. Mast cell glycosaminoglycans. Glycoconj J. 2017;34(3):351–361. doi: https://doi.org/10.1007/s10719-016-9749-08.Кондашевская М.В. Экосистема тучных клеток — ключевой полифункциональный компонент организма животных и человека. — М.: Группа МДВ, 2019. — 92 c. [Kondashevskaya MV. The mast cell ecosystem is a key multifunctional component of animals and humans. Moscow: MDV Group. Moscow; 2019. 92 р. (In Russ.)]9.Questrada I, Chin WC, Verdugo P. ATP-independent luminal oscillations and release of Ca2+ and H+ from mast cell secretory granules: implications for signal transduction. Biophys J. 2003;85(2):963–970. doi: https://doi.org/10.1016/S0006-3495(03)74535-410.Dagälv A, Holmborn K, Kjellén L, Abrink M. Lowered expression of heparan sulfate/heparin biosynthesis enzyme N-deacetylase/n-sulfotransferase 1 results in increased sulfation of mast cell heparin. J Biol Chem. 2011;286(52):44433–4440. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.30389111.Fornaro R, Caristo G, Stratta E, et al. Thrombotic complications in inflammatory bowel diseases. G Chir. 2019;40(1):14–19.12.Avila ML, Shah PS, Brandão LR. Different unfractionated heparin doses for preventing arterial thrombosis in children undergoing cardiac catheterization. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 2:CD010196. doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010196.pub313.Prechel MM, Walenga JM. Complexes of platelet factor 4 and heparin activate Toll-like receptor 4. J Thromb Haemost. 2015;13(4):665–670. doi: https://doi.org/10.1111/jth.1284714.Bruder M, Won SY, Kashefiolasl S, et al. Effect of heparin on secondary brain injury in patients with subarachnoid hemorrahage: an additional ‘H’ therapy in vasospasm treatment. J Neurointerv Surg. 2017;9(7):659–663. Epub 2017 Feb 2. doi: https://doi.org/10.1136/neurintsurg-2016-01292515.Altay O, Suzuki H, Hasegawa Y, et al. Effects of Low-Dose Unfractionated Heparin Pretreatment on Early Brain Injury after Subarachnoid Hemorrhage in Mice. Acta Neurochir Suppl. 2016;121:127–1230. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-18497-5_2216.Hayman EG, Patel AP, James RF, Simard JM. Heparin and Heparin-Derivatives in Post-Subarachnoid Hemorrhage Brain Injury: A Multimodal Therapy for a Multimodal Disease. Molecules. 2017;22(5). pii: E724. doi: https://doi.org/10.3390/molecules2205072417.Kondashevskaya MV. Experimental evaluation of the effects of low-dose heparin on the behavior and morphofunctional status of the liver in Wistar rats with posttraumatic stress disorders. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018;164(10):490–494. doi: https://doi.org/10.1007/s10517-018-4018-918.Кондашевская М.В., Цейликман В.Э., Цейликман О.Б., и др. Эффекты гепарина при посттравматическом стрессовом расстройстве в эксперименте // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. — 2018. — Т. 104. — № 7. — С. 817–826. [Kondashevskaya MV, Tseilikman VE, Tseilikman OB, et al. Effects of heparin in post-traumatic stress disorder in an experiment. Russian Physiological Journal Named after I.M. Sechenov. 2018;104(7):817−826. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.7868/S086981391807007919.Chen CC, Grimbaldeston MA, Tsai M, et al. Identification of mast cell progenitors in adult mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(32):11408–11413. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.050419710220.Atiakshin D, Buchwalow I, Samoilova V, Tiemann M. Tryptase as a polyfunctional component of mast cells. Histochem Cell Biol. 2018;149(5):461–477. doi: https://doi.org/10.1007/s00418-018-1659-821.Akula S, Paivandy A, Fu Z, et al. Quantitative in-depth analysis of the mouse mast cell transcriptome reveals organ-specific mast cell heterogeneity. Cells. 2020;9(1). pii: E211. doi: https://doi.org/10.3390/cells901021122.Бигильдеев А.Е., Петинати Н.А., Дризе Н.И. Как методы молекулярной биологии повлияли на понимание устройства кроветворной системы // Молекулярная биология. — 2019. — Т. 53. — № 5. — С. 711–724. [Bigildeev AE, Petinati NA, Drize NI. How molecular biology methods influenced understanding of the hematopoietic system. Molecular Biology. 2019;53(5):711−724. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.1134/S002689841905002123.Li Z, Liu S, Xu J, et al. Adult connective tissue-resident mast cells originate from late erythro-myeloid progenitors. Immunity. 2018;49(4):640–653. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.09.02324.Dahlin JS, Hallgren J. Mast cell progenitors: Origin, development and migration to tissues. Mol Immunol. 2015;63(1):9–17. doi: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.01.01825.Moon TC. Advances in mast cell biology: New understanding of heterogeneity and function. Mucosal Immunol. 2010;3(2):111–128. doi: https://doi.org/10.1038/mi.2009.13626.Moon TC, Befus AD, Kulka M. Mast cell mediators: their differential release and the secretory pathways involved. Front Immunol. 2014;5:569. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.0056927.Da Silva E, Jamur M, Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell. J. Histochem Cytochem. 2014;62(10):698–738. doi: https://doi.org/10.1369/002215541454533428.Weiskirchen R, Meurer SK, Liedtke C, Huber M. Mast cells in liver fibrogenesis. Cells. 2019;8(11). pii: E1429. doi: https://doi.org/10.3390/cells811142929.Xing W, Austen KF, Gurish MF, et al. Protease phenotype of constitutive connective tissue and of induced mucosal mast cells in mice is regulated by the tissue. Proc Nat. Acad Sci. USA. 2011;108(34):14210–14215. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.111104810830.Abonia JP, Blanchard C, Butz BB., et al. Involvement of mast cells in eosinophilic esophagitis. J Allergy Cli. Immunol. 2010;126(1):140–149. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.04.00931.Williams RM, Webb WW. Single granule pH cycling in antigen-induced mast cell secretion. J Cell Sci. 2000;113(Pt21):3839–3850.32.Chelombitko MA, Fedorov AV, Ilyinskaya OP, et al. Role of reactive oxygen species in mast cell degranulation. Biochemistry. 2016;81(12):1564–1577. doi: https://doi.org/10.1134/S000629791612018X33.Wang B, Jia J, Zhang X, et al. Heparanase affects secretory granule homeostasis of murine mast cells through degrading heparin. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(6):1310–1317. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.04.01134.Vukman KV, Försönits A, Oszvald Á, et al. Mast cell secretome: Soluble and vesicular components. Semin Cell Dev Biol. 2017;67:65–73. doi: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.02.00235.Taghon T, Yui MA, Rothenberg EV. Mast cell lineage diversion of T lineage precursors by the essential T cell transcription factor GATA-3. Nat. Immunol. 2007;8(8):845–855. doi: https://doi.org/10.1038/ni148636.Mittal A, Sagi V, Gupta M, et al. Mast cell neural interactions in health and disease. Front Cell Neurosci. 2019;13:110. doi: https://doi.org/10.3389/fncel.2019.0011037.Xu H, Bin NR, Sugita S. Diverse exocytic pathways for mast cell mediators. Biochem Soc Trans. 2018;46(2):235–247. doi: https://doi.org/10.1042/BST2017045038.Klein O, Sagi-Eisenberg R. Anaphylactic degranulation of mast cells: focus on compound exocytosis. J Immunol Res. 2019;2019:9542656. doi: https://doi.org/10.1155/2019/954265639.Prieto-García A, Zheng D, Adachi R, et al. Mast cell restricted mouse and human tryptase·heparin complexes hinder thrombin-induced coagulation of plasma and the generation of fibrin by proteolytically destroying fibrinogen. J Biol Chem. 2012;287(11):7834–7844. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.32571240.Пальцев А.И., Торгашев М.Н., Попова О.С. Патология желудочно-кишечного тракта и абдоминальные боли у ветеранов боевых действий // Терапевтический архив. — 2013. — Т. 85. — № 2. — С. 36–42. [Paltsev AI, Torgashev MN, Popova OS. Gastrointestinal tract pathology and abdominal pain in war veterans. Therapeutic Archive. 2013;85(2):36−42. (In Russ.)]41.Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M., et al. COVID-19 does not Lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:1299–1300. doi: https://doi.org/https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE42.Belen-Apak FB, Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned heparin and low molecular weight heparins inhibit proteolytic activation and cellular internalization of SARS-CoV-2 by inhibition of host cell proteases? Med Hypotheses. 2020;142:109743. doi: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.10974343.Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, et al. Heparin as a therapy for COVID-19: current evidence and future possibilities. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;319(2):L211–L217. doi: https://doi.org/10.1152/ajplung.00199.202044.Shi C, Tingting W, Li JP, et al. Comprehensive Landscape of Heparin Therapy for COVID-19. Carbohydr Polym. 2021;254:117232. doi: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.11723245.Domínguez-Salas S, Gómez-Salgado J, Andrés-Villas M, et al. Psycho-Emotional Approach to the Psychological Distress Related to the COVID-19 Pandemic in Spain: A Cross-Sectional Observational Study. Healthcare (Basel). 2020;8(3):E190. doi: https://doi.org/10.3390/healthcare803019046.Huang X, Wei F, Hu L, et al. The Post-Traumatic Stress Disorder Impact of the COVID-19 Pandemic. Psychiatr Danub. 2020;32(3–4):587–589. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1388.

    Значение, Определение, Предложения . Что такое Тучные клетки

    Если этот процесс продолжается, воспалительные тучные клетки действуют в этой области.
    вскоре после прорывной работы Леви-Монтальчини тучные клетки оказались важной мишенью для противовоспалительной активности гороха.
    С 1993 года было опубликовано по меньшей мере 25 работ, посвященных различным эффектам гороха на тучные клетки.
    Во-вторых, по мере того как воспаление приближается к завершению, макрофаги и тучные клетки высвобождают рост фибробластов и хемотаксические факторы для активации фибробластов из соседних тканей.
    Затем тучные клетки высвобождают гистамин, который затем приводит к высвобождению цитокинов, простагландинов и тромбоцитарного активирующего фактора.
    Вдыхаемые кошачьи аллергены активируют тучные клетки, вызывая кашель, повышенную выработку слизистых и сужение дыхательных путей.
    Наконец, с большим успехом было применено лекарство под названием Кетотифен, которое удерживает тучные клетки от выделения гистамина.
    Кетотифен, как известно, стабилизирует тучные клетки и предотвращает высвобождение гистамина, а также был эффективен в лечении этой крапивницы.
    Тучные клетки и макрофаги также участвуют в этом процессе, выделяя ФНО-α вместе с Т-клетками.
    Тучные клетки — это белые кровяные тельца, которые взаимодействуют в нейроиммунной системе головного мозга.
    Кроме того, тучные клетки, меланоциты в коже и интерстициальные клетки Кахаля в пищеварительном тракте экспрессируют набор.
    К этой категории относятся нейтрофилы, тучные клетки, базофилы и эозинофилы.
    Тучные клетки находятся в соединительной ткани и слизистых оболочках и регулируют воспалительную реакцию.
    Каждый человек имеет тучные клетки в своем теле, и они играют много сложных ролей в поддержании нашего здоровья.
    Тучные клетки также участвуют в аллергической реакции.
    Тучные клетки имеют внутри себя небольшие мешочки, или гранулы, окруженные мембранами.
    Когда кто-то Здоров, тучные клетки функционируют иначе, чем у кого-то с болезнью тучных клеток.
    К клеткам соединительной ткани относятся фибробласты, адипоциты, макрофаги, тучные клетки и лейкоциты.
    Предварительно сенсибилизированные тучные клетки реагируют дегрануляцией, высвобождая вазоактивные химические вещества, такие как гистамин.
    Это аутокринные и паракринные липидные медиаторы, которые воздействуют на тромбоциты, эндотелий, маточные и тучные клетки.
    Тучные клетки особенно многочисленны в местах потенциального повреждения-нос, рот, ноги, внутренние поверхности тела и кровеносные сосуды.
    Тучные клетки — это тип врожденных иммунных клеток, которые находятся в соединительной ткани и в слизистых оболочках.
    Другие результаты
    Глазная аллергическая реакция представляет собой каскад событий, координируемых тучными клетками.
    Эти два состояния глаз опосредованы тучными клетками.
    Считается, что симптомы являются результатом высвобождения гистамина тучными клетками на поверхности кожи.
    Многие признаки и симптомы являются такими же, как и при мастоцитозе, поскольку оба состояния приводят к слишком большому количеству медиаторов, высвобождаемых тучными клетками.
    Симптомы MCAS вызваны чрезмерным количеством химических медиаторов, ненадлежащим образом высвобождаемых тучными клетками.
    Эти антитела в основном связываются с тучными клетками, которые содержат гистамин.
    Как часть иммунного ответа на чужеродные патогены, гистамин вырабатывается базофилами и тучными клетками, находящимися в соседних соединительных тканях.
    Высвобождение гистамина происходит, когда аллергены связываются с антителами IgE, связанными с тучными клетками.

    Новосибирские ученые случайно получили мышей без аллергии | Проспект Мира

    Ученые новосибирского Института цитологии и генетики СО РАН в результате незапланированной модификации гена получили мышей, которые не страдают аллергией. Модификация зафиксировалась в геноме, так что эту линию можно будет использовать для дальнейших исследований. В перспективе всё это может помочь найти лекарство от аллергии. 

    Издание «Наука в Сибири» сообщает, что изначально ученые прицельно меняли ДНК в части генома, который часто трансформируется при онкозаболеваниях. При этом у мышей случайно исчезли тучные клетки (мастоциты) — клетки иммунной системы, участвующие в ответе организма на аллерген.

    «Конкретно такие животные ценны тем, что дают возможность приоткрыть какие-то новые, неизвестные еще механизмы развития аллергии, — рассказал ведущий научный сотрудник лаборатории генетики развития ИЦиГ СО РАН Нариман Баттулин. — Этих мышей можно тиражировать, модификация в геноме зафиксировалась и передается следующим поколениям. В более отдаленной перспективе это может помочь найти лекарство от аллергии».

    Ученые предполагают, что такая генная трансформация не обойдется без последствий. Пока никаких дополнительных изменений не видно, но в организме нет «ненужных» клеток, без которых можно обойтись. К примеру, мастоциты тесно связаны с залечиванием ран и противостоянием различным патогенам.

    «Пока мы никаких дополнительных изменений не видим, — отметил Баттулин. — Для лучшего понимания этого нужны дальнейшие эксперименты. Мы будем заниматься изучением мышек без аллергии следующие три года — у нас есть грант в размере 5 миллионов, полученный в сентябре».
    Сергей Ошаров

    Корреспондент строгого режима

    Что вы об этом думаете?

    Поделитесь с друзьями:

    Морфофункциональные изменения в железах внутренней секреции и их взаимосвязь с клетками врожденного иммунитета – мастоцитами при экспериментальном тиреотоксикозе | Здор

    1. Rao K. N., Brown M. A. Mast cells: multifaceted immune cells with diverse roles in health and disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008, 1143, 83–104. doi: 10.1196/annals.1443.023.

    2. Gigena N., Alamino V. A., Montesinos M. D., Nazar M., Louzada R. A. Wajner S. M., Maia A. L., Masini-Repiso Repiso A. M., Carvalho D. P., Cremaschi G. A., Pellizas C. G. Dissecting thyroid hormone transport and metabolism in dendritic cells. J Endocrinol. 2017, 232(2), 337–350. doi: 10.1530/JOE-16–0423.

    3. Corthay A. A. Three-cell model for activation of naïve T helper cells. // Scand J. Immunol. 2006, 64(2), 93–96.

    4. Gaudenzio N., Espagnolle N., Mars L. T., Liblau R., Valitutti S., Espinosa E. Cell-cell cooperation at the T helper cell/mast cell immunological synapse. Blood 2009, 114(24), 4979–88. doi: 10.1182/blood-2009–02–202648.

    5. Ярилин А. А. Иммунология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 59–62. [Yarilin A. A. Immunology. Moscow: “GEOTAR-Media” 2010, 59–62 (In Russ)].

    6. Здор В. В., Гельцер Б. И., Маркелова Е. В. Роль мастоцитов в патогенезе аутоиммунного воспаления щитовидной железы. Тихоокеанский медицинский журнал 2016, 3, 12–15. [Zdor V. V., Geltser B. I., Markelova E. V. The role of mast cells in the pathogenesis of autoimmune thyroid infl ammation. Pacifi c Medical Journal 2016, 3, 12–15].

    7. Gregory G. D, Brown M. A. Mast cells in allergy and autoimmunity: implications for adaptive immunity. Methods in Molecular Biology 2006, 315, 35–50.

    8. Яглова Н. В., Яглов В. В. Ультраструктурные проявления молекулярного способа выделения секреторного материала тучными клетками щитовидной железы при воздействии липополисахарида. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2013, 2, 229–232. [Yaglova N. V., Yaglov V. V. Ultrastructural characteristics of molecular release of secretory products from thyroid mast cellsinduced by lipopolysaccharide. Bull. Exp. Biol. Med. 2013, 155(2), 229–233].

    9. Hayat N. Q., Tahir M., Munir B., Sami W. Effect of methimazole-induced hypothyroidism on histological characteristics of parotid gland of albino rat. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2010, 22(3), 22–27.

    10. Arpin C., Pihlgren M., Fraichard A., Aubert D., Samarut J., Chassande O., Marvel J. Eff ects of T3Ral and T3Ra2 gene deletion on T and B lymphocyte development. Immunol. 2000, 164(1), 152–160.

    11. Siebler T., Robson H., Bromley M., Stevens D. A., Shalet S. M., Williams G. R. Thyroid status aff ects number and localization of thyroid hormone receptor expressing mast cells in bone marrow. Bone 2002, 30(1), 259–66. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S8756–3282(01)00631–7.

    12. Моисеев А. Н., Сахарова Е. Д., Егорова В. Н., Романова О. В. Ронколейкин: опыт клинического применения у мелких домашних животных. Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2012, 3–20. [Moiseev A. N., Sakharova E. D., Egorova V. N., Romanova O. V. Roncoleukin: clinical experience in small pets. St. Petersburg: Alter Ego, 2012, 3–20].

    13. Yunzhi Xu, Guangjie Chen. Mast Cell and Autoimmune Diseases. Mediators Infl amm. 2015, 246126. Published online 2015. doi: 10.1155/2015/246126.PMCID:PMC4402170.

    14. Iaglova N. V., Berezov Т. Т. Regulation of thyroid and pituitary functions by lipopolysaccharide. Biomed Khim. 2010, 56(2), 179–86.

    15. Гусельникова В. В., Полевщиков А. В. Нейромастоцитарные взаимодействия в тимусе. Вестник Уральской медицинской академической науки, 2014, 3(49), 23–25. [Guselnikova V. V., Polevshchikov A. V. Neuro-mast cells interactions in the thymus. Bulletin of the Ural Medical Medical Science, 2014, 3 (49), 23–25].

    16. Dudeck A., Suender C. A., Kostka S. L., von Stebut E., Maurer M. Mast cells promote Th2 and Th27 responses by modulating dendritic cell maturation and function. Eur. J. Immunol. 2011, 41(7), 1883–1893. doi: 10.1002/eji.201040994.

    17. Ma Y. Y., Yang M. Q., Wang C. F., Ding J., Li J. Y. Inhibiting mast cell degranulation by HO-1 aff ects dendritic cell maturation in vitro. Infl amm. Res. 2014, 63(7), 527–537. doi: 10.1007/s00011–014–0722–8.

    18. Palm A. K., Garcia-Faroldi G., Lundberg M., Pejler G., Kleinau S. Activated mast cells promote diff erentiation of B cells into eff ector cells. Sci Rep. 2016, 5, 6, 20531. doi: 10.1038/srep20531.

    19. Caron G., Delneste Y., Roelandts E., Duez C., Herbault N., Magistrelli G., Bonnefoy J. Y., Pestel J., Jeannin P. Histamine induces CD86 expression and chemokine production by human immature dendritic cells. Immunol. 2001, 166(10), 6000–6006.

    границ | Тучная клетка: многофункциональная мастер-клетка

    Введение

    Тучные клетки являются важными клетками иммунной системы и принадлежат к кроветворной линии. Тучные клетки происходят из плюрипотентных клеток-предшественников костного мозга и созревают под влиянием лиганда c-kit и фактора стволовых клеток в присутствии других различных факторов роста, обеспечиваемых микросредой ткани, в которой они должны находиться. В нормальных условиях зрелые тучные клетки не циркулируют в кровотоке.Однако предшественники тучных клеток мигрируют в ткани и дифференцируются в тучные клетки под влиянием фактора стволовых клеток и различных цитокинов. Тучные клетки присутствуют по всему телу и играют важную роль в поддержании многих физиологических функций, а также в патофизиологии заболеваний. Соответственно, этот обзор сфокусирован на роли тучных клеток в широком спектре физиологических функций и патогенезе множества болезненных состояний.

    Расположение тучных ячеек

    Тучные клетки обнаруживаются в слизистых и эпителиальных тканях по всему телу.У грызунов тучные клетки также находятся в брюшной и грудной полостях. Тучные клетки обнаруживаются во всех васкуляризированных тканях, кроме центральной нервной системы и сетчатки (1). Тучные клетки расположены на стыке хозяина и внешней среды в местах проникновения антигена (желудочно-кишечный тракт, кожа, респираторный эпителий) (1–4). Тучные клетки расположены в областях под эпителием в соединительной ткани, окружающей клетки крови, гладкие мышцы, слизистые оболочки и волосяные фолликулы.

    Цитоплазма тучной клетки содержит 50–200 больших гранул, в которых хранятся медиаторы воспаления, включая гистамин, гепарин, различные цитокины, хондроитинсульфат и нейтральные протеазы (1).Для того чтобы тучные клетки мигрировали в свои целевые местоположения, необходимы скоординированные эффекты интегринов, молекул адгезии, хемокинов, цитокинов и факторов роста (5). Предшественники тучных клеток в большом количестве обнаруживаются в тонком кишечнике. CXCR2, экспрессируемый на предшественниках тучных клеток, направляет их миграцию в тонкий кишечник. Связывание интегринов α4β7 (экспрессируемых на тучных клетках) с молекулой адгезии VCAM-1 на эндотелии инициирует выход предшественников тучных клеток из кровотока (5).

    В легких не так много предшественников тучных клеток в нормальном физиологическом состоянии. При индуцированном антигеном воспалении респираторного эндотелия предшественники тучных клеток рекрутируются путем вовлечения интегринов α4β7, VCAM-1 и CXCR2. Кроме того, CCR-2 и CCL-2 участвуют в рекрутировании предшественников тучных клеток в дыхательный эндотелий. Когда зрелые тучные клетки активируются и дегранулируют, большее количество предшественников тучных клеток привлекается к месту воспаления (5).

    Существует два фенотипа тучных клеток человека: тучные клетки слизистой оболочки, которые продуцируют только триптазу, и тучные клетки соединительной ткани, которые продуцируют химазу, триптазу и карбоксипептидазы (6, 7).Активация тучных клеток и высвобождение медиатора по-разному влияют на разные ткани и органы. Наиболее частыми участками тела, подверженными воздействию антигенов, являются слизистая оболочка дыхательных путей (переносится воздухом), желудочно-кишечного тракта (переносится с пищей), кровь (раны, всасывание из дыхательных путей / желудочно-кишечного тракта) и соединительные ткани (8).

    Когда желудочно-кишечный тракт подвергается воздействию антигена, его реакция заключается в увеличении секреции жидкости, усилении сокращения гладких мышц и усилении перистальтики.Белки, полученные из разных растений и животных, могут действовать как антигены и активировать иммунную систему у уязвимых субъектов (8). Антиген (пептид) проникает через эпителиальный слой слизистой оболочки кишечника и связывается с IgE на тучных клетках слизистой оболочки. Эти пептиды представлены клеткам Th3, и если есть антитело IgE против присутствующего пептида, это вызовет активацию тучных клеток, что приведет к иммунному ответу. Это приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению различных медиаторов воспаления.Эти медиаторы увеличивают проницаемость сосудов, вызывая отек эпителия кишечника и сокращение гладких мышц, что приводит к рвоте и диарее. Этот тип реакции может возникать в ответ на пептиды, содержащиеся в некоторых лекарствах. Пищевые аллергены также могут вызывать кожные реакции. Поглощение из желудочно-кишечного тракта может привести к попаданию антигенов в кровь, которые транспортируются по всему телу, где они связываются с IgE на тучных клетках соединительной ткани в глубоких слоях кожи. Это приводит к крапивнице и ангионевротическому отеку (8).

    В дыхательных путях иммунный ответ на активацию тучных клеток приводит к сужению дыхательных путей, увеличению выработки слизи и кашлю (1). Чаще всего антигены попадают в дыхательные пути через ингаляцию. Тучные клетки слизистой оболочки носового эпителия активируются антигенами, которые диффундируют через слизистую оболочку после вдыхания. В дыхательных путях дегрануляция тучных клеток увеличивает проницаемость сосудов и местный отек, который может закупорить носовые дыхательные пути и привести к заложенности (9, 10).Увеличивается выработка слизи, и ее скопление может заблокировать носовые пазухи и привести к бактериальной инфекции. Тучные клетки также играют ключевую роль в патофизиологии аллергической астмы. Это вызвано воспалительной реакцией в дыхательных путях, которая возникает в результате вдыхания антигенов, которые попадают в нижние дыхательные пути и вызывают дегрануляцию тучных клеток и местное воспаление. Эти явления приводят к повышенной проницаемости сосудов, скоплению жидкости и отеку, которые могут закупорить дыхательные пути.Сужение бронхов может происходить из-за сокращения гладких мышц, что может привести к обструкции дыхательных путей, наблюдаемой при астме. Таким образом, воздух задерживается, и общая емкость легких увеличивается, тогда как объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) уменьшаются (8). В кровеносных сосудах повышенная проницаемость сосудов приводит к отеку и локальному воспалению, что приводит к транспорту антигена к лимфатическим узлам (11).

    В коже антигены через IgE активируют тучные клетки в глубоких слоях соединительной ткани.Тучные клетки выделяют гистамин, а также другие вазоактивные молекулы, которые вызывают крапивницу (крапивницу). Если антиген активирует тучные клетки в более глубоких тканях, это может привести к ангионевротическому отеку. Если ответ будет продолжительным, может возникнуть атопический дерматит или экзема. Клинически экзема проявляется в виде хронической зудящей кожной сыпи с приподнятыми высыпаниями и жидкими выделениями. Экзема чаще встречается в детстве, а аллергический ринит и астма — на протяжении всей жизни (8).

    Механизм активации

    Тучные клетки известны своим основным механизмом действия: IgE-опосредованными аллергическими реакциями через рецептор FcϵRI.Антитела IgE продуцируются зрелыми В-клетками в ответ на CD4 + Th3-клетки. Наивные зрелые В-клетки продуцируют антитела IgM и IgD. Как только они активируются антигеном, В-клетки будут размножаться. Если эти B-клетки взаимодействуют с цитокинами, такими как IL-4 (который модулируется CD4 + Th3-клетками), класс антител переключается с IgM на IgE (12). IgE в основном связывается с рецепторами FcϵRI на тучных клетках, и очень мало IgE обнаруживается в виде растворимых антител в кровотоке. Когда антиген вступает в контакт с тучной клеткой, он сшивает две или более молекулы FcϵRI и активирует высвобождение гранул из тучной клетки (13).IgE обнаруживается в соединительной ткани под эпителиальными слоями кожи, в дыхательных путях, а также в желудочно-кишечном тракте (1). В дополнение к FcϵRI тучные клетки также экспрессируют рецепторы Fc для IgA и IgG, рецепторы аденозина, C3a, хемокинов, цитокинов и патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP), а также толл-подобные рецепторы (TLR), все из которых участвуют в активации тучных клеток и иммунном ответе.

    Наиболее распространенным физиологическим путем активации тучных клеток является перекрестное связывание антиген / IgE / FcϵRI (14).FcϵRI состоит из α-цепи, которая связывается с IgE, β-цепи, которая охватывает мембрану, и γ-цепей, которые представляют собой гомодимер с дисульфидной связью. FcϵRI взаимодействует с тирозинкиназой LYN, которая фосфорилирует тирозин в своих иммунорецепторных мотивах активации тирозиновых оснований (ITAM) на B- и γ-цепях FcϵRI (15). Lyn активирует тирозинкиназы Syk, которые фосфорилируют сигнальные белки, такие как LAT1 и LAT2 (линкеры для активации Т-клеток) (16). Фосфорилированный PLCγ гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG).IP3 и DAG являются вторичными посредниками, а IP3 вызывает мобилизацию кальция из эндоплазматического ретикулума (17). Высвобождение кальция активирует и заставляет NFκB перемещаться в ядро ​​клетки, что приводит к транскрипции цитокинов, таких как IL-6, TNFα и IL-13. Zeb2 участвует в регуляции дегрануляции при стимуляции с помощью FcϵRI (18). Активация FcϵRI активирует Fyn (киназу Src). Fyn регулирует дегрануляцию тучных клеток, которая комплементарна сигнальному пути Lyn. Fyn активирует PI3K, который активирует Akt и продуцирует PIP3 (15).Это активирует mTOR, который участвует в хемотаксисе тучных клеток и продукции цитокинов (14). Также существуют рецепторы для IgG, называемые FcγR. Гомодимер y-цепи в FcγRI такой же, как и в FcϵRI, поэтому сигнал, посылаемый от FcγR, может пересекаться с FcϵRI (14). Повторяющееся и контролируемое воздействие антигена на тучные клетки может снизить чувствительность пациента. Хотя механизмы до конца не изучены, медленная и стойкая дегрануляция тучных клеток считается одним из механизмов. Протокол десенсибилизации используется у пациентов с аллергией на определенные лекарства (например,g., пенициллин), но необходимо лечение опасной для жизни бактериальной инфекции, которую можно вылечить только с помощью этого препарата.

    Десенсибилизация тучных клеток может происходить в результате воздействия возрастающих доз антигена. Эту методику можно использовать, если у пациента аллергия на необходимый препарат и профилактика анафилактических реакций на пищу. Посредством десенсибилизации рецепторов это может уменьшить количество молекул FcϵRI, доступных на поверхности тучных клеток (19).

    Физиологические роли тучных клеток

    Тучные клетки участвуют в регуляции множества физиологических функций, включая расширение сосудов, ангиогенез, уничтожение бактерий и паразитов.Кроме того, тучные клетки регулируют функции многих типов клеток, таких как дендритные клетки, макрофаги, Т-клетки, В-клетки, фибробласты, эозинофилы, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки. Поскольку тучные клетки генерируют и высвобождают мульти-мощные молекулы, такие как гистамин, протеазы, простаноиды, лейкотриены, гепарин и многие цитокины, хемокины и факторы роста, они обладают способностью участвовать в регулировании функций многих органов и тканей. . Одна из наиболее изученных функций тучных клеток — это их роль в гомеостазе сосудов и бронхов.Тучные клетки также играют важную роль в регуляции роста, ремоделирования и минерального гомеостаза костей.

    Ангиогенез

    Тучные клетки участвуют в усилении ангиогенеза (20). Тучные клетки секретируют проангиогенные факторы, такие как VEGF, bFGF, TGF-бета, TNF-альфа и IL-8. Кроме того, тучные клетки выделяют протеазы и гепарин, которые высвобождают проангиогенные факторы, связывающиеся с гепарином. Гистамин, выделяемый тучными клетками, вызывает проницаемость микрососудов, что также вызывает ангиогенез.Имеются также данные о том, что тучные клетки усиливают ангиогенез при росте опухоли (20).

    Гомеостаз

    Тучные клетки способствуют гомеостазу иммунной системы. Они служат первой линией защиты от проникновения антигенов в организм из-за их расположения в коже и слизистой оболочке (21). Тучные клетки особенно важны в гомеостазе комменсальных бактерий кишечника (22). Пищеварительная система постоянно подвергается воздействию различных антигенов, таких как бактерии (комменсальные и патологические) и пищевые антигены.Эпителиальные клетки, выстилающие пищеварительную систему, служат барьером для этих антигенов. Тучные клетки играют важную роль в дифференцировке фолликулярных Т-хелперов посредством передачи сигналов АТФ. В результате тучные клетки играют роль в созревании IgA и общем гомеостазе кишечных бактерий (22).

    Врожденный и адаптивный иммунитет

    Тучные клетки играют важную роль в врожденном и адаптивном иммунитете. Тучные клетки распознают вредные антигены, напрямую связываясь с патогенами или связываясь с PAMP на поверхности тучных клеток (23).Чаще всего рецепторами тучных клеток являются TLR и рецепторы комплемента. Как только антиген связывается с рецепторами тучной клетки, он вызывает высвобождение медиаторов воспаления, что помогает устранить патоген, который его активировал. Механизм того, как это происходит, зависит от того, какой PAMP распознается. TLR2 активируется грамположительными бактериями и, в некоторой степени, грамотрицательными бактериями и микобактериями, которые заставляют тучные клетки выделять цитокины, такие как IL-4. TLR4 связывает ЛПС грамотрицательных бактерий, что вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1, IL-6) без дегрануляции (23, 24).С другой стороны, грамположительный бактериальный продукт пептидогликан стимулирует дегрануляцию тучных клеток, а также высвобождение гистамина за счет активации TLR2 (25, 26). Уничтожению бактерий помогают тучные клетки за счет высвобождения медиаторов воспаления, которые увеличивают проницаемость сосудов, увеличивают накопление жидкости и привлекают иммунные клетки, такие как эозинофилы, NK-клетки и нейтрофилы. Кроме того, тучные клетки непосредственно производят антибактериальные продукты, такие как кателидцидины, дефенсины и псидины.Тучные клетки также вносят вклад в противовирусные реакции, рекрутируя CD8 + Т-клетки, которые продуцируют IFN-α и IFN-β (27, 28). Одной из первых идентифицированных функций тучных клеток было создание антипаразитарной среды при активации IgE. Высвобождение медиаторов из тучных клеток увеличивает проницаемость сосудов и сокращение гладких мышц, что помогает изгнать паразитов из желудочно-кишечного тракта, вызывая рвоту или диарею, или из дыхательных путей при кашле (8).

    Тучные клетки также участвуют в адаптивном иммунитете.Тучные клетки обрабатывают и представляют антигены через MHCI и MHCII (29). Тучные клетки активируют дендритные клетки, которые также функционируют как антигенпрезентирующие клетки. Когда тучные клетки стимулируются с помощью TLF-7, они высвобождают IL-1 и TNFα, что заставляет дендритные клетки перемещаться из своего местоположения в коже в локальные лимфатические узлы и активировать цитотоксические Т-клетки. Кроме того, тучные клетки выделяют TNFα, который может напрямую активировать цитотоксические Т-клетки (30).

    Активация и выпуск посредника

    Тучные клетки при активации высвобождают предварительно сформированные и вновь синтезированные медиаторы поэтапно.Различные эндогенные и экзогенные агенты могут стимулировать тучные клетки к немедленному высвобождению медиаторов. Активация тучных клеток происходит, когда антиген сшивает молекулы IgE, которые связаны с FcϵRI на поверхности тучных клеток. Рецептор FcϵRI для IgE имеет сродство к Fc IgE в 100 раз больше, чем к IgG. Из-за этого обнаруживается, что IgE связан с рецепторами FcϵRI на тучных клетках, даже когда антигены отсутствуют. В результате это делает ответ тучной клетки на антиген очень быстрым.Передача сигналов FcϵRI использует Lyn-зависимое фосфорилирование ITAMs на B- и y-субъединицах FcϵRI (1). Протеинкиназа Syk активируется и автофосфорилируется после включения в ITAM. Syk фосфорилирует линкер активации Т-клеток (LAT) и линкер активации не Т-клеток (NTAL). LAT фосфорилирует PLC, который продуцирует IP3 и DAG, который активирует приток внутриклеточного кальция и активацию PKC. NTAL активирует PI3K, который также способствует высвобождению кальция. Это приводит к дегрануляции тучных клеток, продукции липидного медиатора и продукции цитокинов (1).

    Существует два способа сшивания молекул IgE на поверхности тучных клеток. Если антиген имеет одинаковые эпитопы, они будут сшивать молекулы IgE с одинаковой специфичностью. Если антиген имеет более двух эпитопов, они будут сшивать молекулы IgE с разной специфичностью (8).

    Дегрануляция происходит через несколько секунд после сшивания и приводит к высвобождению медиаторов воспаления, которые хранятся в гранулах (31). Многие из медиаторов, которые хранятся или вновь синтезируются тучными клетками, привлекают лейкоциты (эозинофилы, базофилы, Th3-лимфоциты, нейтрофилы) к месту воспаления и усиливают воспалительный ответ (1).Медиаторы воспаления увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, так что иммунные клетки могут перемещаться из кровотока в пораженную ткань. После дегрануляции тучные клетки повторно синтезируют медиаторы и повторно заселяют гранулы (8).

    Тучные клетки экспрессируют TLR 1–7 и 9, NOD-подобные рецепторы (NLR) и ген 1, индуцируемый ретиноевой кислотой (1). Если TLR на тучной клетке активируется, MyD88 и MAL / TIRAP связаны и способствуют транслокации NFκB в ядро, что приводит к транскрипции цитокинов (32).TLR4 может быть активирован ЛПС грамотрицательных бактерий. Это вызывает выработку цитокинов без дегрануляции. Когда TLR2 активируется пептидогликаном, это приводит к дегрануляции и продукции цитокинов (33).

    IgE-опосредованная активация FcϵRI вызывает дегрануляцию и синтез многих иммунных медиаторов, таких как эйкозаноиды и цитокины, а также других продуктов (рис. 1). Когда тучная клетка активируется, она немедленно высвобождает предварительно упакованные гранулы. Гранулы тучных клеток (MCG) можно сравнить с лизосомами в том, что они имеют низкий pH и лизосомальные ферменты, такие как β-гексозаминидаза и каспаза-3 (34).Триптаза, химаза, катепсин G и карбоксипептидаза — это протеазы, хранящиеся в предварительно упакованных гранулах, которые активируют металлопротеиназы во внеклеточном матриксе. Активация металлопротеаз разрушает белки внеклеточного матрикса и ремоделирует матрикс соединительной ткани. Химаза расщепляет фибронектин и коллаген за счет активации ММП. Было показано, что β-триптаза расщепляет IgE после активации тучных клеток для подавления аллергической реакции (35). Гистамин и гепарин также хранятся в предварительно упакованных гранулах и участвуют в обеспечении проницаемости сосудов и сокращении гладких мышц.Гистамин — самый важный медиатор, высвобождаемый тучными клетками, вызывающими аллергическую реакцию. Гистамин образуется из аминокислоты гистидина и действует через три разных рецептора (h2, h3, h4). Стимуляция рецепторов h2 связыванием гистамина вызывает классическую аллергическую реакцию. Рецепторы h2 находятся на гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках. Активация рецепторов h2 на эндотелиальных клетках приводит к увеличению проницаемости сосудов и активации гладкомышечных клеток, что приводит к сокращению, сужению дыхательных путей и слизистой секреции (8).TNFα, также хранящийся в MCG, активирует макрофаги, эндотелий и цитокины (36). TNF-α связывается с эндотелиальными клетками и приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии. Лейкоциты могут связываться с этими молекулами адгезии, а затем переноситься к месту воспаления (36, 37).

    Рисунок 1. Основные вещества, выделяемые активированными тучными клетками .

    Другие молекулы синтезируются и высвобождаются после активации тучных клеток.IL-3, IL-5 и GM-CSF участвуют в продукции и активации эозинофилов. CCL3 является хемотаксическим фактором для макрофагов и нейтрофилов (1). Эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены и тромбоксаны) производятся путем каталитического превращения арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы A2 на фосфолипиды мембран. Тучные клетки экспрессируют СОХ1 и СОХ2, которые превращают арахидоновую кислоту в простагландины и тромбоксаны под действием специфических изомераз (38). Простагландины увеличивают проницаемость сосудов и привлекают нейтрофилы.Лейкотриены участвуют в сокращении гладких мышц, сужении дыхательных путей и секреции слизистой (39). Эйкозаноиды действуют в локальной области дегрануляции тучных клеток. Фактор активации тромбоцитов высвобождается после активации тучных клеток, который действует как хемотаксический фактор для лейкоцитов и активирует нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты (40). Все медиаторы, высвобождаемые при активации, приводят к увеличению проницаемости сосудов, сокращению гладких мышц и сужению дыхательных путей. Эти приспособления могут удалить паразитов из желудочно-кишечного тракта.Из-за повышенной проницаемости сосудов увеличение количества жидкости в тканях может способствовать устранению паразитов. IgE-опосредованная активация тучных клеток может привести к физическому изгнанию паразитов. Однако в развитых странах паразитарные инфекции возникают редко. Стойкая дегрануляция тучных клеток в результате повторяющихся реакций на безвредные вещества приводит к аллергии, астме и пищевой аллергии. Дегрануляция тучных клеток также происходит из-за аллергенов травы, пыльцы или моллюсков. Интересно, что в развивающихся странах не наблюдается высокой распространенности аллергии или астмы, потенциально из-за воздействия в детстве различных PAMP из окружающей среды и последующей десенсибилизации (8).

    Роль тучных клеток в сердечно-сосудистых заболеваниях

    Тучные клетки — важные клетки иммунной системы. В следующих разделах обсуждаются новые данные о роли тучных клеток в воспалении сосудов во время системной гипоксии и ишемии / реперфузии, а также в прогрессировании атеросклероза.

    Воспаление микрососудов при системной гипоксии

    Тучные клетки опосредуют воспалительную реакцию микрососудов на системную гипоксию, вызванную снижением уровня вдыхаемого кислорода (41).Во время гипоксии лейкоциты взаимодействуют с молекулами эндотелиальной адгезии, что приводит к скатыванию и прикреплению лейкоцитов в системных венулах и, в конечном итоге, к эмиграции лейкоцитов в ткань. Этот воспалительный ответ микрососудов также был связан с повышенной проницаемостью сосудов для белков плазмы во время системной гипоксии (42).

    Steiner et al. пришли к выводу, что активация тучных клеток способствует развитию хемотаксического градиента во время системной гипоксии и что это критическое событие в последующем развитии микрососудистого воспаления (41).Это было основано на нескольких доказательствах: 1) системная гипоксия вызывает дегрануляцию тучных клеток, о чем свидетельствует увеличение поглощения рутения красного тучными клетками; 2) стабилизатор тучных клеток кромолин ослабляет увеличение адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов во время системной гипоксии. и 3) соединение-активатор тучных клеток 48/80 вызывало дегрануляцию тучных клеток и микрососудистое воспаление.

    Механизм, ответственный за активацию тучных клеток во время системной гипоксии, сложен и частично зависит от увеличения генерации АФК.Введение антиоксидантной липоевой кислоты предотвращает индуцированную гипоксией дегрануляцию тучных клеток (37). Активация тучных клеток также способствует увеличению генерации ROS во время системной гипоксии, поскольку дигидрородамин-зависимая флуоресценция в венулярном эндотелии ослабляется кромолином. Хотя было показано, что пониженные уровни кислорода в культуральной среде увеличивают генерацию АФК в различных клетках in vitro (43), пониженные уровни кислорода в тканях в системных органах не являются основной причиной дегрануляции тучных клеток in vivo .Dix et al. разработали систему для контроля уровня кислорода в тканях с помощью кремастера (скелетных мышц, окружающих яички) независимо от уровня кислорода в системной артериальной крови. Локальное снижение уровня кислорода в тканях до уровня, наблюдаемого при системной гипоксии, не вызывало дегрануляции тучных клеток или увеличения адгезии лейкоцитов в венулах кремастера (44). Однако во время системной гипоксии эти события происходили в кремастере, даже если уровень кислорода в тканях поддерживался на нормальном уровне.

    После демонстрации того, что провоспалительный медиатор попадает в кровоток во время системной гипоксии, которая вызывает дегрануляцию тучных клеток и микрососудистое воспаление, мы начали серию исследований, чтобы найти источник этого медиатора, а также его идентичность. После снижения количества вдыхаемого кислорода первым гипоксическим органом становятся легкие. Chao et al. обнаружили, что гипоксия вызывает высвобождение MCP1 из альвеолярных макрофагов в легких, и что повышенные уровни циркулирующего MCP1 приводят к дегрануляции тучных клеток и микрососудистому воспалению в системных органах (45).

    Ишемия / реперфузия

    Ишемия / реперфузионное повреждение возникает после длительного снижения кровотока к органу с последующим восстановлением кровотока. Трансплантация органа является классическим примером ишемического / реперфузионного повреждения, при котором орган не получает кровоток в течение определенного периода времени, пока сосуды не будут повторно анастомозированы у реципиента. Уровень тканевого кислорода в органе снижается во время ишемической фазы, но воспаление микрососудов не развивается до фазы реперфузии (46).Во время ишемической фазы вазодилататоры накапливаются в ткани, что приводит к более высокому, чем обычно, кровотоку в течение периода времени, когда кровоток восстанавливается в органе. Во время фазы реперфузии происходит повышенное образование АФК, что приводит к активации тучных клеток. Механизм, ответственный за дегрануляцию тучных клеток во время ишемии / реперфузии, отличается от механизма, запускаемого аллергенами, который опосредуется путем пути рецептора IgE (FceRI) (47).

    Во время реперфузии молекулы комплемента C3a и C5a вызывают дегрануляцию тучных клеток при активации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) на поверхности тучных клеток (48).Кроме того, при реперфузии ткани образуются активные формы кислорода, что активирует внутриклеточные пути, вызывая дегрануляцию тучных клеток (49). Внутриклеточные и внеклеточные пути сходятся и приводят к опосредованной фосфолипазой C продукции IP3 и DAG, вызывая высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума и активацию протеинкиназы C, что приводит к дегрануляции тучных клеток (50, 51).

    Тучные клетки выделяют медиаторы, которые увеличивают как адгезию лейкоцитов к венулярному эндотелию, так и проницаемость сосудов во время реперфузии (47).Эти эффекты опосредуются различными веществами, выделяемыми тучными клетками, такими как гистамин, триптаза и химаза (46). Ян и др. исследовали ишемию печени крысы (46). Печень крыс подвергали 1-часовой ишемии с последующей 24-часовой реперфузией. Дегрануляцию тучных клеток контролировали окрашиванием толуидиновым синим и оценкой триптазы тучных клеток. Дегрануляция тучных клеток была максимальной через 2 часа реперфузии, в то время как повреждение печени было максимальным через 6 часов реперфузии. Введение либо стабилизатора тучных клеток кромолина, либо соединения-активатора тучных клеток 48/80 для уменьшения количества MCG перед ишемией / реперфузией уменьшало тяжесть повреждения печени (46).

    Сердечные аритмии, такие как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, могут развиваться в результате дегрануляции тучных клеток после ишемии / реперфузии. Активированные тучные клетки сердца высвобождают ренин, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин 1, который затем образуется в ангиотензин 2 под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин 2 усиливает высвобождение норадреналина из нервных окончаний и может приводить к аритмиям (52). Стабилизаторы тучных клеток, такие как кромолин, подавляют этот процесс и, следовательно, могут помочь устранить аритмию во время ишемии / реперфузии миокарда.Можно ингибировать тучные клетки путем ингибирования дегрануляции или блокирования действия компонентов, которые высвобождаются во время дегрануляции тучных клеток (53). Антагонисты гистамина, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина 2 являются лекарствами, которые ингибируют компоненты, продуцируемые тучными клетками. Другие препараты, которые блокируют отдельные компоненты, высвобождаемые во время дегрануляции тучных клеток, все еще исследуются (47). Возможные мишени для ингибирования включают протеинкиназу С, которая является важным ферментом в пути дегрануляции (54).

    Атеросклероз

    Атеросклероз — это воспалительный процесс, который затрагивает врожденный и адаптивный иммунитет (55). Во время формирования атеромы увеличенное количество Т-клеток и макрофагов рекрутируется на стенку сосуда (56). Врожденный иммунитет включает идентификацию PAMP, которые вызывают воспалительный ответ через путь NFκB (57). Микробные продукты могут способствовать росту зубного налета. Например, ЛПС грамотрицательных бактерий может действовать на эндотелиальные клетки и активировать TLR, экспрессируемые на бляшках (58).Было показано, что ангиотензин II индуцирует экспрессию цитокинов в клетках, связанных с атеромой (59). Лейкоциты нацелены на атерому из-за хемокинов. Эотаксин привлекает тучные клетки к месту атеромы (60). В атероме количество макрофагов и Т-клеток превышает количество тучных клеток. Однако тучные клетки играют важную роль в активации бляшек из-за их протеаз, которые высвобождаются, что приводит к разрыву бляшек и острым коронарным синдромам (58). Тучные клетки также способны разрушать внеклеточный матрикс клеток атеромы и модифицировать липопротеины (61).Когда бляшка физически разрушена, может образоваться тромб. Разрыв фиброзной крышки бляшки позволяет тканевому фактору из интимы вступить в контакт с факторами свертывания. Протеазы тучных клеток разрушают коллаген в фиброзной крышке бляшки, что может привести к разрыву бляшки (58).

    Нестабильная стенокардия и инфаркты миокарда вызываются разрывом атеросклеротических бляшек (62). Тучные клетки играют большую роль в патогенезе разрыва бляшек и накапливаются в области, подверженной разрыву, или в атеромах человека.Активированные тучные клетки высвобождают триптазу и химазу, которые представляют собой протеазы, обнаруживаемые в месте разрыва. Дестабилизация бляшек в коронарных артериях может происходить из-за воспалительной реакции, вызванной тучными клетками. Известно, что системная активация тучных клеток происходит во время атерогенеза и приводит к усилению прогрессирования бляшек у мышей с дефицитом апоЕ (62). Было показано, что стабилизация тучных клеток кромолином предотвращает патофизиологические явления, такие как разрыв бляшки (62). Системная активация тучных клеток приводит к развитию бляшек во время атерогенеза, как видно при лечении динитрофенил-альбумином (ДНФ), который вызывает активацию сенсибилизированных антигеном тучных клеток.Когда тучные клетки были заражены ДНФ у мышей, наблюдалось увеличение кровоизлияния в бляшку. Эти данные не наблюдаются в тучных клетках, предварительно обработанных кромолином. Это согласуется с данными, полученными на людях Laine et al. (63), которые показали, что у мышей, получавших ДНФ, наблюдалось усиление апоптоза клеток интимы. Апоптоз макрофагов чаще всего наблюдался в центре атеромы. Это приводит к увеличению размера некротического ядра и высвобождению апоптотических микротел, которые увеличивают нестабильность бляшки и увеличивают тромбоз.Ингибиторы протеаз предотвращают апоптоз макрофагов, индуцированный тучными клетками. Кроме того, апоптоз макрофагов полностью подавлялся антагонистом рецептора h2. У мышей, получавших DNP, также наблюдалась повышенная проницаемость сосудов, утечка капилляров и повышенная адгезия лейкоцитов в атеросклеротических бляшках. Стабилизация тучных клеток кромолином предотвращала острые коронарные синдромы (62).

    Воспалительные клетки, такие как тучные клетки, нейтрофилы, NK-клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки, играют ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза (64).ЛПНП и ЛПС активируют эти воспалительные клетки. Воспалительные клетки реагируют на повреждение тканей, что приводит к воспалительному процессу. Тучные клетки обнаруживаются во всех васкуляризированных тканях, кроме центральной нервной системы и сетчатки. Тучные клетки расположены в интиме сонных артерий и в плечевой области атеросклеротических бляшек. У мышей с дефицитом FceRIa снижено отложение липидов в дуге аорты у мышей ApoE — / — (65). Уменьшение отложения липидов было вызвано снижением опосредованной FceRIa активации тучных клеток и уменьшением высвобождения медиатора воспаления.Комплексы LDL-IgG распознаются в бляшках на животных моделях и могут активировать тучные клетки, что приводит к высвобождению IL-8, TNFα, гистамина и триптазы. Также было показано, что тучные клетки активируют TLR4, что приводит к апоптозу гладкомышечных клеток в бляшке, что приводит к дестабилизации бляшки (66).

    У мышей

    ApoE — / — наблюдается сверхэкспрессия триптазы, приводящая к увеличению площади каротидных бляшек и увеличению стеноза сонной артерии (64). Триптаза тучных клеток играет роль в привлечении лейкоцитов.Кроме того, он увеличивает продукцию MCP-1 и IL-8, которые привлекают моноциты и нейтрофилы у мышей ApoE — / — (67). Триптаза увеличивает образование пенистых клеток, ингибируя активацию LXR-α и ингибируя обратный транспорт холестерина (68). Триптаза может разрушать фибронектин и коллаген IV типа, что может привести к разрыву бляшки и тромбозу. Химаза тучных клеток также может вызывать апоптоз гладкомышечных клеток, что приводит к дестабилизации бляшки (64).

    Тучные клетки также обнаруживаются в средах и адвентиции аорты и способствуют развитию аневризм.Факторами риска аневризмы брюшной аорты (ААА) являются мужской пол, пожилой возраст, курение в анамнезе и атеросклероз. При AAA наблюдается воспаление в средней части и адвентиции аорты по сравнению с атеросклеротическим заболеванием, которое в основном обнаруживается в интиме. Во время развития ААА наблюдается дисбаланс наращивания и разрушения матрикса, что приводит к ослаблению стенки аорты и ее расширению. В развитии AAA участвует множество важных клеток, таких как нейтрофилы, гладкомышечные клетки и тучные клетки аорты (69).Тучные клетки участвуют в деградации внеклеточного матрикса (путем активации металлопротеаз), апоптозе гладкомышечных клеток и активации ренин-ангиотензиновой системы. Экспериментально индуцированная ААА у животных может быть выполнена с помощью внутриаортальной инфузии эластазы, местного лечения аорты CaCl 2 или инфузии ангиотензина (70). Sun et al. показали, что у мышей с дефицитом тучных клеток ААА не развивалась (71). Кроме того, крысы с дефицитом тучных клеток имели более низкий ответ на ААА, индуцированный CaCl 2 (72).Гистамин, главный медиатор тучных клеток, активирует пути JNK. Фосфорилированный JNK увеличивается в AAA человека, и этот путь ускоряет деградацию внеклеточного матрикса. Многие исследования показали, что подкожная инъекция ангиотензина II вызывает у животных ААА. Пациенты, получавшие ингибиторы АПФ, с меньшей вероятностью были госпитализированы по поводу разрыва АБА (73). Ингибиторы АПФ предотвращают развитие ААА у крыс, которым вводили эластазу (74). Восстановление тканей при ААА зависит от гладкомышечных клеток, вырабатывающих коллаген.Однако в AAA человека тучные клетки могут вызывать гибель гладкомышечных клеток в результате апоптоза через высвобождение TNFα. Гранзим B, также выделяемый тучными клетками, может вызывать апоптоз гладкомышечных клеток (75). Кроме того, химаза, выделяемая тучными клетками, подавляет синтез коллагена в гладкомышечных клетках. Нацеливание лекарств на медиаторы тучных клеток AAA может помочь в лечении, подавляя рост малых AAA до того, как они потребуют хирургического вмешательства (70).

    Увеличение количества тучных клеток наблюдается во время прогрессирования атеросклероза (76).Преимущественно они видны в интиме и адвентиции. Тучные клетки рекрутируются в бляшку через хемокин CCL-11, который экспрессируется в бляшке, и CCR-2, который экспрессируется на поверхности тучных клеток. В бляшке тучные клетки расположены вблизи микрососудов (77, 78). Когда тучные клетки дегранулируют, они высвобождают гистамин и протеазы, разрушающие матрикс, что может вызвать утечку и разрыв микрососудов, что приводит к кровоизлиянию в бляшку. Было показано, что активация тучных клеток во время атеросклероза увеличивает размер бляшки в брахиоцефальной артерии мышей с дефицитом апоЕ (62).Этот ответ был предотвращен введением кромолина. Другое исследование показало, что дефицит тучных клеток ингибирует развитие атеросклеротических бляшек у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП (79). Тучные клетки можно рассматривать как эффекторные клетки, вызывающие образование и прогрессирование бляшек. Сверхэкспрессия триптазы тучных клеток у мышей имела больший риск внутрибляшечного кровоизлияния (67). Кроме того, когортное исследование пациентов показало, что уровни химазы в сыворотке крови были выше у пациентов с ишемической болезнью сердца. Химаза может изменять ЛПВП, влиять на способность оттока холестерина, а также увеличивать выработку ангиотензина II, который является проатерогенным фактором.Химаза также индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток сосудов и эндотелиальных клеток (80–82). Активация тучных клеток способствует усиленному захвату липидов макрофагами. Связанные с гепарином ЛПНП фагоцитируются макрофагами с образованием пенистых клеток (83, 84).

    Активация тучных клеток во время образования бляшек приводит к прогрессированию и увеличению инфильтрации лейкоцитов и накопления липидов. Возникающая в результате неплотность микрососудов в далеко зашедших нестабильных поражениях может привести к кровоизлиянию бляшки или разрыву фиброзного колпачка.Это может привести к тромбозу и острым сердечно-сосудистым заболеваниям. Активация тучных клеток в бляшках может происходить через IgE-зависимые или IgE-независимые пути. Уровни IgE высоки у пациентов со стенокардией (85). Однако другое исследование показало, что уровни IgE в плазме не коррелировали с прогрессированием заболевания или количеством тучных клеток в западных популяциях (86). Это предполагает, что активация тучных клеток при прогрессировании атеросклеротических бляшек может быть инициирована другим механизмом, таким как липиды бляшек, которые могут активировать тучные клетки в стенке сосуда.Другой механизм активации — активация C5a через C5aR на тучных клетках. Активированный комплемент находится на табличке. Активация тучных клеток с помощью C5a приводила к усилению атеросклероза венозных трансплантатов, который подавлялся кромолином (87). Активация тучных клеток может осуществляться с помощью нейропептидов, таких как вещество P, поскольку тучные клетки находятся в непосредственной близости от нервных волокон. Использование стабилизаторов тучных клеток для остановки прогрессирования бляшек было бы разумным вариантом лечения (87).

    Тучные клетки увеличиваются в коронарных артериях во время спазма и в предрасположенных к разрыву плечах коронарных атером (63). Факторы риска, такие как окисленный ЛПНП, активные формы кислорода, комплемент 5a, вещество P, эндотелин-1 и тромбин, могут активировать тучные клетки (87–92). Тучные клетки синтезируют и секретируют гистамин, протеазы, простагландин D2, лейкотриены, гепарин и различные цитокины, многие из которых участвуют в ССЗ (36, 93–100). Кроме того, тучные клетки усиливают воспалительные реакции эндотелия за счет активации механизмов врожденного иммунитета (101, 102).Клиническое значение тучных клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях подтверждается их повышенным присутствием в адвентиции коронарных артерий пациентов с атеросклерозом (98, 103–107). Установлено, что увеличение количества тучных клеток также связано с образованием тромба (108). Эндотелиальные клетки могут эндоцитозировать MCG in vitro (107, 109) и in vivo (98). MCG также участвуют в индукции пролиферации эндотелиальных клеток микрососудов человека (110), захвате ЛПНП макрофагами и образовании пенистых клеток (111, 112).Хотя эти данные предполагают важную роль тучных клеток в сердечно-сосудистых заболеваниях, механизм, с помощью которого продукты тучных клеток способствуют атерогенезу и сердечно-сосудистым заболеваниям, не совсем понятен. Другие и мы показали, что дефицит тучных клеток снижает прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE — / — (113) или LDLr — / — (79, 114). Наши данные также показывают, что дефицит тучных клеток значительно снижает уровень холестерина в сыворотке, LDL, HDL, IL-6 и IL-10, экспрессию COX2 в ткани аорты, системную продукцию PGI 2 и инфильтрацию макрофагов и лимфоцитов. в бляшку у мышей ApoE — / — (113).

    Гистамин является основным секреторным продуктом тучных клеток и известен своей ролью в регуляции расширения сосудов и сужения бронхов (115, 116). Гистамин также регулирует функции моноцитов и макрофагов (117, 118), эозинофилов (117, 118), Т-клеток (119), нейтрофилов и эндотелиальных клеток (120, 121). В зависимости от типов клеток гистамин действует через семейство из четырех различных GPCR, называемых h2R, h3R, h4R и h5R (122). GPCR подвергается десенсибилизации после фосфорилирования киназой GPCR (GRK) после стимуляции агонистом.GRK представляют собой группу из семи сериновых и треониновых протеинкиназ млекопитающих (123). GRK2 является одним из членов этой группы, которая, как известно, снижает чувствительность h2R и ограничивает его передачу сигналов (124, 125). Эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры в высокой степени экспрессируют h2R, и этот рецептор способствует опосредованным гистамином воспалительным реакциям и реакциям гиперчувствительности (121, 126). Клиническое значение гистамина, полученного из тучных клеток, при сердечно-сосудистых заболеваниях подтверждается обнаружением того факта, что коронарные артерии пациентов с ишемической болезнью сердца содержат больше тучных клеток и гистамина, чем нормальные сосуды (103), а пациенты с вариантной стенокардией имеют повышенные уровни гистамина в своих тканях. коронарное кровообращение (127).Наши исследования показывают, что гистамин, действующий через h2R, стимулирует экспрессию генов TLR2, TLR4, IL6, COX2, PGI 2 s и PGE 2 s, что приводит к усиленной продукции IL-6, PGE 2 и PGI . 2 от HCAEC (121, 128). Сообщается, что гистамин вызывает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (129, 130) и регулирует модель утолщения интимы (131). Что касается h2R и атеросклероза, сообщалось о повышенной экспрессии мРНК h2R в гладкомышечных клетках интимы / среды атеромы (132).Гистамин также увеличивает ответы эндотелиальных клеток на лиганды TLR2 и TLR4 за счет увеличения экспрессии этих двух рецепторов врожденного иммунитета (121, 128, 133). Мы также показали, что LPS индуцирует экспрессию функционально активного h2R в HCAEC и повышает чувствительность к гистамину (134). Эти данные свидетельствуют о том, что гистамин и бактериальные агенты действуют двунаправленным образом, усиливая воспалительные реакции посредством активации h2R и TLR2 / TLR4 (рис. 2).

    Рисунок 2.Схема, показывающая синергетическую активацию воспалительного ответа в эндотелиальных клетках гистамином, полученным из тучных клеток, и бактериальными продуктами. (A) Гистамин, секретируемый тучными клетками, стимулирует h2R на эндотелиальных клетках. (B) h2R-опосредованная активация эндотелиальных клеток приводит к повышенной экспрессии TLR2 и TLR4 и становится гиперчувствительной к лигандам TLR, что приводит к усилению воспалительной реакции. (C) Повышенная передача сигналов TLR2 и TLR4 увеличивает экспрессию h2R.Наконец, коллективные действия вновь экспрессируемых TLR2 / TLR4 и h2R приводят к повышенной экспрессии COX2 и другим провоспалительным изменениям в эндотелии, что приводит к стойкому воспалению сосудов.

    Гистамин индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, и антиатерогенных эйкозаноидов (PGI2 и PGE2) (121, 128, 133–135). Следовательно, неясно, является ли передача сигналов гистамина h2R проатерогенным или кардиозащитным действием. Некоторые исследования показывают, что антигистаминные препараты h2 снижают атерогенез у мышей с дефицитом апоЕ (136, 137).Raveendran et al. исследовали ароЕ — / — мышей, получавших низкие или высокие дозы цетиризина или фексофенадина, и оценивали атеросклеротические бляшки с помощью гистологического среза аорты (135). У мышей при низких дозах цетиризина или фексофенадина отмечалось увеличение образования атером и площади поражения. Это не было связано с увеличением количества макрофагов, тучных клеток или Т-лимфоцитов. Уменьшение количества тучных клеток может быть связано с усилением дегрануляции. Однако высокие дозы цетиризина и фексофенадина не усиливали атеросклероз по сравнению с контролем.Прием антигистаминных препаратов h2 не изменяет экспрессию h2R в области бляшек, как определено с помощью иммунофлуоресценции. В высоких дозах антигистаминные препараты могут связываться с другими рецепторами, такими как h5R, что может приводить к наблюдаемой реакции, отличной от реакции связывания h2R. Таким образом, антигистаминные препараты продолжают демонстрировать смешанную картину в отношении атеросклероза (135). Следует отметить, что сосудорасширяющее действие гистамина может способствовать накоплению липидов в стенке сосудов.

    Заключение

    Таким образом, тучные клетки играют ключевую роль в регуляции нормальных физиологических процессов, а также во многих патофизиологических условиях.В последние годы в нашем понимании этих иммунных клеток был достигнут значительный прогресс. Дополнительные усилия по определению сложных взаимодействий тучных клеток потенциально приведут к новым клиническим подходам для многих патологических состояний.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы благодарны за поддержку со стороны Департамента хирургии (JGW) и Департамента медицины (KND) Медицинского центра Канзасского университета, Национальных институтов здравоохранения (гранты R01-HL070101 и 3R01-HL0701-04S1), Джозефа и Элизабет. Фонд Кэри Артрит, Одри Э.Smith Medical Research и благотворительная ассоциация Канзасского университета.

    Список литературы

    2. Галли С.Дж., Цай М. Тучные клетки при аллергии и инфекциях: универсальные эффекторные и регуляторные клетки врожденного и адаптивного иммунитета. Eur J Immunol (2010) 40 (7): 1843–51. DOI: 10.1002 / eji.201040559

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Джамур М.С., Гродски А.С., Беренштейн Э.Х., Хамави М.М., Сираганян Р.П., Оливер К.Идентификация и характеристика недифференцированных тучных клеток в костном мозге мышей. Кровь (2005) 105 (11): 4282–9. DOI: 10.1182 / кровь-2004-02-0756

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Меткалф Д.Д., Бойс Дж.А. Биология тучных клеток в эволюции. J Allergy Clin Immunol (2006) 117 (6): 1227–9. DOI: 10.1016 / j.jaci.2006.03.031

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6.Ирани А.А., Шехтер Н.М., Крейг С.С., ДеБлуа Г., Шварц Л.Б. Два типа тучных клеток человека, которые имеют разные композиции нейтральных протеаз. Proc Natl Acad Sci U S. A (1986) 83 (12): 4464–8. DOI: 10.1073 / pnas.83.12.4464

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Strauss-Albee DM, Horowitz A., Parham P, Blish CA. Скоординированная регуляция экспрессии рецептора NK в созревающей иммунной системе человека. J Immunol (2014) 193 (10): 4871–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.1401821

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Брэддинг П. Иммунотерапия аллергенами и тучными клетками. Clin Exp Allergy (1999) 29 (11): 1445–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2222.1999.00675.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Хофманн AM, Абрахам С.Н.Новые роли тучных клеток в модулировании аллергических реакций и иммунитета против патогенов. Curr Opin Immunol (2009) 21 (6): 679–86. DOI: 10.1016 / j.coi.2009.09.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Расмуссен Т., Йенсен Дж. Ф., Остергард Н., Таннер Д., Зиглер Т., Норрби П. О.. О механизме реакции циклопропанирования, катализируемой медью. Химия (2002) 8 (1): 177–84.

    Google Scholar

    14. Сибилано Р., Фросси Б., Пучилло К.Э. Активация тучных клеток: сложное взаимодействие положительных и отрицательных сигнальных путей. Eur J Immunol (2014) 44 (9): 2558–66. DOI: 10.1002 / eji.201444546

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Иваки С., Ткачик С., Меткалф Д.Д., Гилфиллан А.М. Роль адапторных молекул в активации тучных клеток. Chem Immunol Allergy (2005) 87 : 43–58.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    17. Хитоми Т., Чжан Дж., Николетти Л. М., Гродски А. С., Джамур М. С., Оливер С. и др. Фосфолипаза D1 регулирует дегрануляцию тучных клеток, вызванную высокоаффинным рецептором IgE. Кровь (2004) 104 (13): 4122–8. DOI: 10.1182 / кровь-2004-06-2091

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18.Барбу Э.А., Чжан Дж., Беренштейн Э. Х., Гровс Дж. Р., Паркс Л. М., Сираганян Р. П.. Фактор транскрипции Zeb2 регулирует передачу сигналов в тучных клетках. J Immunol (2012) 188 (12): 6278–86. DOI: 10.4049 / jimmunol.1102660

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Шалит М., Леви-Шаффер Ф. Заражение тучных клеток увеличивающимся количеством антигена вызывает десенсибилизацию. Clin Exp Allergy (1995) 25 (9): 896–902.DOI: 10.1111 / j.1365-2222.1995.tb00033.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Норрби К. Тучные клетки и ангиогенез. APMIS (2002) 110 (5): 355–71.

    Google Scholar

    21. Bulfone-Paus S, Bahri R. Тучные клетки как регуляторы Т-клеточных ответов. Front Immunol (2015) 6 : 394. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00394

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Гото Ю., Курашима Ю., Киёно Х. Микробиота кишечника и воспалительные заболевания кишечника. Curr Opin Rheumatol (2015) 27 (4): 388–96.

    Google Scholar

    25. Varadaradjalou S, Féger F, Thieblemont N, Hamouda NB, Pleau JM, Dy M, et al. Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 по-разному активируют тучные клетки человека. Eur J Immunol (2003) 33 (4): 899–906. DOI: 10.1002 / eji.200323830

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Маккарди Дж. Д., Олинич Т. Дж., Махер Л. Х., Маршалл Дж. С.. Передний край: различные активаторы толл-подобного рецептора 2 избирательно индуцируют продукцию разных классов медиаторов тучными клетками человека. J Immunol (2003) 170 (4): 1625–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.170.4.1625

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27.Orinska Z, Bulanova E, Budagian V, Metz M, Maurer M, Bulfone-Paus S. TLR3-индуцированная активация тучных клеток модулирует рекрутирование CD8 + T-клеток. Кровь (2005) 106 (3): 978–87. DOI: 10.1182 / кровь-2004-07-2656

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Кулька М., Алексопулу Л., Флавелл Р.А., Меткалф Д.Д. Активация тучных клеток двухцепочечной РНК: доказательства активации через толл-подобный рецептор 3. J Allergy Clin Immunol (2004) 114 (1): 174–82. DOI: 10.1016 / j.jaci.2004.03.049

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Stelekati E, Bahri R, D’Orlando O, Orinska Z, Mittrücker HW, Langenhaun R, et al. Опосредованная тучными клетками презентация антигена регулирует эффекторные функции CD8 + Т-клеток. Иммунитет (2009) 31 (4): 665–76. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.08.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30.Nakae S, Suto H, Iikura M, Kakurai M, Sedgwick JD, Tsai M и др. Тучные клетки усиливают активацию Т-клеток: важность костимулирующих молекул тучных клеток и секретируемого TNF. J Immunol (2006) 176 (4): 2238–48. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.4.2238

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Xiang Z, Block M, Löfman C, Nilsson G. IgE-опосредованная дегрануляция и восстановление тучных клеток, отслеживаемая с помощью покадровой фотографии. J Allergy Clin Immunol (2001) 108 (1): 116–21. DOI: 10.1067 / mai.2001.116124

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Супаджатура В., Ушио Х., Накао А., Акира С., Окумура К., Ра С. и др. Дифференциальные ответы toll-подобных рецепторов 2 и 4 тучных клеток при аллергии и врожденном иммунитете. J Clin Invest (2002) 109 (10): 1351–9. DOI: 10.1172 / JCI0214704

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34.Гарсия-Фарольди Г., Мело FR, Рённберг Э., Груйич М., Пейлер Г. Активная каспаза-3 хранится в секреторных компартментах жизнеспособных тучных клеток. J Immunol (2013) 191 (3): 1445–52. DOI: 10.4049 / jimmunol.1300216

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Rauter I, Krauth MT, Westritschnig K, Horak F, Flicker S, Gieras A, et al. Протеазы, полученные из тучных клеток, контролируют аллергическое воспаление за счет расщепления IgE. J Allergy Clin Immunol (2008) 121 (1): 197–202. DOI: 10.1016 / j.jaci.2007.08.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Де Филиппо К., Дудек А., Хазенберг М., Най Э., ван Ройен Н., Хартманн К. и др. Хемокины тучных клеток и макрофагов CXCL1 / CXCL2 контролируют раннюю стадию рекрутирования нейтрофилов во время воспаления ткани. Кровь (2013) 121 (24): 4930–7.DOI: 10.1182 / кровь-2013-02-486217

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Berenbaum F, Humbert L, Bereziat G, Thirion S. Для активации цитоплазматической фосфолипазы A2 через АТФ в суставных хондроцитах требуется одновременное привлечение ERK1 / 2 и пути передачи сигналов p38 MAPK. J Biol Chem (2003) 278 (16): 13680-7. DOI: 10.1074 / jbc.M211570200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39.Малавия Р., Абрахам С.Н. Роль лейкотриенов тучных клеток в рекрутинге нейтрофилов и бактериальном клиренсе при инфекционном перитоните. J Leukoc Biol (2000) 67 (6): 841–6.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    41. Штайнер Д. Р., Гонсалес Н. С., Вуд Дж. Г.. Тучные клетки опосредуют воспалительный ответ микрососудов на системную гипоксию. J Appl Physiol (1985) (2003) 94 (1): 325–34. DOI: 10.1152 / japplphysiol.00637.2002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Вуд Дж. Г., Джонсон Дж. С., Маттиоли Л. Ф., Гонсалес, Северная Каролина. Системная гипоксия увеличивает эмиграцию лейкоцитов и проницаемость сосудов у находящихся в сознании крыс. J Appl Physiol (1985) (2000) 89 (4): 1561–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    43. Guzy RD, Schumacker PT.Ощущение кислорода митохондриями в комплексе III: парадокс увеличения количества активных форм кислорода во время гипоксии. Exp Physiol (2006) 91 (5): 807–19. DOI: 10.1113 / expphysiol.2006.033506

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Дикс Р., Орт Т., Аллен Дж., Вуд Дж. Г., Гонсалес, Северная Каролина. Активация тучных клеток системной гипоксией, но не локальной гипоксией, опосредует усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию в венулах кремастера. J Appl Physiol (1985) (2003) 95 (6): 2495–502.

    Google Scholar

    45. Чао Дж., Бланко Дж., Вуд Дж. Г., Гонсалес, Северная Каролина. Ренин, высвобождаемый из тучных клеток, активированных циркулирующим МСР-1, инициирует микрососудистую фазу системного воспаления альвеолярной гипоксии. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2011) 301 (6): h3264–70.

    Google Scholar

    46.Ян М.К., Ма Й.Й., Тао С.Ф., Дин Дж., Рао Л.Х., Цзян Х. и др. Дегрануляция тучных клеток способствует ишемическому реперфузионному повреждению печени крысы. J Surg Res (2014) 186 (1): 170–8. DOI: 10.1016 / j.jss.2013.08.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Кимура Т., Андох А., Фудзияма Ю., Саотоме Т., Бамба Т. Блокада активации комплемента предотвращает быстрое повреждение кишечной ишемией-реперфузией путем модуляции дегрануляции тучных клеток слизистой оболочки у крыс. Clin Exp Immunol (1998) 111 (3): 484–90. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1998.00518.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Becker BF, Kupatt C, Massoudy P, Zahler S. Активные формы кислорода и оксид азота при ишемии и реперфузии миокарда. Z Kardiol (2000) 89 (Дополнение 9): IX / 88–91. DOI: 10.1007 / s003920070037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50.Куен Х.С., Гилфиллан АМ. Рецепторы, сопряженные с G-белком, и модификация активации тучных клеток, опосредованной FcepsilonRI. Immunol Lett (2007) 113 (2): 59–69. DOI: 10.1016 / j.imlet.2007.08.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Nguyen M, Solle M, Audoly LP, Tilley SL, Stock JL, McNeish JD и др. Рецепторы и сигнальные механизмы, необходимые для простагландин E2-опосредованной регуляции дегрануляции тучных клеток и продукции IL-6. J Immunol (2002) 169 (8): 4586–93. DOI: 10.4049 / jimmunol.169.8.4586

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Сильвер РБ, Рид А.С., Маккинс С.Дж., Асквит Т., Шефер У., Герцлингер Д. и др. Тучные клетки: уникальный источник ренина. Proc Natl Acad Sci U S. A (2004) 101 (37): 13607–12. DOI: 10.1073 / pnas.0403208101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53.Mackins CJ, Kano S, Seyedi N, Schäfer U, Reid AC, Machida T и др. Ренин, полученный из тучных клеток сердца, способствует локальному образованию ангиотензина, высвобождению норадреналина и аритмии при ишемии / реперфузии. J Clin Invest (2006) 116 (4): 1063–70. DOI: 10.1172 / JCI25713

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Кода К., Салазар-Родригес М., Корти Ф., Чан Нью-Йорк, Эстефан Р., Сильвер Р. Б. и др. Активация альдегиддегидрогеназы предотвращает реперфузионные аритмии, подавляя локальное высвобождение ренина из тучных клеток сердца. Тираж (2010) 122 (8): 771–81. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.952481

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Hartman J, Frishman WH. Воспаление и атеросклероз: обзор роли интерлейкина-6 в развитии атеросклероза и возможности таргетной лекарственной терапии. Cardiol Rev (2014) 22 (3): 147–51. DOI: 10.1097 / CRD.0000000000000021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58.Ханссон Г.К., Либби П., Шенбек Ю., Ян З. Врожденный и приспособительный иммунитет в патогенезе атеросклероза. Circ Res (2002) 91 (4): 281–91. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000029784.15893.10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Kranzhöfer R, Schmidt J, Pfeiffer CA, Hagl S, Libby P, Kübler W. Ангиотензин индуцирует воспалительную активацию гладкомышечных клеток сосудов человека. Arterioscler Thromb Vasc Biol (1999) 19 (7): 1623–9.DOI: 10.1161 / 01.ATV.19.7.1623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Haley KJ, Lilly CM, Yang JH, Feng Y, Kennedy SP, Turi TG и др. Сверхэкспрессия эотаксина и рецептора CCR3 при атеросклерозе человека: использование геномной технологии для определения потенциального нового пути сосудистого воспаления. Тираж (2000) 102 (18): 2185–9. DOI: 10.1161 / 01.CIR.102.18.2185

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62.Bot I, de Jager SC, Zernecke A, Lindstedt KA, van Berkel TJ, Weber C и др. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж (2007) 115 (19): 2516–25. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.660472

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Лайне П., Каартинен М., Пенттиля А., Панула П., Паавонен Т., Кованен П.Т. Связь между инфарктом миокарда и тучными клетками в адвентиции коронарной артерии, связанной с инфарктом. Тираж (1999) 99 (3): 361–9. DOI: 10.1161 / 01.CIR.99.3.361

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Чавес-Санчес Л., Эспиноза-Луна Дж. Э., Чавес-Руэда К., Легоррета-Хакет М. В., Монтойя-Диас Е., Бланко-Фавела Ф. Клетки врожденной иммунной системы при атеросклерозе. Arch Med Res (2014) 45 (1): 1–14. DOI: 10.1016 / j.arcmed.2013.11.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65.Ван Дж, Ченг Х, Сян М.Х., Аланн-Киннунен М., Ван Дж.А., Чен Х. и др. IgE стимулирует апоптоз артериальных клеток человека и мыши и экспрессию цитокинов, а также способствует атерогенезу у мышей Apoe — / -. J Clin Invest (2011) 121 (9): 3564–77. DOI: 10.1172 / JCI46028

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. den Dekker WK, Tempel D, Bot I, Biessen EA, Joosten LA, Netea MG, et al. Тучные клетки индуцируют апоптоз гладкомышечных клеток сосудов через толл-подобный путь активации рецептора 4. Артериосклер тромб Vasc Biol (2012) 32 (8): 1960–9. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.112.250605

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Zhi X, Xu C, Zhang H, Tian D, Li X, Ning Y, et al. Триптаза способствует кровотечению из атеросклеротических бляшек у мышей ApoE — / -. PLoS One (2013) 8 (4): e60960. DOI: 10.1371 / journal.pone.0060960

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68.Yeong P, Ning Y, Xu Y, Li X, Yin L. Триптаза способствует образованию пенистых клеток макрофагов человека, происходящих из моноцитов, путем подавления активации LXRalpha. Biochim Biophys Acta (2010) 1801 (5): 567–76. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2010.01.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Сведенборг Дж., Майранпаа М.И., Кованен П.Т. Тучные клетки: важные игроки в организованном патогенезе аневризм брюшной аорты. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2011) 31 (4): 734–40. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.213157

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Сунь Дж., Сухова Г.К., Янг М., Уолтерс П.Дж., Макфарлейн Л.А., Либби П. и др. Тучные клетки модулируют патогенез вызванных эластазой аневризм брюшной аорты у мышей. J Clin Invest (2007) 117 (11): 3359–68. DOI: 10.1172 / JCI31311

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72.Цуруда Т., Като Дж., Хатакеяма К., Кодзима К., Яно М., Яно Ю. и др. Адвентициальные тучные клетки вносят вклад в патогенез прогрессирования аневризмы брюшной аорты. Circ Res (2008) 102 (11): 1368–77. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.108.173682

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Хакам Д.Г., Тиручелвам Д., Редельмайер Д.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и разрыв аорты: популяционное исследование случай-контроль. Ланцет (2006) 368 (9536): 659–65. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69250-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Ляо С., Мираллес М., Келли Б.Дж., Курчи Дж.А., Борхани М., Томпсон Р.В. Подавление экспериментальных аневризм брюшной аорты у крыс путем лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. J Vasc Surg (2001) 33 (5): 1057–64. DOI: 10.1067 / мва.2001.112810

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Чемберлен С.М., Энг Л.С., Бойвин В.А., Купер Д.М., Уильямс С.Дж., Чжао Х. и др. Перфорин-независимая активность внеклеточного гранзима B способствует развитию аневризмы брюшной аорты. Am J Pathol (2010) 176 (2): 1038–49. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76.Бот I, Ши Г.П., Кованен П.Т. Тучные клетки как эффекторы при атеросклерозе. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2015) 35 (2): 265–71. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.114.303570

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Камат Б.Р., Галли С.Дж., Баргер А.С., Лэйни Л.Л., Сильверман К.Дж. Неоваскуляризация и коронарная атеросклеротическая бляшка: кинематографическая локализация и количественный гистологический анализ. Hum Pathol (1987) 18 (10): 1036–42.DOI: 10.1016 / S0046-8177 (87) 80220-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Kaartinen M, Penttila A, Kovanen PT. Тучные клетки сопровождают микрососуды в коронарных атеромах человека: последствия для неоваскуляризации интимы и кровоизлияния. Атеросклероз (1996) 123 (1–2): 123–31. DOI: 10.1016 / 0021-9150 (95) 05794-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79.Сан Дж., Сухова Г.К., Уолтерс П.Дж., Ян М., Китамото С., Либби П. и др. Тучные клетки способствуют развитию атеросклероза, высвобождая провоспалительные цитокины. Nat Med (2007) 13 (6): 719–24. DOI: 10,1038 / нм1601

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Лескинен М.Дж., Линдстедт К.А., Ван Й., Кованен П.Т. Химаза тучных клеток индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток по механизму, включающему деградацию фибронектина и разрушение очаговых спаек. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2003) 23 (2): 238–43. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000051405.68811.4D

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Лескинен MJ, Heikkilä HM, Speer MY, Hakala JK, Laine M, Kovanen PT, et al. Химаза тучных клеток индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток, нарушая опосредованную NF-kappaB передачу сигналов выживания. Exp Cell Res (2006) 312 (8): 1289–98. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2005.12.033

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Heikkilä HM, Lätti S, Leskinen MJ, Hakala JK, Kovanen PT, Lindstedt KA. Активированные тучные клетки индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток за счет комбинированного действия химазы и фактора некроза опухоли-альфа. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2008) 28 (2): 309–14. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.107.151340

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83.Кокконен Ю.О., Кованен П.Т. Связывание липопротеинов низкой плотности гранулами тучных клеток. Демонстрация связывания аполипопротеина B с протеогликаном гепарина экзоцитированных гранул. Biochem J (1987) 241 (2): 583–9. DOI: 10.1042 / bj2410583

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Kokkonen JO. Стимуляция тучных клеток брюшины крысы увеличивает поглощение липопротеинов низкой плотности перитонеальными макрофагами крысы in vivo. Атеросклероз (1989) 79 (2–3): 213–23. DOI: 10.1016 / 0021-9150 (89) -3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Коркмаз М.Э., Ото А., Сарачлар Й., Орам Э., Орам А., Угурлу С. и др. Уровни IgE в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца. Int J Cardiol (1991) 31 (2): 199–204. DOI: 10.1016 / 0167-5273 (91) -C

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86.Виллемс С., ван дер Фельден Д., Куакс PH, де Борст Дж. Дж., Де Фрис Дж. П., Молл Флорида и др. Циркулирующие иммуноглобулины не связаны с количеством тучных клеток внутри бляшек и другими уязвимыми характеристиками бляшек у пациентов со стенозом сонной артерии. PLoS One (2014) 9 (2): e88984. DOI: 10.1371 / journal.pone.0088984

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. de Vries MR, Wezel A, Schepers A, van Santbrink PJ, Woodruff TM, Niessen HW, et al.Фактор комплемента C5a как активатор тучных клеток опосредует ремоделирование сосудов при болезни трансплантата вен. Cardiovasc Res (2013) 97 (2): 311–20. DOI: 10.1093 / cvr / cvs312

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Келли Дж., Гемонтолор Дж., Юнис В., Ли К., Кришнасвами Дж., Чи Д. С.. Активация тучных клеток липопротеинами. Методы Мол Биол (2006) 315 : 341–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    89.Sick E, Brehin S, André P, Coupin G, Landry Y, Takeda K и др. Конечные продукты продвинутого гликирования (AGE) активируют тучные клетки. Br J Pharmacol (2010) 161 (2): 442–55. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00905.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Ли У.В., Го Т.З., Лян Д.Й., Сунь Й., Кингери В.С., Кларк Д.Д. Передача сигналов вещества P контролирует активацию тучных клеток, дегрануляцию и ноцицептивную сенсибилизацию в модели сложного регионального болевого синдрома у крыс с переломом. Анестезиология (2012) 116 (4): 882–95. DOI: 10.1097 / ALN.0b013e31824bb303

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Мюррей Д. Б., Гарднер Дж. Д., Брауэр Г. Л., Яницки Дж. С.. Эндотелин-1 опосредует дегрануляцию тучных клеток сердца, активацию матриксной металлопротеиназы и ремоделирование миокарда у крыс. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2004) 287 (5): h3295–9. DOI: 10.1152 / ajpheart.00048.2004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Влиагофтис Х. Тромбин индуцирует адгезию тучных клеток к фибронектину: доказательства участия протеазно-активируемого рецептора-1. J Immunol (2002) 169 (8): 4551–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.169.8.4551

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. Schwartz LB, Irani AM, Roller K, Castells MC, Schechter NM.Количественное определение гистамина, триптазы и химазы в диспергированных тучных клетках Т и ТС человека. J Immunol (1987) 138 (8): 2611–5.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    95. Рейнольдс Д.С., Герли Д.С., Стивенс Р.Л., Шугарбейкер Д.Д., Остин К.Ф., Серафин В.Е. Клонирование кДНК, кодирующих карбоксипептидазу А тучных клеток человека, и сравнение белка с карбоксипептидазой А тучных клеток мыши и карбоксипептидазами поджелудочной железы крысы. Proc Natl Acad Sci U S. A (1989) 86 (23): 9480–4. DOI: 10.1073 / pnas.86.23.9480

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96. Вандерслис П., Баллингер С.М., Там Э.К., Гольдштейн С.М., Крейк С.С., Каугей Г.Х. Триптаза тучных клеток человека: множественные кДНК и гены раскрывают семейство мультигенных сериновых протеаз. Proc Natl Acad Sci U S. A (1990) 87 (10): 3811–5. DOI: 10.1073 / pnas.87.10.3811

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Urata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Идентификация высокоспецифичной химазы как основного фермента, формирующего ангиотензин II в сердце человека. J Biol Chem (1990) 265 (36): 22348-57.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    98. ДеШривер-Кечкемети К., Уильямсон-младший, Якщик Б.А., Клаус Р.Э., Альперс Д.Х.Гранулы тучных клеток в эндотелиальных клетках: возможный сигнал воспалительного процесса? Mod Pathol (1992) 5 (3): 343–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    99. Тригиани М., Хаббард В. К., Чилтон Ф. Х. Синтез 1-ацил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолина обогащенным препаратом тучных клеток легких человека. J Immunol (1990) 144 (12): 4773–80.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    100.Krüger-Krasagakes S, Möller A, Kolde G, Lippert U, Weber M, Henz BM. Продукция интерлейкина-6 тучными и базофильными клетками человека. J Invest Dermatol (1996) 106 (1): 75–9. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12327815

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    101. Кляйн Л.М., Лавкер Р.М., Матис В.Л., Мерфи Г.Ф. Дегрануляция тучных клеток человека индуцирует эндотелиальный антиген, отвечающий за адгезию лейкоцитов. Proc Natl Acad Sci U S. A (1989) 86 (22): 8972–6. DOI: 10.1073 / pnas.86.22.8972

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102. Блирандо К., Хнейно М., Мартелли И., Бендеритер М., Миллиат Ф., Франсуа А. Тучные клетки и ионизирующее излучение индуцируют синергетическую экспрессию воспалительных генов в эндотелиальных клетках посредством механизма, включающего активацию p38alpha MAP-киназы и (p65) NF-kappaB. . Radiat Res (2012) 178 (6): 556–67.DOI: 10.1667 / RR3058.1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Kalsner S, Richards R. Коронарные артерии кардиологических пациентов гиперреактивны и содержат запасы аминов: механизм коронарного спазма. Science (1984) 223 (4643): 1435–7. DOI: 10.1126 / science.6701530

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Forman MB, Oates JA, Robertson D, Robertson RM, Roberts LJ II, Virmani R.Увеличение адвентициальных тучных клеток у пациента с коронарным спазмом. N Engl J Med (1985) 313 (18): 1138–41. DOI: 10.1056 / NEJM198510313131807

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    105. Fernex M. Система мастоцитов: ее связь с атеросклерозом, фиброзом и эозинофилами . Балтимор, Мэриленд: Уильямс и Уилкинс (1968).

    Google Scholar

    106.Jeziorska M, McCollum C, Woolley DE. Распределение, активация и фенотип тучных клеток при атеросклеротических поражениях сонных артерий человека. J Pathol (1997) 182 (1): 115–22. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199705) 182: 1 <115 :: AID-PATH806> 3.0.CO; 2-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    107. Дилипан К.Н., Stechschulte DJ. Активация эндотелиальных клеток медиаторами тучных клеток. Methods Mol Biol (2006) 315 : 275–94.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    108. Fernex M, Sternby NH. Тучные клетки и ишемическая болезнь сердца. Взаимосвязь между количеством тучных клеток в миокарде, тяжестью коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда в серии аутопсий из 672 случаев. Acta Pathol Microbiol Scand (1964) 62 : 525–38.

    Google Scholar

    109. Маркс Р. М., Рош В. Р., Черниеки М., Пенни Р., Нельсон Д. С..Гранулы тучных клеток вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток микрососудов человека. Lab Invest (1986) 55 (3): 289–94.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    110. Аткинсон Дж. Б., Харлан К. В., Харлан Г. К., Вирмани Р. Связь тучных клеток и атеросклероза: морфологическое исследование ранних атеросклеротических поражений у молодых людей. Hum Pathol (1994) 25 (2): 154–9. DOI: 10.1016 / 0046-8177 (94) -2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111.Кокконен Ю.О., Вартиайнен М., Кованен П.Т. Расщепление липопротеинов низкой плотности секреторными гранулами тучных клеток крыс. Последовательная деградация аполипопротеина B химазой гранул и карбоксипептидазой A. J Biol Chem (1986) 261 (34): 16067–72.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    112. Lindstedt KA. Ингибирование опосредованного макрофагами окисления липопротеинов низкой плотности стимулированными серозными тучными клетками крысы. J Biol Chem (1993) 268 (11): 7741-6.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    113. Смит Д. Д., Тан X, Равендран В. В., Тауфик О., Стечшульте Д. Д., Дилипан К. Н.. Дефицит тучных клеток снижает прогрессирование атеросклероза и стеатоза печени у мышей с нулевым уровнем аполипопротеина E. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2012) 302 (12): h3612–21. DOI: 10.1152 / ajpheart.00879.2011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114.Heikkilä HM, Trosien J, Metso J, Jauhiainen M, Pentikäinen MO, Kovanen PT, et al. Тучные клетки способствуют развитию атеросклероза, вызывая как атерогенный липидный профиль, так и воспаление сосудов. J Cell Biochem (2010) 109 (3): 615–23. DOI: 10.1002 / jcb.22443

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Barnes PJ. Рецепторы гистамина в легких. Agents Actions Suppl (1991) 33 : 103–22.

    Google Scholar

    117. Еленков И.Дж., Вебстер Э., Папаниколау Д.А., Флейшер Т.А., Хрусос Г.П., Уайлдер Р.Л. Гистамин сильно подавляет человеческий IL-12 и стимулирует выработку IL-10 через рецепторы h3. J Immunol (1998) 161 (5): 2586–93.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    118. Дилипан К.Н., Лорсбах РБ, Stechschulte DJ. Гранулы тучных клеток ингибируют опосредованный макрофагами лизис клеток мастоцитомы (P815) и выработку оксида азота. J Leukoc Biol (1993) 53 (4): 446–53.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    119. Пивной ди-джей, Матлофф С.М., Роклин Р.Э. Влияние гистамина на иммунные и воспалительные реакции. Adv Immunol (1984) 35 : 209–68. DOI: 10.1016 / S0065-2776 (08) 60577-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Jeannin P, Delneste Y, Gosset P, Molet S, Lassalle P, Hamid Q, et al.Гистамин вызывает секрецию интерлейкина-8 эндотелиальными клетками. Кровь (1994) 84 (7): 2229–33.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    121. Li Y, Chi L, Stechschulte DJ, Dileepan KN. Индуцированная гистамином продукция интерлейкина-6 и интерлейкина-8 эндотелиальными клетками коронарных артерий человека усиливается эндотоксином и фактором некроза опухоли альфа. Microvasc Res. (2001) 61 (3): 253–62.DOI: 10.1006 / mvre.2001.2304

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122. Хаф LB. Геномика встречает гистаминовые рецепторы: новые подтипы, новые рецепторы. Mol Pharmacol (2001) 59 (3): 415–9.

    Google Scholar

    123. Бенович Дж. Л., ДеБласи А., Стоун В. С., Карон М. Г., Лефковиц Р. Дж. Киназа бета-адренергических рецепторов: первичная структура определяет мультигенное семейство. Science (1989) 246 (4927): 235–40. DOI: 10.1126 / science.2552582

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Виллетс Дж. М., Тейлор А. Х., Шоу Х, Конье Дж. К., Чаллисс Р. А.. Селективная регуляция передачи сигналов гистаминового рецептора h2 с помощью G-протеин-связанной рецепторной киназы 2 в гладкомышечных клетках матки. Mol Endocrinol (2008) 22 (8): 1893–907. DOI: 10.1210 / me.2007-0463

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125.Ивата К., Луо Дж., Пенн Р. Б., Бенович Дж. Л.. Бимодальная регуляция гистаминового рецептора h2 человека с помощью G-протеин-связанной рецепторной киназы 2. J Biol Chem (2005) 280 (3): 2197–204. DOI: 10.1074 / jbc.M408834200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Уолш Г.М., Аннунциато Л., Фроссар Н., Кнол К., Левандер С., Николас Дж. М. и др. Новое понимание антигистаминных препаратов второго поколения. Наркотики (2001) 61 (2): 207–36.DOI: 10.2165 / 00003495-200161020-00006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Саката Ю., Комамура К., Хираяма А., Нанто С., Китакадзе М., Хори М. и др. Повышение концентрации гистамина в плазме крови в коронарном русле у пациентов с вариантной стенокардией. Am J Cardiol (1996) 77 (12): 1121–6. DOI: 10.1016 / S0002-9149 (96) 00147-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128.Tan X, Essengue S, Talreja J, Reese J, Stechschulte DJ, Dileepan KN. Гистамин непосредственно и синергетически с липополисахаридом стимулирует экспрессию циклооксигеназы-2 и продукцию простагландинов I (2) и E (2) в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека. J Immunol (2007) 179 (11): 7899–906. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.11.7899

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Боттаро Д., Шепро Д., Петерсон С., Хехтман Х. Б..Серотонин, гистамин и норадреналин опосредуют движение эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов. Am J Physiol (1985) 248 (3 Pt 1): C252–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    130. Bell L, Madri JA. Влияние факторов тромбоцитов на миграцию культивируемых эндотелиальных и гладкомышечных клеток аорты крупного рогатого скота. Circ Res (1989) 65 (4): 1057–65. DOI: 10.1161 / 01.RES.65.4.1057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131.Миядзава Н., Ватанабе С., Мацуда А., Кондо К., Хашимото Х., Умемура К. и др. Роль антагонистов гистаминовых рецепторов h2 и h3 в предотвращении утолщения интимы. Eur J Pharmacol (1998) 362 (1): 53–9. DOI: 10.1016 / S0014-2999 (98) 00716-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Такагиси Т., Сасагури Ю., Накано Р., Арима Н., Танимото А., Фукуи Х. и др. Экспрессия гена гистаминового рецептора h2 в отношении атеросклероза. Am J Pathol (1995) 146 (4): 981–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    133. Talreja J, Kabir MH, B Filla M, Stechschulte DJ, Dileepan KN. Гистамин индуцирует экспрессию толл-подобных рецепторов 2 и 4 в эндотелиальных клетках и повышает чувствительность к грамположительным и грамотрицательным компонентам клеточной стенки бактерий. Иммунология (2004) 113 (2): 224–33. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01946.х

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Равендран В.В., Тан X, Суини М.Э., Левант Б., Слюссер Дж., Стечшульте Д.Д. и др. Липополисахарид индуцирует экспрессию рецептора h2 и увеличивает чувствительность к гистамину в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека. Иммунология (2011) 132 (4): 578–88. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2010.03403.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135.Равендран В.В., Смит Д.Д., Тан X, Суини М.Э., Рид Г.А., Флинн К.А. и др. Хронический прием h2-антигистаминных препаратов увеличивает прогрессирование атеросклероза у мышей с аполипопротеином E — / -. PLoS One (2014) 9 (7): e102165. DOI: 10.1371 / journal.pone.0102165

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Харман Д. Атеросклероз свиней. Влияние антигистамина, хлорфенирамина, на атерогенез и липиды сыворотки. J Atheroscler Res (1969) 10 (1): 77–84. DOI: 10.1016 / S0368-1319 (69) 80084-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Розенберг И., Слука С.Х., Рорер Л., Хофманн Дж., Бехер Б., Ахмедов А. и др. Гистаминовый рецептор h2 способствует образованию атеросклеротических поражений за счет увеличения проницаемости сосудов для липопротеинов низкой плотности. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2010) 30 (5): 923–30. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.109.201079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Синдром активации тучных клеток (MCAS)


    Тучные клетки — это клетки аллергии, ответственные за немедленные аллергические реакции. Они вызывают аллергические симптомы, выделяя продукты, называемые «медиаторами», хранящиеся внутри них или производимые ими. При аллергических реакциях это высвобождение происходит, когда аллергическое антитело IgE, которое присутствует на поверхности тучных клеток, связывается с белками, вызывающими аллергию, называемыми аллергенами.Этот запуск называется активацией, а высвобождение этих медиаторов — дегрануляцией.

    Некоторые из этих медиаторов хранятся в гранулах в тучных клетках и высвобождаются быстро, а другие вырабатываются медленно только после того, как клетка сработала. Тучные клетки также могут активироваться другими веществами, такими как лекарства, инфекции, яды насекомых или рептилий. Эти ответы, хотя и нежелательны, вызываются «нормальными» тучными клетками. Их называют «вторичной активацией», потому что они вызваны (вторичными) внешними стимулами.

    Иногда тучные клетки становятся дефектными и выделяют медиаторы из-за аномальных внутренних сигналов. Определенные мутации в тучных клетках могут производить популяции идентичных тучных клеток, называемых клонами, которые чрезмерно продуцируют и спонтанно высвобождают медиаторы. Спонтанная продукция медиаторов при этих нарушениях клональных тучных клеток называется «первичной активацией». Эти аномальные клетки могут бесконтрольно расти и необычно чувствительны к активации в состоянии, которое называется мастоцитоз.

    Идиопатический синдром активации тучных клеток

    MCAS — это состояние, при котором у пациента возникают повторяющиеся эпизоды симптомов анафилаксии — аллергических симптомов, таких как крапивница, отек, низкое кровяное давление, затрудненное дыхание и тяжелая диарея.Во время этих эпизодов высвобождаются высокие уровни медиаторов тучных клеток. Эпизоды поддаются лечению ингибиторами или блокаторами медиаторов тучных клеток. Эти эпизоды называются «идиопатическими», что означает, что механизм неизвестен, то есть не вызван аллергическими антителами или вторичен по отношению к другим известным состояниям, которые активируют нормальные тучные клетки.

    Оценка MCAS начинается с определения того, проявляются ли симптомы в виде отдельных приступов и являются ли они типичными симптомами анафилактической реакции без четкой причины.Медиаторы тучных клеток увеличиваются во время эпизода. Эти медиаторы следует измерять во время острых эпизодов и на исходном уровне в поисках повышения во время симптомов. Наконец, улучшение при лечении с использованием ингибиторов медиаторов тучных клеток завершает диагностику.

    Симптомы

    Симптомы, наиболее характерные для анафилаксии:
    • Сердечные симптомы: учащенный пульс (тахикардия), низкое кровяное давление (гипотензия) и обморок.
    • Кожные симптомы: зуд (зуд), крапивница (крапивница), отек (ангионевротический отек) и покраснение кожи (покраснение).
    • Симптомы, связанные с легкими: хрипы, одышка и резкий шум при дыхании (стридор), возникающий при отеке горла.
    • Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота с рвотой и спастические боли в животе.

    Медиаторы

    Известно, что тучные клетки продуцируют множество молекул, вызывающих воспаление, но только несколько медиаторов или их стабильные продукты распада (метаболиты) были обнаружены в достоверном повышении при эпизодах MCAS и поддаются измерению в коммерческих лабораторных тестах.Повышение уровня триптазы тучных клеток в сыворотке и уровня N-метилгистамина в моче, 11B-простагландина F2α (11B-PGF2α) и / или лейкотриена E4 (LTE4) — единственные полезные тесты для диагностики MCAS.

    Общая триптаза тучных клеток сыворотки должна быть определена между 30 минутами и двумя часами после начала эпизода, с получением исходного уровня через много дней. Анализы мочи проводятся на основе 24-часового сбора мочи, который начинается немедленно.

    Поскольку это не стандартные лабораторные тесты, пациенты должны работать со своим местным аллергологом, который может связаться с персоналом скорой помощи и лабораторией, чтобы гарантировать, что они будут заказаны и выполнены своевременно.

    Лечение

    Целями лечения являются как диагностика, так и облегчение состояния пациента. Ближайшая цель — облегчить состояние пациента. Отсутствие реакции на эти методы лечения предполагает, что MCAS отсутствует.

    При лечении острых эпизодов следует следовать рекомендациям по лечению анафилаксии, начиная с адреналина, если на это указывает тяжесть симптомов.

    Антигистаминные препараты, такие как блокаторы рецепторов гистамина типа 1 первого поколения дифенгидрамин и гидроксизин, могут быть эффективны при зуде, дискомфорте в животе и приливе крови, но их применение может быть ограничено из-за побочных эффектов (сонливости).Антигистаминные препараты второго поколения, включая лоратадин, цетиризин и фексофенадин, предпочтительнее из-за меньшего количества побочных эффектов.

    Лечение блокаторами рецепторов гистамина 2 типа, такими как ранитидин или фамотидин, может быть полезным при болях в животе и тошноте.

    Аспирин блокирует выработку простагландина D2 и может уменьшить гиперемию.

    Монтелукаст и зафирлукаст блокируют действие лейкотриена C4 (LTC4), а зилеутон блокирует выработку LTC4, поэтому они уменьшают хрипы и спазмы в животе.

    Кортикостероиды помогают при отеках, крапивнице и одышке, но их следует использовать только в крайнем случае.

    Омализумаб (который блокирует связывание IgE с его рецепторами), как сообщается, снижает реактивность тучных клеток и чувствительность к активации, что может уменьшить анафилактические эпизоды.

    Сводка

    Поскольку симптомы анафилаксии могут быть похожи на симптомы, вызванные другими состояниями, не связанными с тучными клетками, диагностические критерии подтверждают, что активация тучных клеток является причиной эпизода.Эти критерии требуют наличия анафилактических симптомов, повышения уровня медиаторов тучных клеток во время симптомов и разрешения симптомов с помощью соответствующего лечения.

    Как только эти критерии будут выполнены, дальнейшее тестирование должно исключить первичные клональные нарушения тучных клеток, которые также могут вызывать эти симптомы. Кровь пациента должна быть проверена на мутацию рецептора роста тучных клеток KIT, называемого KIT D816V. Если положительный, это указывает на клональное заболевание тучных клеток. Отрицательный анализ крови на KIT D816V полезен, но не на 100% точен, поэтому следует использовать одну из нескольких систем оценки для отслеживания симптомов и лабораторных результатов, чтобы определить, согласуется ли представление с клональным заболеванием тучных клеток.В этом случае показана биопсия костного мозга и аспирация. Биопсия обеспечивает высокий уровень способности (чувствительности) к обнаружению мутации KIT D816V и позволяет исследовать тучные клетки костного мозга на предмет их формы и аномальных маркеров клеточной поверхности. Если биопсия костного мозга отрицательна на аномальные и клональные тучные клетки, это устанавливает диагноз идиопатического синдрома активации тучных клеток.

    Узнайте больше о системном мастоцитозе.

    Симптомы системного мастоцитоза, диагностика, лечение и лечение

    ОБЗОР
    Мастоцитоз — это заболевание, при котором аномальные тучные клетки увеличиваются в одном или нескольких органах.В этом состоянии рост тучных клеток плохо контролируется, иногда в результате мутаций, которые производят клоны или идентичные копии клеток. Рост и репликация нормальных тучных клеток контролируется мембранным белком, названным KIT , который можно регулировать как переключатель ВКЛ. И ВЫКЛ. Мутации в KIT , при которых переключатель остается включенным, являются причиной мастоцитоза. Наиболее распространенная мутация, называемая KIT D816V, продуцирует рецептор, который постоянно активируется, что приводит к непрерывному росту и активации тучных клеток.Когда количество тучных клеток увеличивается, количество высвобождаемых медиаторов увеличивается, вызывая симптомы, связанные с медиатором тучных клеток, которые могут быть системными и локализоваться во многих органах.

    Тучные клетки являются одними из иммунных клеток, несущих аллергическое антитело, называемое IgE, которое связывает аллергены, такие как пыльца, арахис или пенициллин. Связывание IgE с аллергенами вызывает высвобождение химических медиаторов, таких как гистамин, триптаза, лейкотриены и простагландины. Эти и другие медиаторы вызывают аллергический ответ.В тяжелых случаях они могут привести к анафилаксии, которая является самой тяжелой из аллергических реакций. Анафилаксия может привести к сердечно-сосудистому коллапсу и смерти. Тучные клетки также могут быть вызваны высвобождением медиаторов другими неспецифическими стимулами, такими как, среди прочего, изменения температуры, стресс, алкоголь и упражнения. Помимо увеличения количества медиаторов в результате увеличения количества, аномальные тучные клетки при мастоцитозе могут быть склонны к более легкому высвобождению медиаторов в целом.

    Мастоцитоз классифицируется в зависимости от того, где обнаруживается повышенное количество клеток, симптомов и клинических проявлений, а также результатов патологии.При кожном мастоцитозе повышенное количество тучных клеток обнаруживается только в коже. При системном мастоцитозе повышенное количество тучных клеток обнаруживается в других органах независимо от того, присутствуют ли скопления тучных клеток также в коже. Саркома тучных клеток — очень редкое заболевание с единичной массой клеток, которое может возникнуть в любом органе. Мастоцитоз может возникать как у детей, так и у взрослых, с преобладанием кожного мастоцитоза у детей и системного мастоцитоза у взрослых.

    В этой статье мы сосредоточимся на системном мастоцитозе.

    СИСТЕМНЫЙ МАСТОЦИТОЗ
    Большинство взрослых с системным мастоцитозом имеют инфильтрацию одного или нескольких внутренних органов аномальными тучными клетками и могут иметь кожный мастоцитоз или без него.

    СИМПТОМЫ
    Заподозрить мастоцитоз можно при наличии стойких симптомов высвобождения медиатора тучных клеток, особенно при отсутствии известных триггеров высвобождения медиатора тучных клеток, таких как аллергия или определенные лекарства.Пациенты могут испытывать одну или несколько из перечисленных групп симптомов.

    Симптомы мастоцитоза включают:
    • Анафилаксия
    • Зуд, гиперемия, крапивница, отек
    • Свистящее дыхание или одышка
    • Заложенность носовых пазух и давление
    • Отек горла
    • Сердцебиение, изменение артериального давления, головокружение, обмороки
    • Тошнота, рвота, боль в животе, диарея
    • Спазмы матки / кровотечение
    • Боль в костях или мышцах, остеопения, остеопороз
    • Головная боль, мозговой туман, беспокойство, непродолжительная память, депрессия

    Потенциальные триггеры для высвобождения медиатора тучных клеток при мастоцитозе включают:
    • Жара, холод или резкие перепады температуры
    • Стресс: эмоциональный, физический, включая боль
    • Окружающая среда: погодные изменения, загрязнение, запахи, парфюмерия, химикаты
    • Аллергены: пыльца, перхоть домашних животных, пылевые клещи
    • Упражнение
    • Fatigue
    • Еда или напитки, включая алкоголь
    • Лекарства (опиоиды, НПВП, антибиотики и некоторые местные анестетики) и контрастные красители
    • Яды (пчелы, осы, смешанные веспиды, пауки, огненные муравьи, медузы, змеи, кусающие насекомые, такие как мухи, комары, блохи и т. Д.))
    • Инфекции (вирусные, бактериальные или грибковые)
    • Механическое раздражение, трение, вибрация
    • Вакцины

    ДИАГНОСТИКА
    Мастоцитоз диагностируется путем отбора образцов тканей, в которых имеется изобилие, с помощью биопсии, измерения медиаторов тучных клеток в крови и моче, анализа крови, исследований функции печени и генетических тестов. У большинства взрослых пациентов с кожным мастоцитозом поражаются также и другие органы (в отличие от большинства детей).Таким образом, у взрослых важно искать возможный системный мастоцитоз, используя биопсию органов, помимо кожи. Биопсия костного мозга обычно используется, потому что предшественники тучных клеток образуются в костном мозге, прежде чем мигрировать в другие органы для созревания, и там их больше. Биопсия желудочно-кишечного тракта также является хорошим источником для поиска увеличения тучных клеток.

    Диагноз системного мастоцитоза определяется критериями, установленными консенсусной группой Всемирной организации здравоохранения, и требует соответствия основному критерию плюс один второстепенный критерий или, альтернативно, трем второстепенным критериям.

    Основные критерии: Мультифокальные плотные инфильтраты тучных клеток (ТК) (> 15 ТК в совокупности) в окрашенных триптазой биопсийных срезах костного мозга или других внекожных органов, таких как желудочно-кишечный тракт.

    Второстепенные критерии:
    1. Более 25% MC в костном мозге или других внекожных органах показывают аномальную морфологию (т.е. являются атипичными MC типа 1 или веретенообразными MC) в мультифокальных поражениях при гистологическом исследовании
    2. KIT мутация в кодоне 816 во внекожном органе (ах) (в большинстве случаев в костном мозге) или периферической крови
    3. KIT + MC в костном мозге демонстрируют аберрантную экспрессию CD25 (и / или менее специфично CD2)
    4. Общая триптаза в сыворотке крови> 20 нг / мл (за исключением пациентов с ассоциированным гематологическим новообразованием (AHN) -типом).
    В дополнение к первоначальному диагнозу, системный мастоцитоз делится на подтипы, определяемые такими данными, как степень инфильтрации органа тучными клетками (нагрузка тучными клетками), наличие или отсутствие других злокачественных новообразований в крови, а также вовлечение органов с повреждениями, связанными с тучными клетками, такими как увеличение печени, селезенки или лимфатических узлов или повреждение костей.Существует пять подтипов системного мастоцитоза и описаны другие редкие варианты, включая хорошо дифференцированный системный мастоцитоз. Определение подгруппы помогает направить терапию и установить прогноз. Подгруппы перечислены здесь, причем вялотекущий системный мастоцитоз является наиболее частым, а другие подгруппы в порядке возрастания агрессивности:

    • Индолентный системный мастоцитоз
    • Тлеющий системный мастоцитоз
    • Агрессивный системный мастоцитоз
    • Системный мастоцитоз с ассоциированным гематологическим новообразованием
    • Тучноклеточный лейкоз

    Большинство взрослых пациентов попадают в категорию вялого системного мастоцитоза.Хотя они могут иметь симптомы, пациенты с вялотекущим системным мастоцитозом обычно имеют низкую заболеваемость и нормальную продолжительность жизни, не отличающуюся от их сверстников. Пациенты с тлеющим системным мастоцитозом имеют меньшую выживаемость по сравнению с пациентами с вялотекущим системным мастоцитозом, но большая часть различий составляет пожилой возраст этих пациентов. Пациенты с индолентным системным мастоцитозом имеют низкий риск прогрессирования до более тяжелого заболевания, в то время как риск прогрессирования до более тяжелого заболевания выше у пациентов с тлеющим системным мастоцитозом.

    Пациенты с агрессивным системным мастоцитозом имеют более серьезные симптомы, включая увеличение печени и лимфатических узлов, а также такие аномалии крови, как анемия и низкий уровень тромбоцитов. Пациенты с системным мастоцитозом с ассоциированным гематологическим новообразованием страдают от дополнительных проблем, вызванных ассоциированным злокачественным новообразованием крови. Лейкоз тучных клеток встречается очень редко, но имеет тяжелый прогноз и более короткую продолжительность жизни.

    ЛЕЧЕНИЕ И УПРАВЛЕНИЕ
    Цель лечения — контролировать действие медиаторов, высвобождающих тучные клетки, избегая триггеров, а также используя различные лекарства.В большинстве случаев лечение носит поддерживающий характер, но в последнее время были достигнуты успехи в применении таргетной терапии.

    Актуальные средства, такие как смягчающие средства, важны для увлажнения кожи и уменьшения ее предрасположенности к физическим раздражителям. Местные кортикостероиды обычно не используются. Антигистаминные препараты, включая антигистаминные препараты как h2, так и h3, обычно используются для блокирования эффектов гистамина тучных клеток. Стабилизаторы тучных клеток, такие как кромолин натрия и кетотифен, наряду с агентами, ингибирующими лейкотриен, могут принести пользу.Адреналин может потребоваться для лечения эпизодов анафилаксии или низкого кровяного давления. Предполагается, что пациенты с мастоцитозом должны иметь при себе два инъектора адреналина из-за увеличения количества тучных клеток и повышенного высвобождения медиатора. Более агрессивные формы системного мастоцитоза могут потребовать интерферона, иммуномодуляторов или химиотерапевтических средств. Терапия остеопороза может уменьшить повреждение костей. Анемию и низкое количество тромбоцитов лечат путем переливания крови. Таргетные методы лечения, такие как ингибиторы киназ, теперь доказали свою ценность при агрессивных заболеваниях, а в последнее время — для повышения качества жизни пациентов с вялотекущим системным мастоцитозом.

    Узнайте больше о синдроме активации тучных клеток (MCAS).


    Будьте в курсе последней информации и общайтесь с другими. Присоединяйтесь к нам в Facebook и Twitter.

    Симптомы, диагностика, лечение и лечение гистаминовой токсичности

    Обзор

    Отравление гистамином, также известное как отравление скомброидом, представляет собой форму пищевого отравления.

    Отравление гистамином иногда путают с аллергической реакцией на рыбу. Вот почему:
    Некоторые виды рыб содержат естественный высокий уровень химического гистидина. Это химическое вещество может быть преобразовано бактериями в гистамин. При аллергической реакции тучные клетки выделяют гистамин, который вызывает симптомы аллергии. Итак, если человек ест рыбу с высоким уровнем гистамина, реакция может напоминать аллергическую реакцию на эту пищу.

    Некоторые виды рыб более склонны к отравлению гистамином.К ним относятся тунец, скумбрия, махи махи, анчоусы, сельдь, луга, амберджек и марлин.

    Самая частая причина острой токсичности гистамина — результат ненадлежащего охлаждения или испорченная рыба. Это вызывает чрезмерный рост бактерий, которые превращают гистидин в высокий уровень гистамина.

    Лица с необычно низким уровнем фермента диаминоксидазы могут быть более восприимчивыми к токсичности гистамина.

    Симптомы и диагностика

    Симптомы отравления гистамином (отравление скомброидом) обычно начинаются в течение 5–30 минут после употребления в пищу испорченной рыбы, хотя бывают случаи, когда симптомы проявляются с задержкой до двух часов.

    Эти симптомы могут включать:
    • Промывание лица и тела
    • Тошнота
    • Жжение во рту
    • Головная боль
    • Обморок, иногда с нечеткостью зрения
    • Спазмы в животе
    • Диарея
    • Свистящее дыхание или другие проблемы с дыханием
    • Отек лица и языка

    Симптомы обычно длятся несколько часов или день. В редких случаях симптомы могут сохраняться в течение нескольких дней.

    Диагностика состояния часто основывается на обстоятельствах. Например, вспышки типичных симптомов у нескольких человек, которые ели один и тот же зараженный продукт, скорее всего, указывают на токсичность гистамина.

    В отдельных случаях, если у человека наблюдаются тяжелые симптомы, лучше всего проконсультироваться с аллергологом / иммунологом, чтобы определить, существует ли пищевая аллергия.

    Лечение и менеджмент

    Лечение отравления гистамином зависит от тяжести симптомов.В легких случаях симптомы, как правило, проходят без лекарств за короткий период времени. Иногда могут помочь антигистаминные препараты.

    В тяжелых случаях необходима поездка в отделение неотложной помощи больницы для оказания помощи с внутривенным введением жидкостей, кислородом или другими лекарствами и методами лечения.

    Узнайте больше о пищевой аллергии.

    Будьте в курсе последней информации и общайтесь с другими. Присоединяйтесь к нам в Facebook и Twitter.

    Крапивница и ангионевротический отек Симптомы, диагностика и лечение

    Крапивница или рубцы, также известные как крапивница, представляют собой зудящие, приподнятые, красноватые участки на коже.Около четверти населения в целом могут иметь крапивницу в течение жизни. Крапивница часто появляется без предупреждения и может начаться в любом возрасте.

    Ангионевротический отек — это припухлость под поверхностью кожи и жировой ткани. Отек может быть болезненным. Ангионевротический отек обычно возникает на лице, горле, руках и ногах. Отек также может возникать в области живота или других частей тела. Отек горла может быть опасным для жизни и требует немедленной медицинской помощи. Важно понимать, что ангионевротический отек — это медицинский термин для описания отека.Это может быть связано с множеством различных заболеваний. Ангионевротический отек может возникать как при наличии крапивницы, так и без нее. Есть несколько разных причин возникновения отека. Понимание основного механизма отека или конкретного заболевания имеет решающее значение для выбора наилучшего лечения.


    Симптомы и диагностика крапивницы и ангиоэдемии

    Крапивница вызывает зуд и может возникать на любом участке тела, включая лицо, конечности, грудь, спину или лицо.Размер ульев варьируется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Отдельный улей обычно исчезает в течение 24 часов, и кожа становится нормальной, не оставляя следов или синяков.

    Врачи классифицируют ваши ульи в зависимости от того, как долго они у вас были. Если крапивница длится менее 6 недель, мы называем это острой крапивницей. Если крапивница длится более 6 недель, мы меняем название на хроническую крапивницу. Это помогает врачам задуматься о возможных причинах вашей крапивницы. Причина появления крапивницы зависит от того, как долго она у вас.Хроническая крапивница (крапивница более 6 недель) не опасна. Иногда крапивница возникает при ангионевротическом отеке. Обычно причину хронической крапивницы установить невозможно. Аллергия обычно не является причиной хронической крапивницы. Это постоянная находка медицинских авторитетов и исследователей по всему миру. Отсутствие идентифицируемого триггера может расстраивать пациентов.

    Классификации

    Острая

    Хроническая токсичность

    Самопроизвольная крапивница, ангионевротический отек или и то, и другое в течение менее 6 недель

    Самопроизвольная крапивница, ангионевротический отек или и то и другое в течение более 6 недель

    Острая спонтанная крапивница

    Хроническая спонтанная крапивница
    (очень часто)

    Хроническая индуцибельная крапивница
    (очень часто)

    Часто по причине:
    Вирусная инфекция
    Пищевая / лекарственная аллергия
    Побочная реакция на препарат

    (опиоиды / НПВП)

    Часто аутоиммунные

    Физическая крапивница (неаллергическая крапивница, вызванная факторами окружающей среды)
    Расчесывание / растирание (дерматографическая крапивница)
    Давящая / тесная одежда (крапивница от давления)
    Потливость / повышение температуры (холинергическая крапивница)
    Воздействие холода, лед (холодовая крапивница)
    Отек от вибрации (отек Квинке, вызванный вибрацией)
    Солнечный свет (солнечная крапивница)
    Вода (аквагенная крапивница)

    ,00

    Изменено с http: // www.urtikaria.net/en/forms-of-urticaria/overview.html


    Ангионевротический отек без крапивницы: особая ситуация
    Поговорите со своим врачом, если опухоль возникает без крапивницы. Это может указывать на особую ситуацию, требующую дополнительной оценки. Иногда антигистаминные препараты в высоких дозах не могут уменьшить отек. Это связано с тем, что механизм (причина) опухоли может отличаться от механизма (причины) крапивницы.

    Отек без крапивницы может быть вызван:
    1.Аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен

    2. Ингибиторы АПФ (класс препаратов артериального давления)

    • Общие названия этих лекарств заканчиваются на «прил», например лизиноприл. Ингибиторы АПФ могут вызвать отек в любое время в течение курса терапии, даже после многих лет приема лекарств.

    3. Наследственный ангионевротический отек (отек)

    • Наследственный ангионевротический отек (НАЕ) — редкое генетическое заболевание, при котором у пациентов имеется дефект в гене, контролирующем регуляторный белок крови, называемый ингибитором С1.Когда ингибитор C1 не функционирует должным образом, жидкости могут перемещаться из крови в ткани, вызывая отек. Антигистаминные препараты, кортикостероиды и адреналин не будут эффективны при лечении отеков у пациентов с НАО, однако после установления диагноза доступны целевые методы лечения. Более чем у 50% пациентов с НАО первый эпизод отека возникает в возрасте до 12 лет.

    4. Приобретенный ангионевротический отек

    • Приобретенный ангионевротический отек (опухоль) — это приобретенная форма дефицита ингибитора С1, которая может возникнуть у людей старше 40 лет.Это не передается по наследству и не передается вашим детям.


    Ангионевротический отек без крапивницы

    Самопроизвольно

    Лекарственное воздействие

    Основное заболевание

    Неясная причина
    Аутоиммунный

    Аспирин / НПВП, индуцированные
    Ангионевротический отек, индуцированный ингибиторами АПФ

    Наследственный ангионевротический отек (НАО)
    Приобретенный ангионевротический отек

    Лечение и лечение крапивницы и ангионевротического отека

    Цели лечения:

    • Облегчает зуд

    • Сделать ульи более терпимыми

    • Обеспечьте полное разрешение ваших ульев


    Лекарства уменьшат зуд и уменьшат крапивницу.Лекарства не «излечивают» крапивницу, но могут помочь полностью избавиться от нее. Антигистаминные препараты — лучшее начальное лекарство от крапивницы. Иногда может быть рекомендована комбинация нескольких антигистаминных препаратов или повышенная доза одного антигистамина.

    Старые антигистаминные препараты (седативные антигистаминные препараты) могут вызывать сонливость, вызывать сухость и действовать всего несколько часов. Более новые неседативные антигистаминные препараты менее склонны вызывать сонливость. У них меньше побочных эффектов, и они действуют намного дольше.Неседативные антигистаминные препараты (показаны ниже) часто являются первыми лекарствами, которые врачи прописывают вам от крапивницы. Высокие дозировки, в 4 раза превышающие рекомендуемую, часто хорошо переносятся и могут помочь контролировать зуд. Это также поможет предотвратить использование других лекарств, которые могут иметь больше побочных эффектов.

    Около 50% хронической спонтанной крапивницы (крапивница более 6 недель без установленной причины) поддаются лечению антигистаминными препаратами, как описано выше. 65% тех, у кого антигистаминные препараты не улучшаются, отвечают на омализумаб (ссылка 2).Омализумаб одобрен FDA для лечения хронической крапивницы. Это лекарство вводится под кожу один раз в месяц. Кортикостероиды, такие как преднизон или преднизолон, могут помочь при крапивнице. Это не идеальное лечение для длительного использования, но оно может облегчить тяжелые симптомы на несколько дней.

    Ваш врач наметит план лечения, который позволит вам увеличить продолжительность лечения во время вспышки крапивницы или отека и уменьшить количество лекарств, когда крапивница или ангионевротический отек не вызывают такого беспокойства.

    Хроническая крапивница может длиться много лет, но часто проходит. Крапивница проходит у половины пациентов в течение 1-2 лет, а у 80-90% пациентов выздоравливает в течение 5 лет. Даже если крапивница у пациента улучшается, нет ничего необычного в том, что крапивница возобновляется спустя месяцы или годы.

    Антигистаминные препараты, обычно используемые для лечения крапивницы:

    Антигистаминные препараты седативного действия

    Неседативные антигистаминные препараты

    гидроксизин (Атаракс)

    цетиризин (Zyrtec)

    дифенгидрамин (Бенадрил)

    левоцетиризин (Xyzal)

    фексофенадин (Аллегра)

    лоратадин (кларитин)

    дезлоратадин (Кларинекс)


    Ссылки
    1.Бернштейн Дж. А., Ланг Д. М., Хан Д. А. и др. Диагностика и лечение острой и хронической крапивницы: обновление 2014 г. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133: 1270-7
    2. Каплан А.П. Терапия хронической крапивницы: простой современный подход. Ann Allergy Asthma Immunol . 2014; 112: 419-25
    3. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM et al. Целенаправленное обновление параметров: наследственный ангионевротический отек, приобретенный дефицит ингибитора С1 и ангионевротический отек, связанный с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. J Allergy Clin Immunol . 2013; 131: 1491-3

    Узнайте больше о кожных аллергиях.

    Проверьте свои знания и узнайте, что вы знаете о ульях.

    Эта статья была рецензирована Эндрю Мур, MD, FAAAAI

    Проверено: 28.09.20

    Тучная клетка: многофункциональная мастер-клетка

    Тучные клетки являются важными клетками иммунной системы.В следующих разделах обсуждаются новые данные о роли тучных клеток в воспалении сосудов во время системной гипоксии и ишемии / реперфузии, а также в прогрессировании атеросклероза.

    Воспаление микрососудов при системной гипоксии

    Тучные клетки опосредуют воспалительную реакцию микрососудов на системную гипоксию, вызванную снижением уровня вдыхаемого кислорода (41). Во время гипоксии лейкоциты взаимодействуют с молекулами эндотелиальной адгезии, что приводит к скатыванию и прикреплению лейкоцитов в системных венулах и, в конечном итоге, к эмиграции лейкоцитов в ткань.Этот воспалительный ответ микрососудов также был связан с повышенной проницаемостью сосудов для белков плазмы во время системной гипоксии (42).

    Steiner et al. пришли к выводу, что активация тучных клеток способствует развитию хемотаксического градиента во время системной гипоксии и что это критическое событие в последующем развитии микрососудистого воспаления (41). Это было основано на нескольких доказательствах: 1) системная гипоксия вызывает дегрануляцию тучных клеток, о чем свидетельствует увеличение поглощения рутения красного тучными клетками; 2) стабилизатор тучных клеток кромолин ослабляет увеличение адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов во время системной гипоксии. и 3) соединение-активатор тучных клеток 48/80 вызывало дегрануляцию тучных клеток и микрососудистое воспаление.

    Механизм, ответственный за активацию тучных клеток во время системной гипоксии, сложен и частично зависит от увеличения генерации АФК. Введение антиоксидантной липоевой кислоты предотвращает индуцированную гипоксией дегрануляцию тучных клеток (37). Активация тучных клеток также способствует увеличению генерации ROS во время системной гипоксии, поскольку дигидрородамин-зависимая флуоресценция в венулярном эндотелии ослабляется кромолином. Хотя было показано, что пониженные уровни кислорода в культуральной среде увеличивают генерацию АФК в различных клетках in vitro, (43), пониженные уровни кислорода в тканях в системных органах не являются основной причиной дегрануляции тучных клеток in vivo .Dix et al. разработали систему для контроля уровня кислорода в тканях с помощью кремастера (скелетных мышц, окружающих яички) независимо от уровня кислорода в системной артериальной крови. Локальное снижение уровня кислорода в тканях до уровня, наблюдаемого при системной гипоксии, не вызывало дегрануляции тучных клеток или увеличения адгезии лейкоцитов в венулах кремастера (44). Однако во время системной гипоксии эти события происходили в кремастере, даже если уровень кислорода в тканях поддерживался на нормальном уровне.

    После демонстрации того, что провоспалительный медиатор попадает в кровоток во время системной гипоксии, которая вызывает дегрануляцию тучных клеток и микрососудистое воспаление, мы начали серию исследований, чтобы найти источник этого медиатора, а также его идентичность. После снижения количества вдыхаемого кислорода первым гипоксическим органом становятся легкие. Chao et al. обнаружили, что гипоксия вызывает высвобождение MCP1 из альвеолярных макрофагов в легких, и что повышенные уровни циркулирующего MCP1 приводят к дегрануляции тучных клеток и микрососудистому воспалению в системных органах (45).

    Ишемия / реперфузия

    Ишемия / реперфузионное повреждение возникает после длительного снижения кровотока к органу с последующим восстановлением кровотока. Трансплантация органа является классическим примером ишемического / реперфузионного повреждения, при котором орган не получает кровоток в течение определенного периода времени, пока сосуды не будут повторно анастомозированы у реципиента. Уровень тканевого кислорода в органе снижается во время ишемической фазы, но воспаление микрососудов не развивается до фазы реперфузии (46).Во время ишемической фазы вазодилататоры накапливаются в ткани, что приводит к более высокому, чем обычно, кровотоку в течение периода времени, когда кровоток восстанавливается в органе. Во время фазы реперфузии происходит повышенное образование АФК, что приводит к активации тучных клеток. Механизм, ответственный за дегрануляцию тучных клеток во время ишемии / реперфузии, отличается от механизма, запускаемого аллергенами, который опосредуется путем пути рецептора IgE (FceRI) (47).

    Во время реперфузии молекулы комплемента C3a и C5a вызывают дегрануляцию тучных клеток при активации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) на поверхности тучных клеток (48).Кроме того, при реперфузии ткани образуются активные формы кислорода, что активирует внутриклеточные пути, вызывая дегрануляцию тучных клеток (49). Внутриклеточные и внеклеточные пути сходятся и приводят к опосредованной фосфолипазой C продукции IP3 и DAG, вызывая высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума и активацию протеинкиназы C, что приводит к дегрануляции тучных клеток (50, 51).

    Тучные клетки выделяют медиаторы, которые увеличивают как адгезию лейкоцитов к венулярному эндотелию, так и проницаемость сосудов во время реперфузии (47).Эти эффекты опосредуются различными веществами, выделяемыми тучными клетками, такими как гистамин, триптаза и химаза (46). Ян и др. исследовали ишемию печени крысы (46). Печень крыс подвергали 1-часовой ишемии с последующей 24-часовой реперфузией. Дегрануляцию тучных клеток контролировали окрашиванием толуидиновым синим и оценкой триптазы тучных клеток. Дегрануляция тучных клеток была максимальной через 2 часа реперфузии, в то время как повреждение печени было максимальным через 6 часов реперфузии. Введение либо стабилизатора тучных клеток кромолина, либо соединения-активатора тучных клеток 48/80 для уменьшения количества MCG перед ишемией / реперфузией уменьшало тяжесть повреждения печени (46).

    Сердечные аритмии, такие как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, могут развиваться в результате дегрануляции тучных клеток после ишемии / реперфузии. Активированные тучные клетки сердца высвобождают ренин, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин 1, который затем образуется в ангиотензин 2 под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин 2 усиливает высвобождение норадреналина из нервных окончаний и может приводить к аритмиям (52). Стабилизаторы тучных клеток, такие как кромолин, подавляют этот процесс и, следовательно, могут помочь устранить аритмию во время ишемии / реперфузии миокарда.Можно ингибировать тучные клетки путем ингибирования дегрануляции или блокирования действия компонентов, которые высвобождаются во время дегрануляции тучных клеток (53). Антагонисты гистамина, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина 2 являются лекарствами, которые ингибируют компоненты, продуцируемые тучными клетками. Другие препараты, которые блокируют отдельные компоненты, высвобождаемые во время дегрануляции тучных клеток, все еще исследуются (47). Возможные мишени для ингибирования включают протеинкиназу С, которая является важным ферментом в пути дегрануляции (54).

    Атеросклероз

    Атеросклероз — это воспалительный процесс, который затрагивает врожденный и адаптивный иммунитет (55). Во время формирования атеромы увеличенное количество Т-клеток и макрофагов рекрутируется на стенку сосуда (56). Врожденный иммунитет включает идентификацию PAMP, которые вызывают воспалительный ответ через путь NFκB (57). Микробные продукты могут способствовать росту зубного налета. Например, ЛПС грамотрицательных бактерий может действовать на эндотелиальные клетки и активировать TLR, экспрессируемые на бляшках (58).Было показано, что ангиотензин II индуцирует экспрессию цитокинов в клетках, связанных с атеромой (59). Лейкоциты нацелены на атерому из-за хемокинов. Эотаксин привлекает тучные клетки к месту атеромы (60). В атероме количество макрофагов и Т-клеток превышает количество тучных клеток. Однако тучные клетки играют важную роль в активации бляшек из-за их протеаз, которые высвобождаются, что приводит к разрыву бляшек и острым коронарным синдромам (58). Тучные клетки также способны разрушать внеклеточный матрикс клеток атеромы и модифицировать липопротеины (61).Когда бляшка физически разрушена, может образоваться тромб. Разрыв фиброзной крышки бляшки позволяет тканевому фактору из интимы вступить в контакт с факторами свертывания. Протеазы тучных клеток разрушают коллаген в фиброзной крышке бляшки, что может привести к разрыву бляшки (58).

    Нестабильная стенокардия и инфаркты миокарда вызываются разрывом атеросклеротических бляшек (62). Тучные клетки играют большую роль в патогенезе разрыва бляшек и накапливаются в области, подверженной разрыву, или в атеромах человека.Активированные тучные клетки высвобождают триптазу и химазу, которые представляют собой протеазы, обнаруживаемые в месте разрыва. Дестабилизация бляшек в коронарных артериях может происходить из-за воспалительной реакции, вызванной тучными клетками. Известно, что системная активация тучных клеток происходит во время атерогенеза и приводит к усилению прогрессирования бляшек у мышей с дефицитом апоЕ (62). Было показано, что стабилизация тучных клеток кромолином предотвращает патофизиологические явления, такие как разрыв бляшки (62). Системная активация тучных клеток приводит к развитию бляшек во время атерогенеза, как видно при лечении динитрофенил-альбумином (ДНФ), который вызывает активацию сенсибилизированных антигеном тучных клеток.Когда тучные клетки были заражены ДНФ у мышей, наблюдалось увеличение кровоизлияния в бляшку. Эти данные не наблюдаются в тучных клетках, предварительно обработанных кромолином. Это согласуется с данными, полученными на людях Laine et al. (63), которые показали, что у мышей, получавших ДНФ, наблюдалось усиление апоптоза клеток интимы. Апоптоз макрофагов чаще всего наблюдался в центре атеромы. Это приводит к увеличению размера некротического ядра и высвобождению апоптотических микротел, которые увеличивают нестабильность бляшки и увеличивают тромбоз.Ингибиторы протеаз предотвращают апоптоз макрофагов, индуцированный тучными клетками. Кроме того, апоптоз макрофагов полностью подавлялся антагонистом рецептора h2. У мышей, получавших DNP, также наблюдалась повышенная проницаемость сосудов, утечка капилляров и повышенная адгезия лейкоцитов в атеросклеротических бляшках. Стабилизация тучных клеток кромолином предотвращала острые коронарные синдромы (62).

    Воспалительные клетки, такие как тучные клетки, нейтрофилы, NK-клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки, играют ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза (64).ЛПНП и ЛПС активируют эти воспалительные клетки. Воспалительные клетки реагируют на повреждение тканей, что приводит к воспалительному процессу. Тучные клетки обнаруживаются во всех васкуляризированных тканях, кроме центральной нервной системы и сетчатки. Тучные клетки расположены в интиме сонных артерий и в плечевой области атеросклеротических бляшек. У мышей с дефицитом FceRIa снижено отложение липидов в дуге аорты у мышей ApoE — / — (65). Уменьшение отложения липидов было вызвано снижением опосредованной FceRIa активации тучных клеток и уменьшением высвобождения медиатора воспаления.Комплексы LDL-IgG распознаются в бляшках на животных моделях и могут активировать тучные клетки, что приводит к высвобождению IL-8, TNFα, гистамина и триптазы. Также было показано, что тучные клетки активируют TLR4, что приводит к апоптозу гладкомышечных клеток в бляшке, что приводит к дестабилизации бляшки (66).

    ApoE — / — мыши демонстрируют сверхэкспрессию триптазы, приводящую к увеличению площади каротидных бляшек и увеличению стеноза сонной артерии (64). Триптаза тучных клеток играет роль в привлечении лейкоцитов.Кроме того, он увеличивает продукцию MCP-1 и IL-8, которые привлекают моноциты и нейтрофилы у мышей ApoE — / — (67). Триптаза увеличивает образование пенистых клеток, ингибируя активацию LXR-α и ингибируя обратный транспорт холестерина (68). Триптаза может разрушать фибронектин и коллаген IV типа, что может привести к разрыву бляшки и тромбозу. Химаза тучных клеток также может вызывать апоптоз гладкомышечных клеток, что приводит к дестабилизации бляшки (64).

    Тучные клетки также обнаруживаются в средах и адвентиции аорты и способствуют развитию аневризм.Факторами риска аневризмы брюшной аорты (ААА) являются мужской пол, пожилой возраст, курение в анамнезе и атеросклероз. При AAA наблюдается воспаление в средней части и адвентиции аорты по сравнению с атеросклеротическим заболеванием, которое в основном обнаруживается в интиме. Во время развития ААА наблюдается дисбаланс наращивания и разрушения матрикса, что приводит к ослаблению стенки аорты и ее расширению. В развитии AAA участвует множество важных клеток, таких как нейтрофилы, гладкомышечные клетки и тучные клетки аорты (69).Тучные клетки участвуют в деградации внеклеточного матрикса (путем активации металлопротеаз), апоптозе гладкомышечных клеток и активации ренин-ангиотензиновой системы. Экспериментально индуцированная ААА у животных может быть выполнена с помощью внутриаортальной инфузии эластазы, местного лечения аорты CaCl 2 или инфузии ангиотензина (70). Sun et al. показали, что у мышей с дефицитом тучных клеток ААА не развивалась (71). Кроме того, крысы с дефицитом тучных клеток имели более низкий ответ на ААА, индуцированный CaCl 2 (72).Гистамин, главный медиатор тучных клеток, активирует пути JNK. Фосфорилированный JNK увеличивается в AAA человека, и этот путь ускоряет деградацию внеклеточного матрикса. Многие исследования показали, что подкожная инъекция ангиотензина II вызывает у животных ААА. Пациенты, получавшие ингибиторы АПФ, с меньшей вероятностью были госпитализированы по поводу разрыва АБА (73). Ингибиторы АПФ предотвращают развитие ААА у крыс, которым вводили эластазу (74). Восстановление тканей при ААА зависит от гладкомышечных клеток, вырабатывающих коллаген.Однако в AAA человека тучные клетки могут вызывать гибель гладкомышечных клеток в результате апоптоза через высвобождение TNFα. Гранзим B, также выделяемый тучными клетками, может вызывать апоптоз гладкомышечных клеток (75). Кроме того, химаза, выделяемая тучными клетками, подавляет синтез коллагена в гладкомышечных клетках. Нацеливание лекарств на медиаторы тучных клеток AAA может помочь в лечении, подавляя рост малых AAA до того, как они потребуют хирургического вмешательства (70).

    Увеличение количества тучных клеток наблюдается во время прогрессирования атеросклероза (76).Преимущественно они видны в интиме и адвентиции. Тучные клетки рекрутируются в бляшку через хемокин CCL-11, который экспрессируется в бляшке, и CCR-2, который экспрессируется на поверхности тучных клеток. В бляшке тучные клетки расположены вблизи микрососудов (77, 78). Когда тучные клетки дегранулируют, они высвобождают гистамин и протеазы, разрушающие матрикс, что может вызвать утечку и разрыв микрососудов, что приводит к кровоизлиянию в бляшку. Было показано, что активация тучных клеток во время атеросклероза увеличивает размер бляшки в брахиоцефальной артерии мышей с дефицитом апоЕ (62).Этот ответ был предотвращен введением кромолина. Другое исследование показало, что дефицит тучных клеток ингибирует развитие атеросклеротических бляшек у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП (79). Тучные клетки можно рассматривать как эффекторные клетки, вызывающие образование и прогрессирование бляшек. Сверхэкспрессия триптазы тучных клеток у мышей имела больший риск внутрибляшечного кровоизлияния (67). Кроме того, когортное исследование пациентов показало, что уровни химазы в сыворотке крови были выше у пациентов с ишемической болезнью сердца. Химаза может изменять ЛПВП, влиять на способность оттока холестерина, а также увеличивать выработку ангиотензина II, который является проатерогенным фактором.Химаза также индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток сосудов и эндотелиальных клеток (80–82). Активация тучных клеток способствует усиленному захвату липидов макрофагами. Связанные с гепарином ЛПНП фагоцитируются макрофагами с образованием пенистых клеток (83, 84).

    Активация тучных клеток во время развития бляшек приводит к прогрессированию и увеличению инфильтрации лейкоцитов и накопления липидов. Возникающая в результате неплотность микрососудов в далеко зашедших нестабильных поражениях может привести к кровоизлиянию бляшки или разрыву фиброзного колпачка.Это может привести к тромбозу и острым сердечно-сосудистым заболеваниям. Активация тучных клеток в бляшках может происходить через IgE-зависимые или IgE-независимые пути. Уровни IgE высоки у пациентов со стенокардией (85). Однако другое исследование показало, что уровни IgE в плазме не коррелировали с прогрессированием заболевания или количеством тучных клеток в западных популяциях (86). Это предполагает, что активация тучных клеток при прогрессировании атеросклеротических бляшек может быть инициирована другим механизмом, таким как липиды бляшек, которые могут активировать тучные клетки в стенке сосуда.Другой механизм активации — активация C5a через C5aR на тучных клетках. Активированный комплемент находится на табличке. Активация тучных клеток с помощью C5a приводила к усилению атеросклероза венозных трансплантатов, который подавлялся кромолином (87). Активация тучных клеток может осуществляться с помощью нейропептидов, таких как вещество P, поскольку тучные клетки находятся в непосредственной близости от нервных волокон. Использование стабилизаторов тучных клеток для остановки прогрессирования бляшек было бы разумным вариантом лечения (87).

    Тучные клетки увеличиваются в коронарных артериях во время спазма и в предрасположенных к разрыву плечах коронарных атером (63). Факторы риска, такие как окисленный ЛПНП, активные формы кислорода, комплемент 5a, вещество P, эндотелин-1 и тромбин, могут активировать тучные клетки (87–92). Тучные клетки синтезируют и секретируют гистамин, протеазы, простагландин D2, лейкотриены, гепарин и различные цитокины, многие из которых участвуют в ССЗ (36, 93–100). Кроме того, тучные клетки усиливают воспалительные реакции эндотелия за счет активации механизмов врожденного иммунитета (101, 102).Клиническое значение тучных клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях подтверждается их повышенным присутствием в адвентиции коронарных артерий пациентов с атеросклерозом (98, 103–107). Установлено, что увеличение количества тучных клеток также связано с образованием тромба (108). Эндотелиальные клетки могут эндоцитозировать MCG in vitro (107, 109) и in vivo (98). MCG также участвуют в индукции пролиферации эндотелиальных клеток микрососудов человека (110), захвате ЛПНП макрофагами и образовании пенистых клеток (111, 112).Хотя эти данные предполагают важную роль тучных клеток в сердечно-сосудистых заболеваниях, механизм, с помощью которого продукты тучных клеток способствуют атерогенезу и сердечно-сосудистым заболеваниям, не совсем понятен. Другие и мы показали, что дефицит тучных клеток снижает прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE — / — (113) или LDLr — / — (79, 114). Наши данные также показывают, что дефицит тучных клеток значительно снижает уровень холестерина в сыворотке, LDL, HDL, IL-6 и IL-10, экспрессию COX2 в ткани аорты, системную продукцию PGI 2 и инфильтрацию макрофагов и лимфоцитов. в бляшку у мышей ApoE — / — (113).

    Гистамин является основным секреторным продуктом тучных клеток и известен своей ролью в регуляции вазодилатации и сужения бронхов (115, 116). Гистамин также регулирует функции моноцитов и макрофагов (117, 118), эозинофилов (117, 118), Т-клеток (119), нейтрофилов и эндотелиальных клеток (120, 121). В зависимости от типов клеток гистамин действует через семейство из четырех различных GPCR, называемых h2R, h3R, h4R и h5R (122). GPCR подвергается десенсибилизации после фосфорилирования киназой GPCR (GRK) после стимуляции агонистом.GRK представляют собой группу из семи сериновых и треониновых протеинкиназ млекопитающих (123). GRK2 является одним из членов этой группы, которая, как известно, снижает чувствительность h2R и ограничивает его передачу сигналов (124, 125). Эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры в высокой степени экспрессируют h2R, и этот рецептор способствует опосредованным гистамином воспалительным реакциям и реакциям гиперчувствительности (121, 126). Клиническое значение гистамина, полученного из тучных клеток, при сердечно-сосудистых заболеваниях подтверждается обнаружением того факта, что коронарные артерии пациентов с ишемической болезнью сердца содержат больше тучных клеток и гистамина, чем нормальные сосуды (103), а пациенты с вариантной стенокардией имеют повышенные уровни гистамина в своих тканях. коронарное кровообращение (127).Наши исследования показывают, что гистамин, действующий через h2R, стимулирует экспрессию генов TLR2, TLR4, IL6, COX2, PGI 2 s и PGE 2 s, что приводит к усиленной продукции IL-6, PGE 2 и PGI . 2 от HCAEC (121, 128). Сообщается, что гистамин вызывает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (129, 130) и регулирует модель утолщения интимы (131). Что касается h2R и атеросклероза, сообщалось о повышенной экспрессии мРНК h2R в гладкомышечных клетках интимы / среды атеромы (132).Гистамин также увеличивает ответы эндотелиальных клеток на лиганды TLR2 и TLR4 за счет увеличения экспрессии этих двух рецепторов врожденного иммунитета (121, 128, 133). Мы также показали, что LPS индуцирует экспрессию функционально активного h2R в HCAEC и повышает чувствительность к гистамину (134). Эти данные предполагают, что гистамин и бактериальные агенты действуют двунаправленным образом, усиливая воспалительные реакции посредством активации h2R и TLR2 / TLR4 (рисунок).

    Схема, показывающая синергетическую активацию воспалительного ответа в эндотелиальных клетках гистамином, полученным из тучных клеток, и бактериальными продуктами . (A) Гистамин, секретируемый тучными клетками, стимулирует h2R на эндотелиальных клетках. (B) h2R-опосредованная активация эндотелиальных клеток приводит к повышенной экспрессии TLR2 и TLR4 и становится гиперчувствительной к лигандам TLR, что приводит к усилению воспалительной реакции. (C) Повышенная передача сигналов TLR2 и TLR4 увеличивает экспрессию h2R. Наконец, коллективные действия вновь экспрессируемых TLR2 / TLR4 и h2R приводят к повышенной экспрессии COX2 и другим провоспалительным изменениям в эндотелии, что приводит к стойкому воспалению сосудов.

    Гистамин индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, и антиатерогенных эйкозаноидов (PGI2 и PGE2) (121, 128, 133–135). Следовательно, неясно, является ли передача сигналов гистамина h2R проатерогенным или кардиозащитным действием. Некоторые исследования показывают, что антигистаминные препараты h2 снижают атерогенез у мышей с дефицитом апоЕ (136, 137). Raveendran et al. исследовали ароЕ — / — мышей, получавших низкие или высокие дозы цетиризина или фексофенадина, и оценивали атеросклеротические бляшки с помощью гистологического среза аорты (135).У мышей при низких дозах цетиризина или фексофенадина отмечалось увеличение образования атером и площади поражения. Это не было связано с увеличением количества макрофагов, тучных клеток или Т-лимфоцитов. Уменьшение количества тучных клеток может быть связано с усилением дегрануляции. Однако высокие дозы цетиризина и фексофенадина не усиливали атеросклероз по сравнению с контролем. Прием антигистаминных препаратов h2 не изменяет экспрессию h2R в области бляшек, как определено с помощью иммунофлуоресценции. В высоких дозах антигистаминные препараты могут связываться с другими рецепторами, такими как h5R, что может приводить к наблюдаемой реакции, отличной от реакции связывания h2R.Таким образом, антигистаминные препараты продолжают демонстрировать смешанную картину в отношении атеросклероза (135). Следует отметить, что сосудорасширяющее действие гистамина может способствовать накоплению липидов в стенке сосудов.

    Мастоцитоз и тучные клетки: симптомы и лечение

    Обзор

    Что такое мастоцитоз?

    Мастоцитоз — это состояние, при котором определенные иммунные клетки, называемые тучными клетками, накапливаются под кожей и / или в костях, кишечнике и других органах.

    Этот аномальный рост тучных клеток вызывает ряд симптомов, включая зудящие шишки на коже, желудочно-кишечные (ЖКТ) проблемы, такие как диарея и боль в костях.Это может увеличить риск анафилаксии (тяжелой аллергической реакции), когда пациенты сталкиваются с определенными триггерами окружающей среды (такими как укус пчелы). В некоторых случаях мастоцитоз может быть агрессивным и привести к смерти, если его не лечить. Мастоцитоз не заразен.

    Что такое тучные клетки?

    Тучные клетки — это белые кровяные тельца, расположенные по всему телу. У людей больше всего тучных клеток там, где тело встречается с окружающей средой: кожа, легкие и кишечник.

    Обычно тучные клетки являются частью вашей иммунной системы. Когда тучные клетки обнаруживают микроб или вирус, они вызывают воспалительную (аллергическую) реакцию, выделяя химическое вещество, называемое гистамином. Этот ответ защищает ваше тело от микробов и инфекций.

    Тучные клетки также участвуют в других жизненно важных функциях вашего тела. Они участвуют в процессе заживления ран, роста костей и образования новых кровеносных сосудов.

    Какие виды мастоцитоза?

    Существует два основных типа мастоцитоза.Их:

    • Кожный: Этот тип мастоцитоза поражает только кожу. Чаще встречается у детей. Тучные клетки накапливаются в коже, вызывая красные или коричневые поражения с зудом. Сам по себе кожный мастоцитоз не опасен для жизни. Но у людей с этим заболеванием наблюдаются серьезные симптомы, и у них гораздо выше риск тяжелой аллергической реакции, которая может быть фатальной.
    • Системный: Системный мастоцитоз, возникающий в основном у взрослых, поражает другие части тела, кроме кожи.Тучные клетки накапливаются в костном мозге и органах, таких как кишечник. В случае агрессивного системного мастоцитоза это может быть опасным для жизни. Системный мастоцитоз включает две редкие формы: лейкоз тучных клеток и саркому тучных клеток. Саркома тучных клеток возникает, когда где-то в организме образуется опухоль, состоящая из тучных клеток. Лейкоз тучных клеток — очень агрессивная форма заболевания, при котором большое количество тучных клеток обнаруживается в крови и костном мозге.

    Симптомы и причины

    Что вызывает мастоцитоз?

    Мастоцитоз, в частности системный мастоцитоз, часто вызывается мутацией (изменением кода или последовательности) в гене, называемом KIT .Изменение происходит после зачатия. В большинстве случаев он не передается по наследству (передается из поколения в поколение).

    Если у вас мастоцитоз, определенные действия и факторы могут вызвать приступ. То, что вызывает приступ у одного человека, может не повлиять на другого. Есть десятки потенциальных триггеров. Вам следует поговорить со своим врачом о лекарствах и ситуациях, которых следует избегать.

    Некоторые общие триггеры включают:

    • Трение или трение о кожу.
    • Физические упражнения и физическая активность.
    • Укусы насекомых (особенно муравьев), осы и пчелы.
    • Алкоголь, определенная пища и некоторые лекарства, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты и анестезию.
    • Резкие перепады температуры.
    • Физический или эмоциональный стресс.

    На кого влияет мастоцитоз?

    Мастоцитоз может возникать у детей и взрослых. Системный мастоцитоз обычно поражает взрослых. Кожный мастоцитоз обычно появляется у детей, как правило, до второго дня рождения ребенка.Заболевание поражает мужчин и женщин в основном одинаково.

    Насколько распространен мастоцитоз?

    Мастоцитоз встречается редко. По одной оценке, это происходит у одного из каждых 10 000 человек, а по другой оценке — у одного из 20 000 человек.

    Каковы симптомы мастоцитоза?

    Симптомы мастоцитоза могут варьироваться от легких до тяжелых. В их числе:

    • Коричневые или красные пятна на коже, шишки или пятна, вызывающие зуд.
    • Волдыри на коже (этот симптом обычно возникает у детей).
    • Тошнота, боли в животе, диарея и рвота.
    • Боль в костях.
    • Промывание (когда кожа по всему телу становится красной).
    • Падение артериального давления.
    • Обморок.

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется мастоцитоз?

    Ваш лечащий врач спросит о ваших симптомах и осмотрит вашу кожу. Они могут заказать анализы мочи или крови. Чтобы диагностировать кожный мастоцитоз, ваш врач возьмет небольшой образец кожи и отправит его в лабораторию для тестирования.Эта процедура называется биопсией кожи.

    Врачи могут выполнить биопсию костного мозга, если они считают, что у вас системный мастоцитоз. Они вставляют иглу в вашу кость и берут образец костного мозга (губчатая ткань внутри ваших костей) и костной ткани. Ваш врач обезболит пораженный участок перед процедурой. Перед биопсией ваш лечащий врач может назначить анализ крови для измерения базального уровня триптазы в сыворотке крови. Тучные клетки выделяют триптазу, фермент, когда клетки запускаются.

    Ведение и лечение

    Как лечится мастоцитоз?

    От мастоцитоза нет лекарства, но лечение может помочь минимизировать симптомы. Чтобы справиться с этим, вам нужно избегать триггеров, которые могут вызвать атаку. В курс лечения мастоцитоза входит:

    • Лекарства от симптомов: Антигистаминные препараты, модификаторы лейкотриенов, стабилизаторы тучных клеток и кремы с кортикостероидами могут облегчить симптомы аллергической реакции, например, кожный зуд.Чтобы уменьшить воспаление, врачи могут назначить пероральные стероиды или лекарство под названием кромолин натрия. Бисфосфонаты могут укрепить слабые кости. В зависимости от ваших симптомов ваш врач может назначить другие лекарства, в том числе лекарства, снижающие кислотность желудка или снимающие боль в костях.
    • Адреналин: Каждый, у кого есть мастоцитоз, должен иметь при себе EpiPen® (адреналин для инъекций). В случае анафилактического шока инъекция адреналина может спасти вам жизнь.
    • Ультрафиолетовый свет: Ваш врач может использовать ультрафиолетовый (УФ) свет, чтобы сделать потемневшие поражения кожи менее заметными.
    • Лечение агрессивного системного мастоцитоза: Ваш врач может назначить химиотерапию, например кладрибин, для лечения агрессивного системного мастоцитоза. Мидостаурин, препарат, нацеленный на мутацию KIT, был одобрен FDA США для лечения системного мастоцитоза. Для тех, у кого нет мутации в гене KIT, можно использовать другое лекарство, называемое иматинибом. Некоторым пациентам с агрессивным системным мастоцитозом может быть сделана трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (также называемая трансплантацией костного мозга).Новое лекарство, которое нацелено на мутацию KIT, называемое авапритинибом, хотя и не одобрено FDA США, может быть доступно при определенных обстоятельствах.

    Какие осложнения мастоцитоза?

    У людей с мастоцитозом гораздо больше шансов получить опасную для жизни аллергическую реакцию. Триггерные факторы, такие как лекарства, еда и резкие перепады температуры (например, прыжок в холодную воду), могут вызвать анафилактический шок.

    Если у вас или у вашего ребенка мастоцитоз, вам следует поговорить со своим врачом перед анестезией.Многие виды анестезии могут вызвать смертельную аллергическую реакцию.

    Осложнения системного мастоцитоза включают:

    • Мягкие, слабые кости: Состояние, называемое остеопорозом, вызывает размягчение и разрушение костей.
    • Проблемы с печенью: Печень может воспалиться и перестать работать.
    • Цитопения: Мастоцитоз может уменьшить количество клеток крови, производимых вашим организмом, состояние, называемое цитопенией. Цитопения может привести к усталости, слабости или чрезмерному кровотечению и синякам.Это также может сделать вас более уязвимым для инфекции.
    • Рак: В редких случаях у людей развивается лейкемия тучных клеток или саркома тучных клеток (рак мягких тканей тела).

    Профилактика

    Как предотвратить мастоцитоз?

    Поскольку мастоцитоз является генетическим заболеванием, предотвратить его невозможно. Если у вас мастоцитоз, вы можете предотвратить приступ, отказавшись от пищи, лекарств и ситуаций, которые вызывают вспышку.

    Поговорите со своим врачом о триггерах, которых следует избегать.Триггеры варьируются от человека к человеку. Подумайте о том, чтобы носить браслет с медицинским предупреждением, чтобы уведомлять других о лекарствах (например, анестезии), которые вы не можете принимать.

    Перспективы / Прогноз

    Каковы перспективы для людей с мастоцитозом?

    Прогноз зависит от типа мастоцитоза и степени его тяжести. Кожный мастоцитоз не опасен для жизни, но у детей, у которых он есть, больше шансов получить летальную аллергическую реакцию. Кожный мастоцитоз у детей обычно проходит или проходит к тому времени, когда ребенок достигает половой зрелости.Вот почему агрессивное лечение обычно не требуется.

    Системный мастоцитоз поражает органы по всему телу. Это означает, что он зачастую более серьезен, чем кожный мастоцитоз. Прогноз сильно различается, поскольку системный мастоцитоз может варьироваться по степени тяжести.

    Люди с более агрессивными случаями мастоцитоза могут не выжить более чем через несколько лет после постановки диагноза. У людей с менее агрессивным мастоцитозом средняя продолжительность жизни. Обычно они могут управлять этим заболеванием, избегая триггеров и принимая антигистаминные препараты.

    .

    Следующие записи

    Разное

    Кремы с гиалуроновой кислотой и коллагеном: Рейтинг лучших кремов для лица с коллагеном

    Разное

    Мазь гидрокортизоновая показания к применению: Гидрокортизон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Hydrocortisone мазь д/наружн. прим. 1%: туба 10 г (18964)

    Разное

    Как поднять верхнее веко без операции: можно ли избавиться без операции, что делать, если нависает, причины, что это значит, как быстро подтянуть дома и в косметологии, если одно больше другого – процедуры, убирающие их

    Разное

    Старческая почесуха лечение: симптомы, фото, лечение. Как лечить почесуху

    Разное

    От давления что поможет: Первая помощь при повышенном артериальном давлении

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *